Lovastatin

“ 点击蓝字 关注我们 孙春萌 博士，中国药科大学药学院药剂系教授，博士生导师，国家高层次青年人才，入选江苏省杰青等省级人才计划 6 项。现任中国药科大学党委教师工作部副部长，国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室副主任；兼任中国药学会药剂专委会委员，中国药学会药用辅料专委会委员，中国药品监督管理研究会药品辅料与包材监管研究专委会委员，Asian J Pharm Sci，《中国药科大学学报》编委等；曾任药学院药剂系主任助理、副主任、主任（2016—2024），国家药监局药品审评中心外聘审评员（2017—2018），共青团中国药科大学委员会兼职副书记（2019—2024）。长期从事药用辅料和药物传递技术研究，先后主持国家自然科学基金 4 项，国家药品标准提高计划 13 项，国家科技重大专项子任务、江苏省自然科学基金、校企合作课题等 30 余项；主持和参与国家药典委员会、国家药监局药品审评中心等行业技术指南和指导原则制修订 10 余项。参编《中华人民共和国药典》等专著 4 部、教材 5 部；获授权发明专利 14 项；以第一作者或通信作者在 Nat Commun, Adv Sci 等国内外高水平学术期刊发表论文 70 余篇。 涂家生 博士，中国药科大学药学院药剂系教授（二级），博士生导师。先后担任第九、十、十一届国家药典委员会委员及执行委员，现任第十二届国家药典委员会执行委员（药用辅料第一专业委员会主任），美国药典委员会委员，中国药学会药用辅料专业委员会副主任委员、工业药剂学专业委员会委员，中国药品监督管理研究会药品辅料与包材监管研究专委会副主任委员，国家药品监督管理局药用辅料工程技术研究重点实验室学术委员会主任委员，国家药用辅料工程技术研究中心专家技术委员会副主任，国家药监局药品注册审评专家咨询委员会首批专家委员，Asian J Pharm Sci，《中国药科大学学报》编委等。从事药用辅料、药物制剂和药物传递技术等研究逾 30 年。先后承担国家科技重大专项、国家科技支撑计划、国家自然科学基金、国家药品标准提升计划等课题 100 余项；主持和参与《中华人民共和国药典》药典通则、指导原则、通用检测方法等制修订 7 项，药用辅料质量标准 80 余项。先后荣获美国药典委员会标准制定杰出贡献奖、中国药学发展奖食品药品质量检测技术奖突出成就奖等省部以上奖励或荣誉称号。作为主编或编委，主持和参与《各国药用辅料标准对比手册》等多部国家药典委员会专著的编写工作，另参与编写英文论著 5 部；获授权发明专利 23 项，专利转化 7 项；以第一作者或通信作者在国内外高水平学术期刊发表论文 200 余篇。  角鲨烯在疫苗佐剂中的应用PPS  李春佳雨 1, 2，况小勤 1, 2，薛嘉文 1, 2，刘正宇 1, 2，涂家生 1, 2*，孙春萌 1, 2** （1. 中国药科大学药学院药用辅料及仿创药物研发评价中心，江苏 南京 210009；2. 国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室，江苏 南京 210009） [摘要]佐剂作为一种免疫增强剂，可非特异性提升机体对特定抗原的免疫反应。当佐剂与抗原一同或预先注入体内时，能够强化针对该抗原的体液免疫反应或调节免疫应答的类型。角鲨烯是一种具有免疫增强作用的三萜类化合物，可通过刺激浆细胞的成熟，产生大量抗体，增强人体体液免疫和细胞免疫应答，被广泛用于疫苗和药物载体。基于角鲨烯的乳液佐剂（如 MF59、AS03 及 AF03）已被开发并广泛应用于流感疫苗中。综合对比角鲨烯和其他佐剂的异同和应用特点，综述角鲨烯在新型疫苗佐剂中的应用现状，并从技术改良角度对角鲨烯佐剂的应用前景进行展望。 角鲨烯是一种典型的三萜类化合物，含有 6 个异戊二烯单元，是合成三环、四环和五环三萜的前体，也是合成类固醇激素和胆固醇的中间体，其结构中含有 6 个非共轭双键，可增强免疫功能。同时，角鲨烯也是一种高效的单线态氧淬灭剂，能有效中断脂质自氧化过程中的链式反应，可清除自由基，发挥抗氧化功效 [1]。  角鲨烯作为一种生物活性成分，能够显著提升人体对疫苗产生免疫应答能力。目前已开发出多种基于角鲨烯的疫苗佐剂，其中 MF59、AS03 和 AF03已被正式注册并广泛应用于流感疫苗中。Fisher 等 [2]已成功合成了 20 多种人工角鲨烯类似物，这些类似物在增强疫苗免疫反应方面表现出与天然角鲨烯相似甚至更优的活性，为未来疫苗佐剂提供了新的选择。角鲨烯及其类似物在疫苗佐剂领域的应用前景广阔，有助于开发更有效、更安全的疫苗产品。本文将重点介绍近年来疫苗佐剂的研究进展，对比角鲨烯和其他佐剂的异同和优缺点，关注角鲨烯在新型疫苗佐剂如乳状液、脂质体和纳米颗粒中的应用，以期为角鲨烯作为疫苗佐剂的研发提供参考。 1 角鲨烯在医药领域的应用 角鲨烯在医药领域的应用广泛，主要体现在增强免疫力、调节脂质代谢、抗肿瘤、抗衰老和抗菌等方面。作为疫苗佐剂，角鲨烯能提高疫苗效果，激活免疫细胞，降低病毒载量。同时，角鲨烯可以调节脂质代谢，降低胆固醇，预防心血管疾病，并通过抗氧化作用抑制肿瘤发展。角鲨烯还有助于改善皮肤老化，提升胶原蛋白的合成，同时强化皮肤的保湿能力。此外，角鲨烯具有抗菌活性，能抑制病原菌生长，可作为天然防腐剂提升食品质量。 1.1 疫苗佐剂 佐剂增强疫苗产生抗原免疫应答的作用是多种多样的，主要分为两大类：疫苗输送系统和免疫刺激剂。佐剂本身并不具有直接的免疫原性，而是通过非特异性地调整或增强机体对特定抗原的免疫响应，与抗原联合使用时，协同增强抗原免疫原性，提升防御能力，显著降低所需免疫成分的用量，进一步减少疫苗制造的成本，并在一定程度上改变免疫应答的类型 [3]。为了满足新型疫苗的需求，佐剂的研究已逐渐从传统、单一形态向新型、多样化形态转变，特别是在黏膜疫苗、DNA 疫苗和肿瘤疫苗佐剂的开发上 [4]，新型疫苗领域如核酸疫苗、基因工程疫苗及合成肽疫苗等均取得了显著进展。与传统灭活疫苗或活疫苗相比，新型疫苗常面临免疫原性不足的挑战。为增强疫苗效果，佐剂作为疫苗的关键组成部分显得尤为重要。 目前研究证明，佐剂免疫刺激剂作为信号分子，激活 Toll 样受体（Toll-like receptor，TLR）和模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR），促进抗原信号和共刺激信号的生成，从而强化适应性免疫反应，激活抗原呈递细胞（antigen-presenting cell，APC）。佐剂在疫苗中发挥不可或缺的作用，其作用机制对于疫苗的研发和优化具有重要意义[5]。疫苗输送系统作为载体材料，通过提高负载抗原的生物利用度，将抗原定向输送至淋巴结或抗原呈递细胞，用于优化抗原的呈递过程。 大量研究已证明，角鲨烯具备可增强免疫效应，改善单核细胞的炎症反应；调节中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的过度激活。同时，角鲨烯通过影响适应性免疫系统来增强免疫力，激活树突状细胞（dendritic cell，DC），促进 DC 细胞对抗原的吸收，增强抗原特异性 CD4+ 辅助 T 细胞（CD4+ T cell，CD4+ T）的效能进而发挥疗效。 