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合成生物学（synthetic biology）是生物科学在21世纪刚刚出现的一个分支学科，近年来合成生物物质的研究进展很快。 合成生物学与传统生物学通过解剖生命体以研究其内在构造的办法不同，合成生物学的研究方向完全是相反的，它是从最基本的要素开始一步步的建立零部件。 合成生物学与基因工程把一个物种的基因延续、改变并转移至另一物种的作法不同，合成生物学的目的在于建立人工生物系统（artificial biosystem），让它们像电路一样运行。  合成生物学成为继“DNA双螺旋结构”、“基因组技术”之后的第三次生物科技革命。 简介 播报 编辑 合成生物学，最初由 B.Hobom于1980年提出来表述基因重组技术，随着分子系统生物学的发展，2000年E.Kool在美国化学年会上重新提出来，2003年国际上定义为基于系统生物学的遗传工程和工程方法的人工生物系统研究，从基因片段、DNA分子、基因调控网络与信号传导路径到细胞的人工设计与合成，类似于现代集成型建筑工程，将工程学原理与方法应用于遗传工程与细胞工程等生物技术领域，合成生物学、计算生物学与化学生物学一同构成系统生物技术的方法基础。 合成生物学的研究合成生物学是指人们将“基因”连接成网络，让细胞来完成设计人员设想的各种任务。 例如，把网络同简单的细胞相结合，可提高生物传感性，帮助检查人员确定地雷或生物武器的位置。再如向网络加入人体细胞，可以制成用于器官移植的完整器官。 让·维斯是麻省理工学院计算机工程师，早在他读研究生时就迷上了生物学，并开始为细胞“编程”，现在已成为合成生物学的领军人物。让·维斯的导师、计算机工程师和生物学家汤姆·奈特表示，他们希望研制出一组生物组件，可以十分容易地组装成不同的“产品”。研制不同的基因线路———即特别设计的、相互影响的基因。 波士顿大学生物医学工程师科林斯已研制出一种“套环开关”，所选择的细胞功能可随意开关。 加州大学生物学和物理学教授埃罗维茨等人研究出另外一种线路：当某种特殊蛋白质含量发生变化时，细胞能在发光状态和非发光状态之间转换，起到有机振荡器的作用，打开了利用生物分子进行计算的大门。 让·维斯和加州理工学院化学工程师阿诺尔一起，采用“定向进化”的方法，精细调整研制线路，将基因网络插入细胞内，有选择性地促进细胞生长。 让·维斯目前正在研究另外一群称为“规则系统”的基因，他希望细菌能估计刺激物的距离，并根据距离的改变做出反应。该项研究可用来探测地雷位置：当它们靠近地雷时细菌发绿光；远离地雷时则发红光。 让·维斯另一项大胆的计划是为成年干细胞编程，以促进某些干细胞分裂成骨细胞、肌肉细胞或软骨细胞等，让细胞去修补受损的心脏或生产出合成膝关节。尽管该工作尚处初级阶段，但却是生物学调控领域中重要的进展。 “合成生物学”更早可追踪到波兰科学家Waclaw Szybalski采用“合成生物学”术语，以及目睹分子生物学进展、限制性内切酶发现等可能导致合成生物体的预测。“系统生物学”则可追踪到贝塔朗菲的“有机生物学”及定义“有机”为“整体或系统”概念，以及阐述采用开放系统论、数学模型与计算机方法研究生物学。 随着计算机、生物信息、基因合成与基因测序等技术的进展，使计算机辅助设计、全基因乃至基因组人工合成成为可能，使生物工程产业化的技术瓶颈可能突破，使生物产业能够进入工程化与设计化的产业发展，导致了有如“系统科学与自动通讯技术”之间的理论研究与技术转化互动，系统科学与生物技术、系统生物学与合成生物学之间的密切互动，也将导致系统生物技术的基础研究向应用开发的转化（转化科学、转化生物学）距离迅速缩短。 理论背景 播报 编辑  合成生物学的研究依据自组织系统结构理论–泛进化论（structurity, structure theory, pan-evolution theory），从实证到综合（synthetic ）探讨天然与人工进化的生物系统理论，阐述了结构整合（integrative）、调适稳态与建构（constructive）层级等规律；因此，系统（systems）生物学也称为“整合（integrative biology）生物学”，合成（synthetic）生物学又叫“建构生物学（constructive biology）”（Zeng BJ.中译）。