Schmidt 等 [6]研究发现，在疫苗中含角鲨烯的佐剂，通过刺激免疫系统，能够显著提高机体对特定抗原的免疫反应，从而增强疫苗的免疫效果，并有效降低病毒载量。该发现进一步证实了角鲨烯在疫苗制备中的重要性和应用价值。 1.2 调节脂质代谢 角鲨烯不仅是合成甾醇的前体，还可应用于药品和保健品中帮助降低胆固醇。角鲨烯能促进巨噬细胞和肝细胞中的胆固醇稳态，扰乱中性脂质的代谢，调节人肝癌细胞 HepG2 中的脂质代谢，在促进血液流动及预防心脏疾病、高血压、低血压、卒中、冠状动脉疾病、心肌炎和心肌梗死等方面均显示出积极的效果。外源性角鲨烯能抑制羟基甲基戊二酸酰辅酶 A 还原酶（hydroxymethylglutaryl-CoA reductase，HMGCoAR）活性，减少胆固醇合成[7]。 1.3 抗肿瘤作用 角鲨烯在肿瘤免疫学和癌症生物学中也发挥关键作用，角鲨烯能抗氧化应激，抑制致癌物活性，增强抗肿瘤能力，减轻上皮细胞氧化反应。研究表明，常食含角鲨烯的橄榄油、鲨鱼肝油等，有助于预防癌症 [7]。 Palaniyandi 等 [8]研究显示，针对胃癌细胞系，角鲨烯展现出显著的增殖抑制作用，尤其在浓度达到 50 μg · mL-1 时，其抗胃癌效果更为突出。Mougin 等[9]将抗癌药物阿霉素（doxorubicin，DOX）与角鲨烯进行偶联，所得生物偶联物 SQ-Dox 能够在水中自组装成纳米颗粒。与游离阿霉素相比，该纳米药物表现出更高的抗癌效率和更低的心脏毒性。 1.4 抗衰老作用 补充外源性角鲨烯可帮助人体达到理想的角鲨烯水平，从而改善肌肤老化问题，并增强其他功能性成分与肌肤的协同作用。角鲨烯对于提升皮肤的光泽和减少皱纹也具有积极效果，可显著增加表皮层的厚度，促进年轻肌肤中Ⅲ型胶原蛋白的产生，并有助于胶原纤维和弹性微纤维的形成。外源性角鲨烯还能通过刺激具有良好保湿特性的黏多糖生成，增强皮肤的保湿功能 [10]。 1.5 抗菌活性 角鲨烯具有天然抗菌特性，能抑制病原菌生长，防止食品腐败，提升食品质量，是化学防腐剂的潜在替代品。金黄色葡萄球菌常引起皮肤感染、食物中毒等健康问题，角鲨烯能阻断该菌的蛋白合成，通过干预其反馈机制，使其保持无害状态。此外，角鲨烯可增强金黄色葡萄球菌对氧化剂的敏感性，并降低其对免疫细胞的抵抗力，减少耐药性 [11]。 2 疫苗佐剂对比 自 1926 年英国免疫学家 Alexander Glenny 发现硫酸铝钾（明矾）能增强白喉毒素的免疫原性以来，佐剂的发展已有近百年的历史。这一发现标志着佐剂在疫苗中的应用拉开了序幕，为后续疫苗研发提供了重要的辅助手段（见图 1）。 然而佐剂的多样性发展则相对缓慢，直到 20 世纪 90 年代，首个新型非铝佐剂——油乳佐剂 MF59才被批准用于疫苗。受限于佐剂的稳定性、有效性及副作用等因素，目前除了铝佐剂外，只有少数几种佐剂被批准应用于人类疫苗，其中包括 MF59、AS03、AS01 和 AS02 佐剂及胞嘧啶鸟嘌呤寡聚脱氧核苷酸等。这些新型佐剂的开发和应用，为疫苗效力的提升和免疫应答的优化提供了更多的选择和可能性（见表 1 和表 2）。 2.1 传统铝盐佐剂 铝 盐 佐 剂 是 一 种 传 统 佐 剂 类 型，Alexander Glenny 于 1926 年发现将铝盐与抗原混合并注射到豚鼠体内比单独使用抗原可诱导产生更多的抗体。自确认明矾具备佐剂功能以来，这种无机盐佐剂已成为应用最为广泛的选择。铝佐剂能够引发一系列生物效应，如促进抗原的储存、诱发局部炎症及增强吞噬细胞的活性 [12]，但铝佐剂在促进细胞毒性 T 细胞（cytotoxic T cell，Tc）和 Th1 型细胞（T helper cell1，Th1）免疫反应方面的作用相对有限，在与纯度相当的抗原配合使用时，可能无法充分发挥其免疫增强潜力，难以激起机体产生高强度的抗体反应 [13]。 2.2 复合佐剂  AS04 佐剂系统是葛兰素史克（GSK）公司的专利产品，由单磷酸脂质 A（monophosphoryl lipid A，MPL）和氢氧化铝组成。当 MPL 被添加到铝盐中时，能够促进抗原呈递细胞（APC）的激活，并通过增强下游的细胞反应来刺激并提升疫苗的免疫反应。这种复合佐剂系统利用了 MPL 的免疫调节特性，与铝盐佐剂共同作用增强疫苗的免疫效力 [14]。 AS04复合佐剂可以瞬间激活核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路产生细胞因子，使淋巴结中活化的载有 Ag 的树突状细胞和单核细胞数量增加，从而进一步刺激 Ag 特异性 T 细胞的活化。AS04 佐剂诱导的先天反应，是由 MPL 在体外直接刺激 APC，铝盐的加入同时延长了注射部位对 MPL 的细胞因子反应，促进局部炎症反应和抗原的持续呈递，两者的协同作用使得 AS04 成为一个强大的佐剂系统，用于提高疫苗的免疫原性和保护效力 [15]。 2.3 乳液佐剂 乳液可根据其成分分为碱性和复合型两大类。在基本类型中，乳液主要分为水包油（O/W）和油包水（W/O）2 种形式。此外，复合型乳液则包括更为复杂的水包油包水（W/O/W）和油包水包油（O/W/O）结构 [16]。  尽管 W/O 和 O/W 乳液均具有显著的佐剂效果，但 O/W 乳液因其更佳的安全性和耐受性而受到青睐 [17]。在配方设计上，W/O 乳液需要将油相与水中的抗原溶液混合乳化，而 O/W 乳液则允许直接将水中的抗原溶液与预先制备的乳液混合，这种设计使得抗原和佐剂能够在使用前分别进行储存，且易于与新出现的大流行菌株制备的抗原混合，此类佐剂在传染病大流行预防计划中显得尤为重要。尽管乳剂型佐剂的作用机制尚未完全明确，但免疫生物学的最新研究进展揭示了几种可能的佐剂作用机制。根据现有研究证据，免疫佐剂可能通过以下一种或多种机制激发免疫反应：在注射部位形成储库持续释放抗原；上调细胞因子和趋化因子；在注射部位募集免疫细胞；增加抗原的摄取和呈递给 APC；激活和促进 APC 成熟；促进 APC 的加工和暴露于抗原；促进 APC 迁移到引流淋巴结；成熟 APC 迁移到引流淋巴结并与抗原特异性淋巴细胞相互作用，激活有效的抗体产生或细胞因子分泌 [18]。 2.4 脂质体佐剂 脂质体是由磷脂和胆固醇等脂质分子与水结合形成的微小囊泡结构。由于脂质体的组成成分与细胞膜中的天然成分相似，具有无毒、生物相容性良好和可生物降解的特点。这些特性使得脂质体在生物医学领域具有广泛的应用前景，可应用于药物载体、疫苗佐剂等 [19]。  研究表明，脂质体展现出卓越的靶向性和储库效应，能够有效激发机体的体液免疫和细胞免疫应答，同时促进细胞吞噬作用和抗原呈递。普梦笛等 [20] 通过制备一种由聚乙二醇 [poly(ethylene glycol)，PEG] 修饰的脂质体从而有效地延长脂质体的体内保留时间，此类脂质体具有构型灵活性和与水结合的能力，这种空间稳定作用有助于减少脂质体的清除率，延长其在血液中的循环时间，增加免疫时效，构建一个高效的黏膜免疫递药系统，显著增强免疫效果。 2.5 核酸类佐剂 CpG 寡核糖核苷酸（CpG oligonucleotide，CpGODN）作为TLR 激活的疫苗佐剂，可通过 TLR9 识别引发免疫反应，同时显著促进 APC 的成熟与活化过程，进而提升抗原特异性免疫反应。