系统与合成生物学的系统结构、发生动力与砖块建构、工程设计等基于结构理论原理，从电脑技术的系统科学理论到遗传工程的系统科学方法，是将物理科学、工程技术原理与方法贯彻到细胞、遗传机器与细胞通讯技术等纳米层次的生物分子系统分析与设计。 合成生物学（synthetic biology），也可翻译成综合生物学，即综合集成，“synthetic”在不同地方翻译成不同中文，比如综合哲学（synthetic philosophy）、“社会–心理–生物医学模式”的综合（synthetic）医学（genbrain biosystem network –中科院曾邦哲1999年建于德国，探讨生物系统分析学“biosystem analysis”与人工生物系统“artificial biosystem”，包括实验、计算、系统、工程研究与应用），同时也被归属为人工生物系统研究的系统生物工程技术范畴，包括生物反应器与生物计算机开发。 “21世纪是系统生物科学与工程 - 也就是生物系统分析学与人工生物系统的时代，将带来未来的科技与产业革命”。系统（system）、整合（integrative）、合成（synthetic）或综合生物学各有偏重点，系统（system）、结构（structure）、图式（pattern）遗传学也存在偏重点，但整个属于系统生物科学与工程领域。 系统科学方法与原理源自坎农的生理学稳态机理和图灵的计算机模型及图式发生的研究，又应用于生物科学与工程。 计算机科学中的图形识别被翻译成“模式”，但生物学中又有将“model animal”翻译成模式动物，在认知心理学和发育生物学中也有的翻译成“图式”；因此，综合翻译成“图式”（patten），而且也包括了“系统（scheme或system）”与“完形（gestalt或configuration）”等含意。 21世纪伊始，进入了系统生物学与工程迅速发展的时代，而系统遗传学与合成生物学（系统遗传工程或转基因系统生物技术）是其核心，并将带来的是系统医学与生物工业革命。 1997年曾邦哲（Zeng BJ.）设计与操作的一个典型的系统生物学非加和性抗药细胞实验：CHO细胞用化学诱变剂甲磺酸乙脂处理一次筛选到抗10uM和20uM洛伐他汀的细胞系，再用甲磺酸乙脂处理一次抗10uM洛伐他汀的突变细胞系筛选到高到可抗70uM洛伐他汀的细胞系，70uM远大于2X20uM=40uM，说明基因与基因的相互作用是非加和性的，也就是系统遗传学的经典实验。 发展历程 播报 编辑  合成生物学的研究早期的安全性应用的合成生物制药可能会适当处理现有的管架构，生物医药，特别是在载实验室和生产设施。但是，进一步发展在这一新兴领域有可能带来重大的挑战，美国政府的监督，根据一份新的报告作者迈克尔Rodemeyer弗吉尼亚大学的。 合成生物学的承诺重大进展的领域，如生物燃料，特种化学品，农业和生物药物产品。在新的生活，旧瓶装：调节第一代产品的合成生物学，Rodemeyer审查优点和缺点使用美国现有的监管框架的生物技术，以支付新产品和新工艺启用的合成生物学。 据Rodemeyer ，初步合成生物学的产品将相对简单的修改目前的技术和才能解决现有的生物技术法规只有少量的修改。 然而，随着技术的发展，监管机构，如环境保护局和食品与药物管理局将面临挑战，评估潜在的风险和是否有足够的控制，特别是如果复杂的合成微生物释放到环境中。 今天的风险评估的做法和法律，如有毒物质控制法和联邦食品，药品和化妆品法案，根本不是设计来处理21世纪的科技进步。 “在合成生物学的成熟，美国国会和政策制定者应该考虑如何合理化和现代化的管理新的融合技术，而不是试图鞋拔子每一个新的领域的技术发展到原有法律书面的一组不同的问题和潜在的风险，” Rodemeyer争辩。 “这将是容易贬谪讨论监督次要。但是拖延承担风险。富有成效的对话可能会变得更加困难作为合成生物学的发展和利益相关者成为他们的意见分歧有关利益和风险。在现行的监管架构是为生物技术自然起点合成生物学监督。但最好的框架是拼凑而成棉被，几十年旧准则和法律，可能会阻碍创新，削弱了公众的信任，承诺和妥协的好处synbio说， “大卫Rejeski ，主任展望与治理项目，伍德罗威尔逊国际学者中心。“决策者，工业，和其他关键利益相关方应立即开始讨论的基本问题，不论是现有的法规将与先进的合成生物学，如果没有，什么样的变化，可能需要确保安全的开发和应用科学。” 