该 CpGODN佐剂不仅增强了 B 细胞产生抗体的能力，还优化了 Th1 型细胞免疫应答，其中包括补体激活、自然杀伤（natural killer，NK）细胞与 T 细胞的活化及细胞因子分泌，进一步强化疫苗特异性免疫应答 [5]。在亚单位疫苗领域，CpG 1018 已展现出其良好的安全性和有效性，一款结合了 CpG 1018 与明矾作为佐剂的新冠疫苗（SCB-2019）已完成了使用评估，这标志着 CpG 1018 在新型疫苗开发中的又一重要进展 [21]。 3 角鲨烯作为疫苗佐剂的应用 3.1 水包油型乳剂 3.1.1 MF59  MF59 是 Novartis 公司在 1992 年研发的一款佐剂，于 1997 年首次在意大利获批用于流感疫苗 Fluad®，这也是欧洲首个获批添加佐剂的流感疫苗。MF59 的组分包括角鲨烯、司盘 85 和聚山梨酯 80，配置形成水包油乳剂结构 [22]。MF59 通过激活注射部位的细胞，增强对抗原的摄取能力，从而引发比传统铝佐剂更为强烈的体液免疫反应，并且还能在一定程度上激发 Th1 型细胞免疫反应 [23]。MF59 显著提升了疫苗的免疫原性和保护效果，其作用机制包括快速诱导趋化因子释放、激活炎症细胞因子、召集多种免疫细胞参与、提高尿酸水平。此外，MF59 具有诱导部分固有免疫细胞的良性凋亡的作用。MF59 不仅降低了固有免疫系统的过度激活，还有效保护了组织免受免疫介导的伤害，进而为机体提供保护 [24]。目前 Fluad® 已在超过 30 个国家或地区上市销售。2008 年，中国药品监督管理局也批准 Fluad® 在国内上市，目前已成为我国唯一专为老年人设计的流感疫苗 [25]。 3.1.2 AS03  AS03 是一种基于水包油乳液技术的佐剂，其在疫苗领域的应用日益广泛。2009 年，欧洲委员会授予了含有 AS03 佐剂的流感疫苗Pandemrix® 的上市许可。AS03 是一种由角鲨烯、聚山梨酯 80 及 α-生育酚组成的水包油型乳剂佐剂。当 AS03 与抗原共同作用于同一部位时，能够聚集单核细胞和粒细胞，提升机体的整体免疫响应。通过向 AS03 中添加免疫增强成分 QS-21 和 MPL，可进一步增强其免疫原性，诱导产生抗体和细胞免疫反应 [26]。2013 年，美国食品药品监督管理局也批准了采用 AS03 佐剂的流感 A（H5N1）单价疫苗。 AS03 在增强针对血凝素及其他病毒蛋白的抗体和 T 细胞反应方面表现出色，特别适用于提升免疫原性相对较低的抗原的免疫效果。由于丰富的安全使用经验，AS03 佐剂被广泛应用于季节性及大流行流感候选疫苗的开发，基于 AS03 佐剂研发的Pandemrix® 和 Arepanrix® 流感疫苗已在全球范围内进行了大规模接种 [27]。 3.1.3 AF03  AF03 是赛诺菲巴斯德公司研发的一种水包油型疫苗佐剂，其配方将角鲨烯作为油相、磷酸盐缓冲液（phosphate buffer saline，PBS）作为水相，聚氧化乙烯鲸蜡醚和司盘 85 作为表面活性剂[28]。与其他采用微流体化技术将角鲨烯在水中制成乳状液的疫苗佐剂不同，AF03 的生产过程采用了相转变温度（phase inversion temperature，PIT）乳化工艺，这一创新技术使得 AF03 能够在工业规模上高效生产，同时保持了其作为疫苗佐剂的优良性能 [18]。 AF03 佐剂被应用于 H5N1 流感疫苗的临床试验结果显示，与未使用佐剂的疫苗相比，含有 AF03 佐剂的疫苗在含有较少抗原的情况下，仍然能够展现出显著的特异性免疫保护效果，有助于提升疫苗的免疫原性，使得疫苗在降低抗原含量的同时，仍能保持足够的保护力 [29]（见图 2）。 3.2 新型乳剂  3.2.1 Pickering 乳状液 用作疫苗佐剂的 Pickering 乳剂是一种采用微凝胶来稳定角鲨烯水性乳剂的创新形式。与传统依赖于表面活性剂来维持乳液稳定的体系不同，Pickering 乳剂使用具有特定亲水性和亲油性特征的纳米颗粒作为乳液的稳定剂。这一转变赋予 Pickering 乳剂独特的性质，可精细调控纳米颗粒的物理特性及油相和水相的参数，利用超声处理技术已成功制备该纳米颗粒稳定的乳液 [30]。  研究表明，Pickering 乳剂作为严重急性呼吸综合征冠状病毒 2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）疫苗的佐剂，可显著增强 SARS-CoV-2 的体液免疫 [31]。相比之下，传统的明矾佐剂主要附着在细胞膜表面，而非深入树突状细胞，这导致细胞内转移和抗原加工的不足，进而限制了 Th1 细胞介导的细胞免疫反应 [32]。研究人员创新性地将水作为连续相，将明矾吸附于油相角鲨烯之上，从而开发出稳定的 Pickering 乳剂，凭借其主要成分明矾与角鲨烯的优势，Pickering 乳剂展现出优良的生物安全性。 Miao 等 [33] 设计了一种角鲨烯和聚乙烯亚胺（polyethyleneimine，PEI）修饰的聚乳酸-羟基乙酸共聚物 [poly(lactic-co-glycolic acid)，PLGA] 纳米颗粒作为载体负载洛伐他汀（Lov-PPE）的稳定Pickering 乳剂，该设计旨在提升甲羟戊酸钠通路抑制剂的溶解度和稳定性，使其表现出强大的免疫辅助特性。该种 Pickering 乳液具有均匀的粒径分布、高 zeta 电位及高吸附率（73.07%），同时可显著促进抗原卵清蛋白（ovalbumin，OVA）特异性免疫球蛋白（immunogIobuIin G，IgG）抗体的生成，激活 CD4+ T 细胞和 CD8+ T 细胞，诱导产生 Th1/Th2 免疫反应。PEI 修饰的洛伐他汀 PLGA 纳米颗粒Pickering 乳剂（Lov-PPE）是一种高效且安全的疫苗佐剂，能显著增强体液和细胞免疫反应，为疫苗开发提供了新策略。 3.2.2 稳定乳状液 稳定乳状液（stable emulsion，SE）由较低浓度的角鲨烯、磷脂乳化剂、α-生育酚和甘油等成分溶于磷酸铵缓冲液制成 [34]。添加MPL 后的稳定乳状液 MPL-SE 可作为利什曼病疫苗佐剂，通过激发强烈的免疫反应，刺激 γ 干扰素（interferon-γ，IFN-γ）的大量释放，加速诱导混合 Th1/Th2 免疫反应。美国西雅图传染病研究院已成功转让水包油乳剂佐剂生产和质量控制技术，同时推动技术创新，旨在实现大流行疫苗的全球化生产[35]。  含吡喃葡萄糖脂质的稳定乳液（GLA-SE）是一种创新的佐剂体系，由葡糖基脂质佐剂（GLA）与稳定的角鲨烯水包油乳剂（SE）相结合而成。该组合佐剂体系可作为 TLR4 的激动剂，增强抗原特异性 B 细胞的功能，同时诱导强烈的 Th1 免疫反应和 Tfh 细胞应答；其作为佐剂的效能依赖于激活NF-κB 上游的信号传导通路，这一机制对于激发有效的免疫反应至关重要 [36]。 3.3 脂质体 3.3.1 纳米脂质载体  作为辅助疫苗的免疫佐剂，纳米颗粒递送系统已广泛开发与应用。Gao 等 [37] 将模型抗原卵清蛋白（ovalbumin，OVA）封装到以角鲨烯为基础、壳聚糖修饰的纳米结构脂质载体（nanostructure lipid carries，NLC）中，开发出功能化的纳米颗粒递送系统（OVA-csNLCs）。