拉特瑙研究所的一个单位，荷兰皇家艺术和科学院，描述synbio作为融合的分子生物学，信息技术和纳米技术，从而导致系统设计生物系统（biosystem）。 合成生物学美国被认为是世界领先的这一新兴科学领域。卢克斯研究，然而，政府的资金索赔更协调在欧洲，由欧洲联盟的第六框架计划（第六框架） ，它提供数百万欧元的资金synbio研究。公司和风险资本家的投资数亿美元的资金进入初创喜欢Amyris ，LS9和Gevo 。 有人估计，到2015年，有五分之一的化学工业（价值一万八点零零零亿美元）可以依赖合成生物学。合成生物学藉由设计组装生物元件与系统，来测试基因体（genosome）运作的规则，或使生物体执行新的功能，在生医制药、能源环保等层面有极大的应用潜力。 微软公布了资讯产业10 年后的预测短片，让人们对未来有无限的想象。然而，你能想象10 年或20 年后的生物学与生物科技又会是什么面貌吗，合成生物学（synthetic biology），目前正描绘未来的一切无限可能。 早在1974年，波兰遗传学家斯吉巴尔斯基（Waclaw Szybalski），就已经预言了生物学可能的未来：一直以来我们都在做分子生物学描述性的那一面，但当我们进入合成生物学的阶段，真正的挑战才要开始。我们会设计新的调控元素，并将新的分子加入已存在的基因组（genome）内，甚至建构一个全新的基因组。这将是一个拥有无限潜力的领域，几乎没有任何事能限制我们去做一个更好的控制回路。最终，将会有合成的有机生命体出现。合成生物学可能源自于发现能“剪接”DNA的酵素之时。     合成生物学合成生物学的研究1978年，诺贝尔生医奖颁给发现DNA 限制酶的纳森斯（Daniel Nathans）、亚伯（Werner Arber）与史密斯（Hamilton Smith），当时斯吉巴尔斯基在《基因》期刊中写了一段评论：限制将带领我们进入合成生物学的新时代。利用限制剪接DNA的方式，分子生物学家得以分析各个基因的功能，并将观察的结果记录下来，成为各个基因的功能性描述。这样的工作正由全世界数以万计的科学家进行中，为人类累积对生命与基因组的了解。然而，可预见的未来是，新的合成或复合生命体可能由此诞生。 1994年中科院曾邦哲发表系统生物工程的基因组蓝图设计与生物机器装配、生物分子电脑与细胞仿生工程等仿生学与基因工程的整合概念，1999年曾邦哲用“genomic intelligence”表述可人工编制基因组程序和设计细胞内分子电路系统的“artificial biosystem”概念图，以之区别于“artificial life”，从而正式提出计算机学和仿生学、转基因工程的细胞分子机器的设计与装配研究。 《科学美国人》（Scientific American）杂志编辑比艾罗（David Biello）曾经用过一个简单的比喻，来说明什么是合成生物学：如果将生命比作电脑，那么，由许多核酸组成的程式码——基因体，就是生命的作业系统（operating system）。合成生物学想做的就是，通过创造或改写基因组，让生命表现出预期的行为，执行预定的工作。 然而，有时候我们会把生命的程式写“坏”了，就像你把电脑的作业系统弄坏了一样；电脑会因此开不了机，而生命机器也会因此不正常或是死亡。藉由尝试错误（trial and error）的过程，累积成功与失败的经验，人们就会渐渐了解生命程式的规则与语法，进而掌握撰写生命蓝图的法则。 为了控制生命机器的行为表现，我们需要将控制逻辑写到生命的作业系统——基因体之中。控制逻辑是工程学（engineering）的专业领域，因此合成生物学必须结合工程学与生物学等学门，为一跨领域的研究学门。能与合成生物学结合的领域包括：分子生物学、基因组工程、资讯科学、统计学、系统生物学、电机电子工程等。 分子生物学与基因组工程是合成生物学的根基，因为必须透过剪接DNA，才能写出所需要的作业系统；资讯科学、统计学与系统生物学，专精於生物资料的收集、分析与模拟；电机电子工程则是负责控制逻辑回路的设计。 合成生物学的目标是透过创造或修改基因组的过程，去了解生命运作的法则，并导入抽象化（abstraction）、标准化（standardization）等工程概念，以进行系统化设计与开发相关应用。 应用前景 播报 编辑 合成生物学将催生下一次生物技术革命。 