通过筛选出最优配方所生成的 OVA-csNLCs 在流体动力学直径上无显著差异，同时具有 83.4% 的高包封效率。OVA-csNLCs 可有效促进巨噬细胞对 OVA 抗原的摄取，同时显著提高 OVA 特异性 IgG 水平，并在体内诱导 Th2 免疫反应。小鼠免疫实验表明，OVAcsNLCs 具有良好的生物相容性，可促进脾淋巴细胞增殖。综上，壳聚糖修饰的角鲨烯纳米结构脂质载体在抗原递送系统和开放式佐剂平台方面具有巨大潜力。 3.3.2 阳离子脂质体 阳离子脂质体封装的角鲨烯（CLS）作为一种前景广阔的佐剂，能够提升抗原的稳定性，优化免疫反应。Zhang 等 [38] 对比了采用CLS 佐剂的猪圆环病毒Ⅱ型（porcine circovirus type 2，PCV2）疫苗（CSV）与传统疫苗在抗击 PCV2方面的效果，CSV 疫苗展现出色的稳定性，并能有效对抗 PCV2 引起的生长抑制，显著提升了血清中的免疫球蛋白和细胞因子水平，降低了血清 PCV2 DNA 含量，缩短了病毒血症持续时间，提供了强大的保护力。相较于传统疫苗，CSV 展现出更优的性能，显示出其在创新疫苗开发方面的巨大潜力。 3.4 聚阳离子载体 MF59 作为获批的免疫佐剂，虽然其主成分角鲨烯在激活免疫反应上展现出巨大潜力，但仍存在一定的局限性，尤其是在提高抗原递送效率和诱导特定免疫反应方面。Lim 等 [39] 开发了一种将角鲨烯与合成的两亲性接枝的阳离子聚（氨基酸）使用纳米乳化的方法配制成新型阳离子多（氨基酸）佐剂（CASq），可诱导激活 Th1 和体液 Th2 免疫反应，同时促进细胞对病毒抗原的摄取并刺激巨噬细胞产生白细胞介素 12，因此 CASq 作为流感疫苗的佐剂具有显著的优势。与传统佐剂相比，CASq 可能提供更强大、更持久的免疫保护作用，从而更有效地预防流感病毒的感染和传播。 3.5 固体脂质纳米粒 固体脂质角鲨烯作为一种极具潜力的酵母疫苗佐剂体系，受到广泛关注。针对亚单位及单抗原疫苗免疫原性不足的问题，有效的佐剂系统显得尤为重要。这类佐剂不仅能降低接种频次与抗原使用量，还可提升疫苗的整体效能。目前，角鲨烯纳米乳剂如 MF59 和 AddaVax®，凭借其高效、安全及稳定的特性，已被批准用于人类疫苗。 Stelzner 等 [40] 将角鲨烯与固态脂质纳米颗粒结合开发出一种可通过蒸汽灭菌处理，适宜与酵母疫苗共同冻干储存的新佐剂。通过动态与静态光散射技术精确测定粒径时发现，AddaVax® 粒径为 120 ~ 170 nm 的角鲨烯乳剂所产生的免疫激活效果较为优异；同时在小鼠模型的疫苗实验中，基于角鲨烯的佐剂表现出优异的生物相容性和免疫刺激特性。 4 结语与展望 角鲨烯作为疫苗佐剂，因其在增强免疫应答和降低抗原剂量方面的突出疗效而备受关注。未来研究将深入探讨角鲨烯的免疫机制，开发新型角鲨烯佐剂，尤其是诱导特定免疫反应的佐剂，以针对不同疾病定制疫苗。同时，角鲨烯佐剂的安全性和有效性将在更广泛的临床试验中进行验证，确保其在实际应用中的可靠性。角鲨烯佐剂的研究还将扩展到疫苗递送系统，如纳米颗粒和脂质体，以提高疫苗稳定性和生物利用度。角鲨烯在非注射式疫苗中的应用也是一个研究重点，有助于提高疫苗的接受度和可及性。  探索不同佐剂与疫苗的组合以强化免疫反应，是未来的重点研究方向。诸如疫苗的混合接种、纳米颗粒疫苗的开发以及新型免疫佐剂的优化等创新策略。将 TLR4 激动剂和 TLR9 激动剂共同包载至合成的高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）纳米盘中，形成的佐剂系统与单独的抗原相比，显著增强了小鼠的树突状细胞激活和体液免疫反应。这表明联合使用作用机制不同的佐剂，能够通过多条免疫途径或影响免疫反应的不同阶段来增强免疫应答，甚至可能改变免疫应答的类型 [18]。  总体而言，角鲨烯在疫苗佐剂领域的应用前景广阔，有望成为未来疫苗开发的关键成分。未来的研究将推动角鲨烯佐剂在疫苗产品中的实际应用，为全球疾病预防贡献力量。 参考文献： [1]  Cheng L, Ji T, Zhang M, et al. 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//   知名科普作家、研发客“老梁说药”专栏作家梁贵柏近日再度与译林出版社携手，推出令人耳目一新的《双药记》，以平行穿插的巧妙方式，逼真的历史故事场景，描绘了奎宁与青蒿素这两种神奇药物的历史渊源和科学内涵。 《双药记》以奎宁与青蒿素的发现为主线，穿插了古罗马的衰落、印加帝国的灭亡、西方殖民的兴起、太平洋战争的打响等历史事件。梁老师将这些宏大历史背景与微观科学发现结合，让读者感受到科学与历史之间的联系。 作为梁贵柏老师多年的好友和学生，我深知他在科学研究和文学创作上的双重才华。梁老师的文字既有科学家的严谨与理性，又不失文学家的细腻与感性。这种风格在《双药记》中得到淋漓尽致的展现。 在后记《双药与我》中，梁老师回顾了自己从一个好动的“文学少年”成长为一名新药研发科学家。豆瓣短评是：尾声作者讲自己的人生经历特别有意思，建议直接先看尾声。 预祝《双药记》取得巨大成功！ （研发客总编 毛冬蕾） 【出版社编辑推荐】 1.从疟疾与药物角度重看人类历史，回望世界格局。古罗马走向衰落，西班牙征服印加帝国，非洲遭遇殖民，中国全民抗战……疟疾及抗疟药物的身影贯穿着整个人类史，影响着东西方国家的命运。 2.还原人类与疟疾的壮阔斗争，揭秘奎宁和青蒿素的前世今生。从南美丛林里的金鸡纳树到人工合成奎宁，从东亚山野中的青蒿到屠呦呦等发现青蒿素，本书不避讳疟疾带来的苦难，更歌颂人类取得的进步。 3.彰显传统中医药的深厚底蕴，致敬现代科学的伟大成就。早在东晋的《肘后方》中，就有用青蒿治疟的记载，屠呦呦等正是由此得到灵感，才最终发现了造福人类的青蒿素；奎宁也是在数代化学家的不懈努力下才被成功提取和人工合成，救人无数。 4.一半科学，一半文学；深入浅出，通俗易懂。本书融合了历史与虚构、科学与想象，人物跃然纸上，故事精彩纷呈，读来饶有趣味。 【作者简介】 梁贵柏   新药研发科学家、科普作家 1992年获得美国威斯康星大学麦迪逊分校博士学位。在康奈尔大学完成博士后研究之后，于1994年加入默沙东新药研究院药物化学部，任高级研究员。参与和领导多个不同阶段的新药研发项目，在先导化合物的发现、设计和优化，以及临床候选药物的筛选、合成等领域发表多篇学术论文与发明专利。 梁贵柏长期致力于中美医药界的交流与合作，积极推动中国医药健康事业的发展。著作“新药的故事”系列图书三种（译林出版社出版）入选科技部2023年全国优秀科普作品，两次获得江苏省优秀科普作品一等奖；译有2023年诺贝尔生理学或医学奖得主卡塔林·考里科的自传《突破：我的科学人生》（与李敬合译）。 【内容简介】 一种古老的疾病，杀死了近一半曾经在这颗星球上生活过的人，改变着人类的基因；两种神奇的药物，拯救了亿万患者的生命，改变了世界的格局，影响着国运的兴衰。 从罗马帝国的衰落、印加帝国的灭亡，到西方殖民的兴起、太平洋战争的打响，疟疾随人类的迁徙而蔓延，改写着历史的走向。 