目前，科学家们已经不局限于非常辛苦地进行基因剪接，而是开始构建遗传密码，以期利用合成的遗传因子构建新的生物体。合成生物学在未来几年有望取得迅速进展。 据估计，合成生物学在很多领域将具有极好的应用前景，这些领域包括更有效的疫苗的生产、新药和改进的药物、以生物学为基础的制造、利用可再生能源生产可持续能源、环境污染的生物治理、可以检测有毒化学物质的生物传感器等。 尽管合成生物学的商业应用多数还要几年以后才能实现，但研究人员已经在利用合成生物体来研制下一代清洁的可再生生物燃料以及某些稀缺的药物。第一代合成微生物是合成生物学的简单应用，它们可能与利用DNA重组的微生物类似，其风险评估或许不成问题，因此，对立法者的挑战较少。 随着合成生物学技术不断走向成熟，又可能研制出复杂的有机体，其基因组可能由各种基因序列（包括实验室设计和研制的人工基因序列）重组而成。尽管其风险和风险评估问题与经过基因修饰的生物体引发的问题类似，但对于这类复杂的合成微生物来说，找到上述问题的答案要困难得多。 在转基因生物技术方面，立法者对转基因生物体进行风险评估时，一般是通过将转基因生物体与为人们所熟知的同类的非转基因生物进行比较分析，从而认识增加的遗传物质的功能。立法者通过将自然存在的物种与转基因物种进行比较，来确保新的有机体像其传统的同类物质“一样安全”。 但是，对于通过合成生物学制成的复杂的有机体而言，如果它是由各种来源的遗传序列组合而成或者含有人工DNA，就很难确定其“遗传谱系”。 另外，重组后的遗传序列是否保留其原有的功能，或者新组分之间是否会产生协同反应从而导致不同的功能或行为也是个问题。 随着对有关遗传成分的认识的增加，科学家们也许可以预测新的遗传改造所具有的功能，但是，由来自合成和自然物质的遗传成分合成的有机体可能会表现出原来没有过的“新行为”。先进的合成微生物的复杂性给根据遗传序列和结构进行功能预测增加了新的不确定性。现有的风险评估方法无法用来预测复杂的适应系统。此外，尽管许多科学家认为转基因生物体在自然环境中可能无法生存或繁殖，但合成有机体可以发生变异和进化，这引起了人们的担忧，担心它们如果释放到环境中，其遗传物质可能扩散到其它有机体，或者与其它有机体交换遗传物质。这种风险同样与转基因生物引发的风险类似，只是要预先评估将来开发的复杂的合成生物体的风险更为困难。 合成生物学无疑会推动生物燃料、特种化学品、农业和药物等方面的进步。但这个新兴领域的进一步发展对政府的监管提出了严峻挑战。科学家们已经开始关注合成生物学研究的风险问题。最受关注的莫过于生物安全问题。合成生物学的早期应用引发的安全性问题应予以重视。 像其它新技术一样，合成生物学对决策者提出了挑战。政府在制定政策时必须做出权衡，一方面是如何收获新产品的利益，另一方面是如何预防对环境和公共健康的潜在危害。目前，人们普遍认为，针对遗传工程制定的政策和法规是制定面向合成生物学的政策法规时可以效仿的。在这项新技术成熟之前，决策者应考虑如何对这项新兴的融合技术进行约束。 由于合成生物学的不确定性，立法者面临的挑战是如何制定决策，使对合成生物体的管制既不能过松，也不能过严。因此，亟需在产品开发的同时开展风险研究。毋庸置疑，一般性研究是很有用的，但很多情况下，必须针对具体的生物体、产品和应用进行风险研究。 发展的重要性 播报 编辑 “合成生物学是21世纪初新兴的生物学研究领域，是在阐明并模拟生物合成的基本规律之上，达到人工设计并构建新的、具有特定生理功能的生物系统，从而建立药物、功能材料或能源替代品等的生物制造途径，我国必须重视和加强这一领域的研究与开发。” 近日，在以“合成生物学基础前沿问题”为主题的第144期东方科技论坛上，来自全国各地60多位两院院士和专家学者发出呼吁。 中国大会执行主席邓子新院士认为：“在合成生物学在全世界蓬勃发展的历史性机遇面前，探讨在我国开展合成生物学的研究对象与最佳切入点，发展和建立合成生物学新理论、新方法及相应的技术支撑体系，这对提升我国现代化生物技术水平、抢占合成生物学研究制高点有极大的意义。” 与会专家结合国际合成生物学发展动态及我国相关领域的研究基础，探讨我国开展合成生物学的可行性、现阶段的主要目标和任务，就合成生物学中核心元件（如基因线路、酶、代谢途径等）的标准化以及合理组装方式，建立具有可预测性和调控性的代谢途径，构建具有特定功能的新生物体等进行了深入研讨。 自2000年《自然》（Nature）杂志报道了人工合成基因线路研究成果以来，合成生物学研究在全世界范围引起了广泛的关注与重视，被公认为在医学、制药、化工、能源、材料、农业等领域都有广阔的应用前景。 国际上的合成生物学研究发展飞速，在短短几年内就已经设计了多种基因控制模块，包括开关、脉冲发生器、振荡器等，可以有效调节基因表达、蛋白质功能、细胞代谢或细胞间相互作用。 2003年在美国麻省理工学院成立了标准生物部件登记处，目前已经收集了大约3200个BioBrick标准化生物学部件，供全世界科学家索取，以便在现有部件的基础上组装具有更复杂功能的生物系统。 中国大会执行主席杨胜利院士在报告中指出，2006年以来，合成生物学发展又进入了新阶段，研究主流从单一生物部件的设计，快速发展到对多种基本部件和模块进行整合。通过设计多部件之间的协调运作建立复杂的系统，并对代谢网络流量进行精细调控，从而构建人工细胞行为来实现药物、功能材料与能源替代品的大规模生产。 2008年，美国Smith等人报道了世界上第一个完全由人工化学合成、组装的细菌基因组。8月份，他们又成功地将该基因组转入到Mycoplasma genitalium宿主细胞中，获得了具有生存能力的新菌株。该研究使人工合成生命这一合成生物学终极目标取得了历史性突破，为创造可用于生产药物、生物燃料、清理毒性废物等方面的人工基因组奠定了基础。 与国际上合成生物学的飞速发展相比，中国在此领域的研究还处于起步阶段。在国际上有影响的相关重大成果仍不多见。但是，我国在合成生物学所需的相关支撑技术研究方面并不落后于国际主流水平，如大规模测序、代谢工程技术、微生物学、酶学、生物信息学等方面均有良好的基础。如何对现有研究力量进行整合，充分发挥在相关领域已有的良好研究基础，从医药、能源和环境等产业重大产品入手，抓住合成生物学的核心科学问题，创建可控合成、功能导向的新代谢网络和新生物体，引领中国合成生物学的原创研究和自主创新，是亟待解决的问题。” 中国大会执行主席赵国屏院士在以《合成生物学——从科学内涵到工程实践》为题的报告中提出，合成生物学是继系统生物学之后，生物学研究思想在从“分析”趋于“综合”、从“局部”走向“整体”的认识基础上，上升至复杂生命体系“合成、构建”的更高层次；也是继以“原位改造与优化”为目的的基因工程技术和以“数据获取与分析”为基础的基因组技术之后，生物技术上升至以工程化“模型设计与模块制造”为导向的更高台阶。 利用合成生物学实现‘人造生命’，是通过学科交叉，进一步发展系统生物学的一次科学思维革命，将为生物学基础研究提供崭新的思想武器。 利用合成生物学方法和理论，对生命过程或生物体进行有目标的设计、改造乃至重新合成，创造解决生物医药、环境能源、生物材料等问题的微生物、细胞和蛋白（酶）等新“生命”，可能带来新一轮技术革命的浪潮，对于解决与国计民生相关的重大生物技术问题有着长远的战略意义和现实的策略意义。“它有助于人类应对社会发展中面临的严峻挑战，从而从根本上改变经济发展模式，在带来巨大社会财富的同时，促进社会的稳定、和谐发展。 中国科学院微生物所研究员马延和、清华大学教授林章凛、南开大学教授王磊、山东大学教授祁庆生和复旦大学/西藏大学教授钟扬等专家建议，针对我国在能源、环境、健康等方面的需求与挑战，要聚焦若干重要的生物学体系，实施面向生物医药、生物能源和生物基产品等重要生物产品的合成生物学理论与技术的基础研究，设计并合成相关的细胞工厂和分子机器。 在具体实施中，一方面要建立合成生物学工程技术平台和研究实验体系，实现关键工程科学问题的重大突破，另一方面要揭示细胞工厂和分子机器的运行机理和构造原理，实现优化设计，提高元件、网络的合成能力和调控能力，尽早拿出实在的成果来。 发展现状 播报 编辑    2010年，在美国文特研究所，由克雷格·文特（Craig Venter）带领的研究小组成功创造了一个新的细菌物种——“Synthia”。他们将Mycoplasma capricolum（细菌A）的细胞核消除；将M. mycoides（细菌B）的DNA序列解码并拷贝到电脑中。然后通过人工合成的方法（形象地说，就是用基因打印机把这个DNA序列打印出来），将细菌B的DNA重新制作出来并添加到细菌A的细胞中并激活它。克雷格还在这条新的DNA中加入了“水印”（就像他们的电子邮箱地址），以便于日后的辨认与区分。