以生命为代价，先辈们发现了疟疾的克星——南美丛林里的金鸡纳树，东亚山野中的青蒿。金鸡纳树皮的有效成分奎宁在几代化学家的努力下被“验明正身”、人工合成，成了无数人的救命药，却在半个多世纪后陷入耐药性的困境。 从东晋葛洪在《肘后备急方》中写下“青蒿一握”开始，青蒿素沉寂于中医古籍一千六百多年，直到在屠呦呦参与的秘密科研项目“523”任务中被重新发现，才终于在21世纪初走出国门，成为当下治疗疟疾的中流砥柱。 时至今日，全球每年还有数亿人遭受疟疾之苦。本书所讲的故事，还在继续…… 【目录】 引子        丛林杀手 第一章     池塘边的故事 第二章     罗浮山传奇 第三章     基普守护人 第四章     著书辨青黄 第五章     利马药剂师 第六章     御医的秘方 第七章     西洋不速客 第八章     皇宫里的临床试验 第九章     杜松子酒 第十章     重庆常山饮 第十一章  安息吧，拉贝 第十二章  不死的疟原虫 第十三章  众里寻它千百度 第十四章  走向世界 第十五章  国运兴衰 尾声        双药与我 【文摘】（向下滑动查看全部） 1969年1月，在中医研究所工作的屠呦呦以中药抗疟组组长的身份加入了“523任务”团队，带领该小组的科研人员开始了又一轮从中草药中寻找能治疗耐氯喹恶性疟疾的新型药物的筛选。 当时“523任务”的主攻方向是常山，而屠呦呦领导的小组则研究胡椒的提取物，同时系统整理历代医学书籍，走访全国各地的民间医师，整理各类预防和治疗疟疾的药物与方法。在“523任务”开始之前的1965年，上海中医文献研究馆编写出版了《疟疾专辑》，共收集民间方剂808条，其中含有常山的方剂有289条，占首位。再加上早年中国药理学先驱张昌绍等人的研究工作，医学界普遍认同常山碱抗疟。所以，“523任务”一开始顺理成章地把常山定为主攻方向，关键就是要解决常山碱强烈催吐的副作用问题。至于常山碱更严重的副作用慢性肝毒并没有引起足够的重视，留下的相关文字记录非常少。 1970年，中医研究所的科研小组在《疟疾专辑》的基础上，挑选出了519条不含有常山的组方（常山碱的研究由军科院负责），再加上从清代陈梦雷等编写的《图书集成医部全录》中“疟门”所记载的非常山组方55条，总计574方，开始逐一筛选这些方剂所含的成分。虽然青蒿也在被筛选的清单之中，但科研小组并没有对青蒿高看一眼，甚至当青蒿提取物对鼠疟原虫显示出60%～80%的抑制率时，小组也没有给予重视。“据当事人回忆，当时常规用酯、醇、水三种类型的溶剂提取，发现青蒿的醇提取物有效，虽然每次效果不太稳定，但经多次复筛，疟原虫抑制率能达到80%甚至更高。”在之后的一段时间里，小组成员继续埋头筛选黄丹、雄黄、硫黄、皂矾和朱砂等矿物药；鼠妇、地龙、蛇蜕、穿山甲和凤凰衣等动物药；还有地骨皮、甘遂、黄花、菱花和鸦胆子等植物药。筛选结果显示，雄黄对鼠疟原虫的抑制率最高时近90%，所以他们把研究重点放在黄丹等矿物药及其配伍上。 在对胡椒提取物等100多个中草药样品进行了比较系统的筛选研究工作之后，由于它们对疟原虫的抑杀作用不理想，或者有无法克服的毒副作用，科研小组不得不重新考虑选择新的中草药，同时复筛以前曾显示出较高药效的成分，比如青蒿。但是，屠呦呦回忆道：“因为中药青蒿曾出现过68%抑制疟原虫的结果，所以对其进行了复筛，但结果仍不好，只有40%甚至12%的抑制率，于是又放弃了青蒿。”可见，当时她自己也不认为葛洪的“青蒿一握”与众多其他药方相比有什么特别之处。 真是近在咫尺，远在天边。 1500年过去了，中华医学对青蒿的认知一直停留于“青蒿一握”，错过了康熙皇帝的打摆子，更错过了抗日战争期间奎宁短缺下的大规模疟疾疫情，始终未能向前再进一步。在举全国之力的“523任务”面前，难道我们又要再一次跟青蒿失之交臂吗？ 1971年下半年，再一次翻开《肘后备急方》的书页时，屠呦呦忽然有了不一样的感悟。2015年，她在诺贝尔奖获奖感言中回忆说：“当年我面临研究困境时，又重新温习中医古籍，进一步思考东晋葛洪《肘后备急方》有关‘青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之’的截疟记载。这使我联想到提取过程可能需要避免高温，由此改用低沸点溶剂的提取方法。”这不是一个普通的联想，这是科学发现和创新的真谛。从这个联想开始，一个让全人类获益，如今已拯救千千万万疟疾患者的新药终于慢慢浮出水面。 【后记】 双药与我 撰文｜梁贵柏 奎宁与青蒿素这两种天然药物的发现从根本上改变了人类的健康，改变了世界的格局，也深深地改变了我。我是“文革”期间在上海长大的。 我从小好动，上了小学之后也不消停，按照现在的说法八成是患了多动症。还好那年头没有这一说，我自然不用吃药，只是没少给爸妈添麻烦。我因为坐不住，所以经常在课堂里捣乱，影响老师上课，会在放学后被叫到老师的办公室里去写检讨书，并保证下次不再犯。这样一来，爸妈就要在下班后去一趟学校，把写完检讨书的我领走。回家的路上，爸妈自然少不了一通说教——要听老师的话，不要调皮捣蛋……我倒是从来没受过皮肉之苦。 到了四年级，妈妈见我还是不能静下心来上课读书，就特地找来了在当时属于“禁书”的长篇小说《林海雪原》，并特地叮嘱我一定不能带到学校里去，只能放学后在家里读。她还告诉我，样板戏《智取威虎山》只是其中的一个故事，书里还有很多更精彩的剿匪故事呢。 妈妈是希望我能静下心来读书，不要再出去“野”，不再给他们添麻烦。这一次她成功了，我捧起《林海雪原》，读了开头的十几页，就再也放不下来了。 在作家曲波笔下，剿匪小分队的英雄个个栩栩如生：战功卓著的“203首长”少剑波、侦察员“孤胆英雄”杨子荣、大力士“坦克”刘勋苍、通讯员“长腿”孙达得、攀岩能手“猴蹬”栾超家、活泼可爱的卫生员“小白鸽”白茹……反派人物就更不用说了，一一跃然纸上：“许大马棒”、“蝴蝶迷”、“小炉匠”、“座山雕”、侯专员、“定河道人”……情窦初开的“小白鸽”白茹爱慕英俊潇洒的“203首长”少剑波，书中对此有一些非常含蓄的描写。用现在的眼光来看，那些文字真的是很保守的，但在当时被认为有损解放军指战员的光辉形象。于是，《林海雪原》被打成了“毒草”，成了“禁书”，我只能在家里偷偷阅读。 那年头的中小学生完全不像现在“内卷”，没有考试升学一说，自然也不用刷题。中学毕业生都由学校统一分配工作，所以，除了要跟毕业班的老师搞好关系，读书是没啥用的，弄不好还会被扣上一顶“白专”的帽子，还不如“交白卷”来得光荣。老师在课堂里教的东西都非常简单，既没有《物理》也没有《化学》，取而代之的是《工基》《农基》。进了中学之后，我们还有到附近工厂车间去“学工”和到上海郊县人民公社的生产队去“学农”的任务，短则两周，长则超过一个月，目标是培养有实践经验的新一代工人和农民。 还在上小学的我不会为遥远的将来而焦虑，有的是时间，只想一本接一本地阅读有劲的小说。一个好朋友的妈妈在图书馆工作，他可以在第一时间借到新出版的小说，于是他借的书成了我读书的主要来源。一开始我喜欢读各种讲打仗的小说，听说有一本长篇小说叫作《虹南作战史》，赶紧托同学从图书馆里借出来。翻了几页之后，我才发现上当了。原来这本书是讲上海郊县搞合作社的故事，第二天我就还了回去，到今天也再没碰过。 读小说给我带来了一些对爸妈和老师们来说十分可喜的变化。首先，我上课不再调皮捣蛋了，而是坐在那里安静地埋头读书—当然不是读课本。