“水印”的作用是让重新获得DNA的细胞A有制造蓝色色素的能力，由于原始的细胞A不具有产生色素的能力（所以是白色的），新合成的细胞A会很容易被辨认出来。 于是，在花费了40,000,000美元和15年的等待后，2010年5月20日，吉布森（Gibson）和他的同事们在文特研究所宣布，世界上第一个由纯人工合成创造的细菌物种诞生了。这一“验证理论”的实验结果为众多正在探讨和进行类似项目研究的科学家们打了一剂定心针，因为克雷格证明了人工创造物种的可能性与实践性。[4] 与传统生物学通过解剖生命体以研究其内在构造的办法不同的是，合成生物学的研究方向完全是相反的：它是从最基本的要素开始一步步建立零部件。重塑生命，这正是合成生物学这一新兴科学的核心思想。该学科致力于从零开始建立微生物基因组，从而分解、改变并扩展自然界在35亿年前建立的基因密码。 此外，还可以通过人工方式迫使某一细菌合成氨基酸。合成生物学是基因工程中一个刚刚出现的分支学科，它吸引了大批的生物学家和信息工程师致力于此项研究。 人类正在设计并构建一些可以按照预定方式存在的生命体系。在有些情况下，它们是依靠人工开发的基因密码运行的，因此它们具备了某些自然机体不具备的能力，美国马萨诸塞州技术研究所合成生物学小组负责人德鲁·恩迪解释说。与基因工程把一个物种的基因延续、改变并转移至另一物种的作法不同，合成生物学的目的在于建立人工生物体系，让它们像电路一样运行。与传统生物学通过解剖生命体以研究其内在构造的办法不同的是，合成生物学的研究方向完全是相反的，它是从最基本的要素开始一步步建立零部件。“所谓合成，就是由我们建立各个活的部件，是逆自然世界的一个过程”。 研究合成生物学的科学家们预言，合成生物学的成功将意味着科学的极大进步。美国加利福尼亚大学蛋白质研究工程师温德尔·利姆认为，合成生物学通过修复细胞功能、消除肿瘤、刺激细胞生长和使某些决定性细胞再生，实现治疗各种疾病的目的。 一些专家提出应该制造一个配备有生物芯片的细胞机器人，让它在我们的动脉中游荡，检测并消除导致血栓的动脉粥样硬化。 还有一些研究人员认为，运用合成生物学还可以制成各种各样的细菌，用来消除水污染、清除垃圾、处理核废料等。恩迪还提出，可制造一种生物机器用来探测化学和生物武器，发出爆炸物警告，甚至可以从太阳中获取能量，用来制造清洁燃料。 也有一些谨慎的研究人员认为，合成生物学存在某些潜在危险，它会颠覆纳米技术和传统基因工程学的概念。如果合成生物学提出的创建新生命体的设想得以实现，科学家们就必须有效防止这一技术的滥用，防止生物伦理冲突以及一些现在还无法预知的灾难。 2002年，纽约大学的病毒学家埃卡德·维默尔宣布他和他的研究小组从生物技术公司购买了DNA短小片断，并在DNA合成公司的协助下将它们连接起来，制造出了人工合成的脊髓灰质炎病毒。这项研究的成功让维默尔完成了一项前人从未完成的工作。但他同时向人们发出警告，生物恐怖主义分子完全有能力制造出致命病毒，例如埃博拉病毒、天花病毒以及一切人们拥有的药物均无法消灭的病毒。 毫无疑问，在科学家的理解中，细胞是自然界进化魔杖的完美设计，而合成生物学正是这一概念的逻辑推论。 尽管科学家们在合成生物学方面做的各项研究和实验还处于初级阶段，但这项前沿科学一定能够给人们带来惊喜，无论这样的惊喜是好是坏。 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 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此次医博会由同写意策划，以“发展新质生产力，共享健康新未来”为主题，用全新的视角瞄准国内外医药及大健康产业发展前沿。诚邀海内外医药及大健康各界嘉宾齐聚中国医药城，共赴时代之约。展位/报告火热征集中！ 默沙东2024年Q3业绩新鲜出炉，K药（帕博利珠单抗）依旧强势，前三季度销售额高达216亿美元，同比增长18%，预计全年销售额接近300亿美元，已然蝉联药王之位。 对于MNC们来说，最担心的莫过于”眼见他起高楼，眼见他宴宾客，眼见他楼塌了“。 K药拯救了2015年销售额跌到谷底的默沙东，为其重铸辉煌。但在辉煌之下，却似乎埋藏着默沙东的一场大败局。 1 逝去的黄金年代与涅槃 1953年，美国默克（Merck& Co.）与沙东（Sharp & Dohme）公司合并，诞生了未来的制药巨头默沙东。