虽然老师还会时不时提醒我要认真听课，但与“讲废话、做小动作”等扰乱课堂纪律的行为相比，这已经是很大的进步了。其次，我的作文水平在不知不觉中有了长进。这里头有老师的教导，也有自己的日积月累，但当时我自己是全然不知的。很多年以后，我去看望已然年迈的小学班主任兼语文老师。她笑着告诉我，当年批改学生的作文一直是她最花时间、最头疼的一件事；但不知从什么时候起，批阅我的作文竟然成了一件她有点期待的事，因为多少能带来一些享受。 我没觉得这有什么了不起。读了那么些大部头，词句可以信手拈来没什么值得夸耀，不自觉地套用一些修辞手法好像也水到渠成。直到进了初中之后的某一天，我捧起了浩然红极一时的长篇小说《艳阳天》。虽然这本书不讲打仗，只讲合作社里的“阶级斗争”，但故事写得紧凑，引人入胜。麦收前后的事，作家颠来倒去、洋洋洒洒地写了一大本书。花了几天读完之后，我不禁掩卷感叹：哦，原来故事还可以这样写啊！相比之下，浩然后来的另一部长篇小说《金光大道》就很松散，与《艳阳天》不在一个档次。 一个“文学少年”刚刚觉醒，“文革”就结束了，紧接着，高考恢复了。 “学好数理化，走遍天下都不怕”成了学生和家长中间最流行的一句口号，一套16册的“数理化自学丛书”成了最畅销的书，三角与代数、杠杆与滑轮、氧化与还原成了我们茶余饭后挂在嘴上的词……一时间，高考的独木桥上挤满了头悬梁、锥刺股的学子们。刷题的时代从那时就开始了，读小说的时间真的一点都没有了，因为我也身不由己地加入了刷题大军，这是不可抗拒的历史洪流。 整个高中我一直都在刷题，考上复旦大学化学系也没有什么悬念。 为什么是化学系，而不是中文系或英美语言文学系呢？这也是改革开放初期的大潮流使然，因为只有学好了“数理化”，才能“走遍天下都不怕”。再加上我们入高中那年正好赶上上海市重点中学理科班（没有文科班）的第一次招生考试。初中毕业的我刷了一些数理化习题之后，理科潜能被激活了，顺利地考进了重点中学，后来还得过上海市高中数学竞赛的三等奖。 在化学系读书的日子紧张又愉快，但一开始吸引我的并不是化学，而是藏书丰富的复旦大学图书馆，因为我又有时间阅读各种各样的大部头了。那时，我的兴趣转向了外国文学：《红与黑》《简·爱》《约翰·克里斯多夫》《福尔摩斯探案集》《安娜·卡列尼娜》……我一本接一本地读世界名著，没有用完的精力要用来打球、跳舞、玩牌……留给化学的时间实在不多。谁叫我骨子里还是个“文学青年”呢？ 但从“有机合成”课开始，一切又都变了。 “这学期，我给你们讲现代有机合成化学。”不苟言笑的吴教授一板一眼地说。 “现代有机合成是从奎宁的全合成开始的，这是在1944年，由美国哈佛大学的两位教授伍德沃德和多林完成的。与之前的‘试错法’不同，他们事先设计了完整的合成路线，奎宁分子中20个碳原子的来龙去脉都是事先规划好的，一个都不差。” 吴老师完全不看讲义，在黑板上熟练地画出了奎宁的三维立体结构，开始给我们一步一步地讲解现代有机合成化学的标志性案例：伍德沃德—多林奎宁全合成。 这一次，我被合成化学的精彩深深地吸引住了。这一次，我从书包里拿出来的不是《莫迫桑小说集》，而是笔记本。我一笔一画认真地画下了奎宁的立体结构，专心地跟着吴老师一起慢慢拆解伍德沃德和多林的世纪经典实验…… 一连好几周，吴老师都在讲伍德沃德—多林奎宁全合成。他讲解的是一种叫作“反合成分析”2的方法，这又是一个令我脑洞大开的科学方法，我在心里不停地暗暗叫绝。《反合成分析讲义》立马替代了《契诃夫小说集》，成为我的课外读物，让我不能自拔。 从小学、中学到大学，我们在课堂上和从课本里学习的东西都是有标准答案的。高考刷题，我们在老师们的反复督促下努力做到与标准答案几乎一字不差。这体现的是收敛性的（convergent）演绎思维：有A必有B，而有B则必有C，所以C是正确的答案。这是形式逻辑，是一种重要的思维方式，也是一项重要的基础训练。但这不是唯一的思维方式。对于探索性的科学研究，还有一种同样重要，在很多场合甚至更为重要的思维方式，那就是发散性的（divergent）逆向思维：为了得到A，我们可以有X、Y、Z等多种选项。它们之间可以有好坏之分，但肯定不存在唯一的正确答案。 这就是合成化学的魅力，天空才是你的边界。 从伍德沃德实验室毕业的最后一名博士生，现任哈佛大学讲席教授斯图亚特·L.施莱伯（StuartL.Schreiber）在一次采访中说：“有机化学的内在美让当今许多学子兴奋不已，我认为这种美可以追溯到伍德沃德在阐明有机化学艺术方面做出的贡献。”毫无疑问，从“有机合成”课开始，我也成了众多“受害者”中的一员，坚定地走上了化学这条“不归路”。 如果说奎宁全合成为我打开了化学世界的大门，让我像“刘姥姥一进大观园”那样无比好奇，并且开始真正喜欢上了有机化学，那么青蒿素全合成对我来说则是“刘姥姥二进大观园”，让我开始思考神奇的生命世界。 “有机合成”课进行到学期过半的时候，吴老师请来了中国科学院上海有机所的周维善研究员给我们讲了一堂课，内容是青蒿素的人工合成。 周维善是“523任务”的重要成员之一，也是第一篇有关青蒿素的署名论文的通讯作者，对确定青蒿素的化学结构及其性质研究都做出了重要贡献。从1978年开始，周维善领导的科研团队经过五年的艰苦努力，终于在1983年1月6日完成了青蒿素的人工全合成，这代表着当时中国有机合成化学的最新进展。 周维善是浙江绍兴人，1949年毕业于国立上海医学院药学系并留校任教。1952年他进入军科院化学系，师从著名有机化学家黄鸣龙教授，并于1956年跟随黄鸣龙调任到上海有机所工作。 说起黄鸣龙，那可是中国化学界泰斗级的人物。在有机化学中，许多重要的化学反应都是以发明人的名字命名的，在众多正式的“人名反应”中，以中国人的名字命名的反应在相当长的时期内只有一个，那就是“黄鸣龙改良还原法”。相传，黄鸣龙当年在哈佛大学化学系做实验时，因为临时有事要去一趟纽约，便委托同一实验室的黎巴嫩同学帮忙照看反应。黄鸣龙走后，反应烧瓶的软木塞逐渐松开了，同学只答应照看反应，并没有把软木塞重新塞紧。几天后，黄鸣龙回到实验室，发现反应烧瓶里的溶剂和水分全都挥发了，但反应的产率出奇地高。细心的黄鸣龙重复实验时发现，用高沸点溶剂在烧瓶敞口的情况下做反应，原本需要50个小时才能完成的反应现在只需3个小时，产率也从原来的40%提高到90%。这个新的反应方法在论文发表后获得了广泛认可，迅速成为普遍采用的标准方法，“黄鸣龙改良还原法”就此诞生了。 1972年3月，在南京召开的“523任务”工作会议上，屠呦呦报告了有关青蒿中性提取物有效抑制疟原虫的最新结果，并在1973年初拿到了提取物中有效成分的结晶体。接下来，有关这个结晶体的理化性质研究、结构测定，基本都是在上海有机所周维善的实验室里完成的。 有关青蒿素人工合成的论文在《化学学报》上发表之后没多久，通讯作者周维善就被吴老师请到了复旦大学化学系的课堂上。 对我来说，周维善既不是“周老师”也不是“周教授”，而是“周家爸爸”，因为他就住在我们家楼上，是看着我长大的老邻居。他的夫人姓谢，因为做过小学老师，我们都叫她“谢老师”。到复旦大学住校之前，我几乎每天都会在楼道里见到周维善夫妇。从大人们交谈的只言片语里，我很早就知道“周家爸爸”在做一个“军工项目”——好像跟越南战争有关， 好像找到了治疗疟疾的新药……后来我还不止一次听到过“青蒿素”这个陌生的名称。 