合并而来的默沙东开启了对于创新药品研发与商业化的不断深耕，并成功开发出了一系列重磅首发产品。 如1977上市的Pneumovax（肺炎球菌疫苗多价），这是第一种肺炎疫苗。如1985年获得FDA批准的依那普利（Vasotec），依那普利是一种用于治疗高血压和充血性心力衰竭的血管紧张素转换酶 （ACE）抑制剂。由于强大的疗效，依那普利于1988年成为默沙东的第一个价值10亿美元的产品。 随后，1986年、1987年默沙东还分别推出了第一种FDA获批的人用重组乙型肝炎疫苗（Recombivax Hb）以及第一种FDA获批的他汀类药物洛伐他汀。 1985年-2000年间，由于重磅新药和疫苗的热销，默沙东如愿坐上了全球药企榜首的位置，进入了属于其最辉煌的黄金时代。 辉煌之下，暗藏杀机。 黄金时代后半程，默沙东的销售增速明显下滑。一方面是由于医药创新领域的“低垂之果“已被摘取以及监管趋严，导致默沙东的研发产出显著下降。另一方面，则是由于其许多现金牛产品由于专利到期销售额已经大幅缩水。 尽管默沙东在90年代陆续开发出了如辛伐他汀（Zocor）、顺尔宁（Singulair）、福善美（Fosamax）等新品，但并不能抵挡默沙东的颓势，最终默沙东在2001年跌下了药企之王的宝座。 图1：默沙东历年来制药营收情况 来源：公开财报整理 对于曾经的王者默沙东而言，2000年到2009年可谓是一段屈辱的历史。其销售额将近十年几乎没有增长，曾经的小弟辉瑞由于选择了外延扩张（收购华纳兰伯特、法玛西亚和惠氏等企业）的策略，2009年其销售额竟已几乎高达默沙东两倍。且与辉瑞、赛诺菲的”4字头“销售额相比，”2字头“的默沙东已然掉出了药企的第一梯队。 图2：2009年全球TOP10企业销售额 来源：参考来源2 此外，2004年8月25日，FDA药物安全部公布了一项令人吃惊的结果：大剂量的万络（Vioxx，属于昔布类药物）服用者会导致患心肌梗塞和心脏猝死的危险增加3倍。这一消息导致默沙东年销售额高达25亿美元的治疗风湿性关节炎的王牌药物Vioxx召回退市，且面临高额赔偿。 内忧外患之下，默沙东终于下定决心与先灵葆雅牵手，进行一场凤凰涅槃。 2009年3月10日，默沙东以411亿美元的巨额交易，宣布收购先灵葆雅。这一场收购为默沙东带来的不仅仅是并表后重新跟上第一梯队的销售额（2010年并表后，默沙东销售额约400亿美元，大涨58%），更主要的是为默沙东带来了一个新的契机。 说来好笑，一个本被打入冷宫的PD-(L)1产品，不仅成就了后来闻名全球的新药王帕博利珠单抗（Keytruda），也为默沙东带来了进入一个新时代的机会。 尽管收购了先灵葆雅获取了不少管线产品与并表后所带来的销售额提升，但随着辛伐他汀、顺尔宁、福善美等重磅产品专利到期，默沙东的销售额从并表后的高值约410亿美元，一路下跌至2015年的约347亿美元。 K药入市，默沙东的销售额终于止住了颓势。虽然K药是第二个上市的PD-(L)1药物，但其凭借着优异的疗效（2016年，K药在非小细胞癌一线治疗领域击败O药）与高速扩张的商业策略，在2018年后”适应症+销售额“双双碾压先发者纳武单抗（Opdivo，也称O药），奠定了自己的PD-(L)1药物龙头地位。 图3：K药历年销售额及其制药营收占比 来源：公开财报整理 其后，随着K药销售额一路直线上涨，最终在2023年以250亿美元销售额击败蝉联10年“药王”桂冠的修美乐(144亿美元),夺下全球药王之位。默沙东的制药销售额也屡破新高，2023年已经高达约536亿美元。 药王K药的起势，不仅开创了PD-(L)1药物市场的黄金盛世，更是见证了默沙东的成功涅槃。 2 默沙东的隐伤 盛世之下，必有危卵。 K药的崛起让默沙东重铸荣光，但随着时间的推移，默沙东”单品抗大旗“的隐痛也逐渐显现。 自入市以来K药在默沙东制药销售额中的占比不断提升，目前已经接近50%。而其核心专利将于2028年到期，届时将陷入大量生物类似药的围攻。虽然默沙东已经通过如联合用药、快速拓展适应症的方式来延缓专利悬崖，但失去专利保护的药王就如同没有牙的老虎，前任药王修美乐已是前车之鉴。 目前，K药占据了全球PD-(L)1药物市场约60%的份额。而随着专利到期时间临近，PD-(L)1药物市场的竞争者们已开始躁动不安。 从全球来看，FDA目前已经批准超12个PD-(L)1产品，其中包括两款国产药物，,君实生物的特瑞普利单抗与百济神州的替雷利珠单抗，分别于2023年10月与2024年3月获批。 从国内来看，截至2024年8月，国内已上市20个PD-(L)1产品，约50%为国产药物。其中最为惊艳的药物便是全球首个且唯一在单药头对头III期临床研究中证明疗效显著优于帕博利珠单抗的药物，即康方生物的依沃西单抗。9月8日结果公布当天，默沙东股价应声下跌，困境已显。 图4：中国已上市PD-(L)1 来源：参考来源3 从研发端口来看，据2022年Nature上一篇文献的数据，PD-(L)1单抗作为单一疗法或与其他疗法联合使用已有超5000项临床实验在进行中。 图5：PD-(L)1临床实验分布 来源：参考来源4 一张勒住K药的大网正在收紧，一旦专利悬崖来临竞争者们就会将K药的市场残忍的分食待尽。 对于默沙东而言，悲催之处还不止如此。其另外一款23年销售额超80亿美元的重磅药物HPV九价疫苗Gardasil/Gardasil 9已经先于K药进入失速状态。据Q3业绩报告，HPV疫苗销售额同比下滑10%，主要是由于竞争对手的蜂拥而至以及疫苗品类的非重复消费性质，导致HPV疫苗已经进入惨烈的内卷。 图6：默沙东HPV疫苗2024年Q3业绩 来源：参考来源1 对于默沙东而言，一场大败局似乎已在酝酿之中。 3 合纵连横：跑起来 默沙东早该明白，作为巨头，纯粹基于研发、基于内生生长的商业效率是不够的。 虽然在先灵葆雅的收购中尝到甜头之后，默沙东也陆续并购了一些企业如IOmet、ArQule、VelosBio。但在2021年以115亿美元的天价收购了Acceleron（一家专注于抗癌药和针对罕见病的孤儿药研发公司）之后，默沙东似乎才真正走向了大幅外延扩张这一道路。 2022年默沙东开启了围猎ADC的大战役。先是通过三次交易超百亿美元的首付款和里程碑款从科伦博泰处拿下了近10款ADC产品的海外权益，创下了国产药企海外授权金额的记录。进入2023年，默沙东更是于10月20日宣布与第一三共达成220亿美元的合作协议，获取三款新ADC药物，并包括40亿美元的首付款和未来可能达成的额外165亿美元的销售款。 进入2024年，默沙东加快了并购的步伐，已经完成了包括与Modifi Biosciences达成的13亿美元收购（2024年10月23日最新一笔）在内的六笔并购交易。 图7：默沙东24年主要扩张情况 来源：参考来源5 除此之外，默沙东还通过与其他制药巨头如阿斯利康、卫材、拜耳等企业合作开发了如奥拉帕利（Lynparza）和乐伐替尼（Lenvima）、维立西呱（Verquvo）等药物。其中，奥拉帕利与乐伐替尼23年销售额已分别达到约12亿与10亿美元，仍处于放量通道。 经过这几年的加速外延扩张+自主研发，截至2024年8月，默沙东的后期临床实验项目已经超过140项，包括至少80项Ⅱ期、30项Ⅲ期、10项处于上市申请。 图8：默沙东临床管线 来源：参考来源1 而令人欣慰的是，虽然目前待批准上市项目中几乎一半是基于K药驱动的适应症扩展，但是我们可以看到在待上市审批的新分子药物批准里有一个令人惊喜的名字Winrevair。该药此前于2024年3月获得美国FDA批准上市，用于治疗动脉性肺动脉高压（PAH）。其正是由2021年所收购的Acceleron处所获取的孤儿药品种（Q3销售额1.49亿美元，预计潜在年销售额50亿美元），说明默沙东的外扩投入已经开始得到回报。 此外，我们还可以看到Ⅲ期项目大部分都是K药以外的药物分子所驱动的。因此，在不远的将来，默沙东大概率可以跑出不少K药以外的新品种。 对于默沙东来说，其优势在于K药带来的充裕现金流及其作为基石药物的万金油能力。充裕的现金流能够支撑默沙东大量的并购、研发投入，而K药作为基石药物又能够让并购所得的新药物与其发生1+1＞2的效用，如K药+ADC、K药+双抗、K药+基因疗法等，其未来充满无限想象力，破局之日指日可待。 参考来源： 1.各公司官网 2.Pharm Exec榜单 3.《中国PD-(L)1药物市场动态报告（2024上半年）》，IQVIA艾昆纬 4.Challenges and opportunities in the PD1/PDL1 inhibitor clinical trial landscape 5.3年近500亿美元！默沙东开启疯狂并购模式，贝壳社 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