那一天，我坐在教室第一排，从周家爸爸投影的幻灯片上第一次看到了青蒿素的化学结构。 周家爸爸用我非常熟悉的，带着明显绍兴口音的普通话告诉我们：“青蒿素是一个含过氧基团的倍半萜内酯化合物。吴老师应该跟你们讲过萜类分子吧。倍半萜就是一种半萜，含有15个碳原子。青蒿素这15个碳原子中有7个是手性碳，也就是我们讲的不对称碳原子。当然，青蒿素分子结构最为特殊的地方，就是这个‘过氧桥’，而且固定在两个四级碳上，给全合成带来了不小的挑战，因为没有现成的方法可以套用。” 我听得入迷。从那一天起，在我脑子里打转的，已经不再是化学结构和有机反应了，而是超越了化学的一些东西——我进入了更加多姿多彩的生命世界。 为什么青蒿里会有这么一个结构如此奇特的化合物？为什么茅草等其他植物里都没有，唯独青蒿有？难道说它真是为抑杀疟原虫而生的吗？……这些非常有意思的问题没有标准答案，就连想出一个能自圆其说的、可以证伪的假说都很难。比如，关于奎宁，有这样一种说法。南美洲的猴子会去啃金鸡纳树的树皮、树叶和果实。得了疟疾的猴子吃了金鸡纳树皮之后，死亡率就会下降，而金鸡纳树反过来又会因为猴子啃食它的果实而扩大繁殖的范围。一来一往，久而久之，高效抗疟疾的奎宁就在不断的演化中生成了。虽然猴子确实会感染疟疾，也确实会啃食金鸡纳树的果实，但南美洲的猴子在长期的演化过程中并不面临来自疟原虫的演化压力。迄今为止的考古学研究还没有在美洲大陆上发现古老疟疾留下的痕迹，由此推断，疟原虫很可能是欧洲人在大航海时期才带过去的，所以，得了疟疾的猴子啃食金鸡纳树皮这种说法就不能自圆其说了。这样一来，我们还可以推断，在没有疟原虫的环境中演化出来的奎宁应该是为了应对别的演化压力，是另有所用的。 那么，青蒿素呢？亚洲大陆上可是很早就有疟疾了，青蒿素是因为抵抗疟原虫而演化出来的吗？很有可能。如果青蒿的繁衍有赖于某一（几）种食草类的动物，它们以青蒿为食，同时把青蒿的种子在活动范围内广为播撒；反过来，这一（几）种食草类动物又受到疟疾的困扰，食用含有青蒿素的青蒿有助于提高它们的生存率。二者共同进化，形成一个闭环。只要在某一个时间点上，某一个随机基因突变改变了某一个原有的萜类化合物，产生出一丁点抗疟疾的活性，永不停歇的变异与生存就会演化出近乎完美的抗疟疾的青蒿素。这好像讲得通。而且，在中国南方疟疾高发的“滇缅瘴疠区”，当地生长的青蒿中青蒿素的含量比较高，而北方生长的青蒿中青蒿素的含量就比较低。这也是为何一开始屠呦呦研究小组筛选北方青蒿的结果很不稳定，反反复复，而云南药物研究所稍后用南方青蒿的筛选结果就相当稳定。如此说来，似乎青蒿素跟疟疾是直接相关的。真实世界中，这种情况出现的概率极低，因此只有青蒿撞上了这个大运，而其他植物则没有——至少到目前为止还没有被发现。 当然，这都只是一些能自圆其说的猜想，都有待科学家们去研究，去发现，去证伪。 你也许会说：管这么多干吗？我们不是找到了青蒿素吗？拿来治疗疟疾就好。可是，你想过吗？下一个“青蒿素”在哪里？你不会认为我们的中草药里只有一个“青蒿素”吧？我们要搞清楚这个看似十分古怪的化合物为什么会存在于青蒿中，搞清楚植物青蒿花费自己从外界吸收的珍贵能量去生成这么个化合物到底是派什么用处的……只有搞清楚了，我们才有可能顺藤摸瓜，找到下一个有效的天然产物。它也许是一种高效的抗病毒药物，也许是一种叫作“红曲霉素”的天然降胆固醇药物。 从青蒿素的故事中，我们不难得出结论，随机筛选各种植物的成功率很低，因为我们既不知道筛选什么，也不知道应该怎样筛选，基本相当于在黑暗中投掷飞镖，打中目标是极小概率事件。尽管在美国生长的青蒿也含有青蒿素，但沃尔特·里德陆军研究所为寻找新型的抗疟疾药物在12年中筛选了多达25万种不同的化合物，仍旧没有找到值得进一步跟踪的线索。他们错过了青蒿，当然也就错过了青蒿素。在中国，我们虽然有1500多年前葛洪写下的“青蒿一握”，但仍旧筛选了上万种包括青蒿在内的传统药物，筛选的范围其实并没有因为医学典籍里记载了“青蒿一握”而缩小多少，证实青蒿的抗疟活性也花了九牛二虎之力，还有好几次险些失之交臂。如果不是斯特凡诺维奇的团队搞错了结构，按照以论文正式发表时间为准的国际惯例，发现青蒿素的荣誉花落谁家还真的不好说呢。试想一下，如果当年有一名美国药物学家也知道“青蒿一握”呢？ 细心的读者也许会问：为什么在原本没有疟原虫的美洲大陆上生长的青蒿也含有少量的青蒿素？对此，我有一个能自圆其说的猜想：大约16500年前，人类的祖先跨过冰封的白令海峡，踏上美洲大陆时，包括青蒿在内的许多动植物应该也都随之迁徙到了美洲大陆，而那些古老的青蒿应该已经含有青蒿素了。在没有疟原虫以及与青蒿相互依存的食草类动物的环境里，美洲青蒿中青蒿素的含量就会在演化的时间尺度上慢慢降低。16500年在演化的时间轴上不过短暂一瞬，因此今天的美洲青蒿中残留一些青蒿素也是正常的。（金鸡纳树只存在于南美洲，情况不一样。） 从葛洪的“青蒿一握”开始，历史给了我们华夏子孙1500年的时间窗口，以在青蒿上重复从金鸡纳树皮到奎宁的过程，但我们迟迟没能向前跨出一步。我们有的只是一本又一本厚重的典籍，一遍又一遍被誊写下来的“青蒿一握”，直到1500年之后屠呦呦灵光一现，其中的“真谛”才得以显现…… 设想一下，如果在唐朝，就有一位严谨的医师认真地验证“青蒿一握”到底有没有效，并记录了结果；如果在宋朝，就有几位智者开始思考“青蒿截疟”的缘由；如果在元朝，就有一帮药师尝试改变“以水二升渍”的使用方法……历史会被改写吗？现代科学有可能起源于中国吗？从提炼奎宁开始的现代化学会被改写成从提炼青蒿素开始的现代化学吗？现代化工和药物化学的起点会从合成奎宁变为合成青蒿素吗？也许会。也许，压根不会有金鸡纳霜和奎宁的故事。 也许，这个世界上还应该有一个叫作“红曲霉素”的药物。 中国人食用和药用超过一千年的红曲含有一个比青蒿素更早出名的天然产物——洛伐他汀。你也许纳闷，中国的红曲里怎么会有一种外国的药物？（要不我怎么说它应该叫“红曲霉素”呢？） 如果你去查询红曲的功效和成分，你大概率会看到“活血化瘀”“洛伐他汀”这几个字。二者到底是什么关系呢？活血化瘀是中医药理论中的一个古老概念。跟其他中医药概念一样，严格定义活血化瘀是很困难的。无论我如何努力，肯定都会招来各种各样的质疑，所以我就不尝试了。但它（只可意会不可言传）的大概意思，在中国文化环境中长大的人应该不会弄错。那么，洛伐他汀呢？它是有严格定义的。它是我的老东家、美国著名药企默沙东在20世纪70年代筛选了5000多个发酵液的样品后，从土曲霉（aspergillusterreus）的培养液中提取出来的一种天然产物，也是被批准上市的第一款能显著降低血液中的游离胆固醇，治疗冠心病的重磅大药。 读到这里，你是不是会隐约觉得活血化瘀和洛伐他汀应该有点关联？你是不是还会想，如果当年也有一个类似“523任务”的全国性冠心病攻坚项目，洛伐他汀也许就叫“红曲霉素”或“红曲素”了？ 和清热解毒一样，活血化瘀是中医药理论中一个适用范围非常广泛的概念，可以派生出许多种不同的解释，所以对药物发现的指导意义就降低了。从洛伐他汀的功效，我们不难联想到活血化瘀。但反过来，在他汀类天然产物（对，这是一类天然产物，科学家们在这一类里已经发现了好几种药物）被发现之前，从活血化瘀这个概念出发，联想到红曲有可能降低胆固醇几乎是不可能的。事实上，一千多年来没有文字记录表明有人想到过。首先，具有活血化瘀功效的中草药实在太多了，初筛和聚焦都无从谈起；第二，活血化瘀可以有许多种不同的解释，凭什么单单以降低胆固醇为标准进行筛选？ 那默沙东是如何找到的呢？这就要感谢日本科学家远藤章了。 当年远藤章是这样提出问题的：什么样的生物（动物、植物和微生物）中最有可能含能降低胆固醇的化学物质？他想到的答案竟然是细菌。因为在自然界里，很多微生物的生长依赖胆固醇。对这类微生物来说，胆固醇的生物合成是它们的生命线，或者说是它们的软肋，而抑制胆固醇合成对它们来说则是致命的。远藤章认为，自然界里很有可能已经进化出了另外一些微生物，它们在生存的竞争中以抑制胆固醇合成为目标，用“化学武器”去攻击那些依赖胆固醇的微生物，而这种“化学武器”应该就是能抑制胆固醇合成的天然产物。 远藤章领导日本三共制药公司的团队用了两年多的时间，仔细筛选了6000多种不同的微生物。1973年，他们终于从桔青霉（penicilliumcitrinum）的培养液中找到了第一个能抑制胆固醇合成的天然产物——美伐他汀。这是一个划时代的发现，是人类征服“第一杀手”冠心病的里程碑之一，远藤章因此获得了2006年日本国际奖和2008年拉斯克临床医学奖。默沙东的科研团队依样画葫芦，在1978年找到了另一个几乎与美伐他汀完全一样的天然产物——洛伐他汀。后来，美伐他汀在实验中被发现使癌症的风险增加（谁说天然产物的副作用小！），开发中止，而默沙东的洛伐他汀安全有效，后来居上。人类历史上卖得最好的一类药物——治疗冠心病的他汀类药物——就这样诞生了。 历史没有“也许”，时光不会倒流。多少次，我只能悻悻地说：“我们的老祖宗好像早就知道。” 奎宁与青蒿素这两个深刻改变了世界的分子印刻在我的脑海里。我像是听到了召唤，它引领着我一步一步走进神奇的生命世界，去探索健康与疾病的奥秘。于是，我投身当年的出国大潮，决定去美国攻读化学博士，立志成为一名制药人。 我通过了托福考试，准备好了中英文成绩单，填了好几份申请表格，自己写好了申请书，剩下的就是推荐信了。 关于推荐人，我的首选原本应该是复旦大学化学系的老师，但出于某些原因，当时学校突然规定老师不能给自己的学生写推荐信。虽然我相信有不少老师还是会答应我的，因为他们大多支持学生出国留学，但我觉得不应该为难老师们。另外，我有心要找一位名气更大的中国化学家，于是想到了住在楼上的周家爸爸。他刚刚完成了青蒿素的全合成，颇有国际知名度。他从小看着我长大，很喜欢我，还曾带着我到美琪大戏院去看舞剧《小刀会》，写推荐信应该就是一句话的事。 但我想错了。听完了我的请求，周家爸爸想了想之后，问我为什么不找老师写。我说现在复旦有新规定，老师不能给自己的学生写推荐信，所以我就不为难他们了。周家爸爸还是犹豫着摇了摇头说：“如果我给你写，就对不起你的老师了。” 我表示理解，笑着起身告辞，显然没有必要再给周家爸爸添麻烦。 合成青蒿素的化学家出于某些原因没有答应给我写推荐信，那么合成奎宁的化学家有没有可能呢？没过多久，我的机会就来了。 刚刚成为复旦大学化学系名誉教授的威廉·多林（对，就是那位在1944年和伍德沃德一起合成奎宁的多林）访问中国，在复旦大学逗留数日，做了精彩的演讲，然后分别与有机化学教研室的多个研究小组进行了学术讨论。轮到我们小组时，我的毕业论文指导老师章道道教授安排我到台上去，用英语向多林教授介绍我的论文。 章老师选中我，并不是因为我的毕业论文有多大的亮点，而是因为我的英语比较好。这就要感谢教我高中英语的张丽蕾老师了。张老师的英语课是我高中时最喜欢的课，没有之一。除了教我们单词、造句、语法，张老师还在课堂里介绍英美文学和好莱坞电影。有一次，在讲述现代美国年轻人的校园生活时，年近半百的张老师竟然在课堂里跳起了迪斯科。在那个刚刚打开国门的年代，时髦的张老师绝对是引领新潮流的。张老师早年毕业于复旦大学英美文学系，说一口流利的美式英语，所以我学到的也是美式英语。后来张老师移民美国，在中学里做代课老师，“美语”水平之高，可见一斑。我们都渴望了解外面的精彩世界，我也知道必须熟练掌握英语这个“人生斗争的武器”。所以，在为学好数理化刷题的空隙里，我努力学习英语。在张老师的教导下，我高中毕业时英语就达到了理科学生本科毕业时的水平，基本可以研读英语化学教科书和参考书。刚入学，我就通过了复旦大学的英语水平考试，免修全部大学英语课程。同学们上英语课时，我就到文科图书馆去读小说。 即便如此，用英语向多林教授介绍我的毕业论文还是让我备感压力，毕竟这是我第一次跟外国人直接交谈，而且对方还是哈佛大学的大牌教授。我精心准备了好几天，花了大约十分钟的时间，在小会议室里用不很流利却中规中矩的美式英语简单地介绍了我的研究工作。没想到一头银发的多林教授居然听懂了！他站起来走到我的身边，伸手拍了拍我的肩膀，用很慢的语速，亲切和蔼地笑着对我说：“年轻人，你的英语很好，虽然不是很流利，但我都听懂了，这很好。记住，语言是交流的工具，目的是传达你的想法，流利是其次的。现在我们来谈谈你的化学吧。” 他依然用很慢的语速，一个接一个地问我问题。我的注意力高度集中，我先要听懂他的问题，然后找到合适的英文单词和词组，尽量用完整的句子来回答。前后不过十多分钟时间，但我感觉很煎熬…… “最后一个问题：你喜欢化学吗？”他定睛看着我。 “很喜欢！”我一点都没犹豫。 “很好，好好干，你是有前途的。”他跟我握了握手，满意地笑着回到了自己的座位上。 大约半年之后的一天，一架巨大的波音747宽体客机从上海虹桥机场起飞，载着我飞向太平洋彼岸的洛杉矶，我由此开始了探寻生命与健康奥秘的科学人生之旅。在我贴身的上衣口袋里，装着50美元现金和一封多林教授写的推荐信…… 就这样，原本一个妥妥的“文学青年”被奎宁和青蒿素“耽误”了几十年！ 这就是为什么我要写《双药记》，并最终把它写成了一半科学、一半文学这样“不伦不类”的风格。 《双药记》中记述的历史都是有据可考的，比如，东晋咸和二年，葛洪途经广州，会晤了刺史邓岳，随后在罗浮山炼丹修道；再比如，1532年，皮萨罗率领仅167人的西班牙舰队征服印加帝国；还有郑和病逝于七下西洋的途中等大大小小的历史事件，但具体的细节描写都做了文学加工。关于当时还没有文字，结绳记事的印加基普守护人，我不可能找到他们讲故事的直接记录，只能发挥我有限的想象力了；即使在早就有文字的中国，我可以查证利玛窦与徐光启会晤的时间和地点，也无法知道他们对话的具体内容；更不用说，还有很多重要的历史记录，比如郑和七下西洋，都被人为地尽可能销毁了，就连他的下葬之处至今也仍旧是一个谜…… 工业革命以来，尤其是二战之后的历史，文献和记录都是相当完整的，关于时间、地点、人物，都可以找到比较详细的记录，我只是做了一些必要（有些也不见得那么必要）的文学修饰而已。在每一章的最后，我都尽可能地提供了参考资料和相关文献，有兴趣的读者可以进一步深度挖掘。 我希望通过对疟疾、奎宁、青蒿素相关历史的回顾和解读，用我的文字给读者呈现一种置身于历史的画面感，绝无故意编造历史细节去迎合某个预设观点的想法。如果说我想通过奎宁和青蒿素这两种药物在历史上相互交织的故事来表达一个想法的话，那就是希望读者和我一道，开始思考下一个“青蒿素”在哪里。 认真思考这个问题的人越多，下一个“青蒿素”就来得越快，中华民族对人类健康的贡献就越大。 完成《双药记》也算是对一半科学、一半文学的自己有了一个交代。