Fenofibrate

导语在各种含氟基团和砌块中，CF₂Br是重要的结构基元之一，这是因为其可作为一个潜在的转化基团进行各种衍生化反应，进而合成其它方法无法获取的结构多样性的gem-二氟甲基化合物。比如通过A）各种cross-coupling、还原自由基反应，Reformatsky 反应等C-C成键合成各种gem-二氟甲基化合物；以及B）与苯（硫）酚合成二氟烷基醚 (Figure 1b)。而且，溴二氟甲基功能化分子也常用于合成各种¹⁸F标记的PET-CT显影剂，在药物发展和临床诊断领域具有重要用途(Figure 1a)。此外，通过脱溴CF₂Br也可以转化为CF₂H基团 (Figure 1c)。（图片来源：Org. Lett.）尽管溴二氟甲基功能化分子具有显著重要的用途，但其合成仍具有挑战性。相比较于发展较好的各种三氟甲基化和二氟甲基化方法，报道的溴二氟甲基化方法仍显较少，这可能与实用有效的溴二氟甲基试剂的缺乏有关。目前，文献报道的合成方法主要是利用CF₂Br₂, BrF₂CSO₂Br, BrF₂CSO₂Na, S-(CF₂Br)-二芳基锍盐等作为溴二氟甲基源，通过单电子还原的溴二氟甲基化反应实现 (Figure 2a)。2022年，上海有机所沈其龙研究员等报道了一种硫叶立德型亲电溴二氟甲基试剂，实现了苯乙烯的双官能化，以及咖啡碱类化合物的溴二氟甲基化 (Figure 2a)。总之，发展新的实用溴二氟甲基化试剂，以及更多便捷有效的溴二氟甲基化反应方法仍较为重要。（图片来源：Org. Lett.）亲电二氟甲基试剂的发展及应用深圳大学刘国凯课题组一直聚焦于稳定实用二氟甲基化试剂的发展及其反应研究。采用引入分子内氢键稳定亲电二氟甲基试剂的策略，于2018年报道了S-（二氟甲基）二芳基锍盐作为一种稳定实用的亲电二氟甲基(Figure 3A, Org. Lett. 2018, 20, 6925–6929; Chem. Commun. 2019, 55, 7446-7449; Org. Lett. 2021, 23, 8482−8487; Org. Chem. Front. 2022, 9, 2141−2148)。2024年，基于热力学稳定的角度考虑考虑，在分子水平上对试剂进行合理设计，该课题组又设计合成了一种新型的吩噁噻基二氟甲基锍盐试剂CF₂H-PXT⁺（Figure 3B，Sci. China Chem. 2024, 67, 953−962）。该试剂稳定易保存，反应活性高，应用范围广泛，可进行各种亲电二氟甲基（+CF₂H）、二氟卡宾（：CF₂），以及二氟甲基自由基（• CF₂H）转化反应，展现了较好的反应性能和应用潜力。在前期工作基础上，近日，他们又设计合成了一种吩噁噻基溴二氟甲基锍盐作为实用的溴二氟甲基试剂(Figure 3, BrF₂C-PXT⁺) 。该试剂具有较高的还原电势(Ered =-0.17 v)，预示着其在光或电等催化还原的溴二氟甲基自由基化学方面具有很大的应用空间与前景。（图片来源：Org. Lett.）作者以2-苯氧基苯硫酚（由2-苯氧基苯胺合成）为原料，经溴二氟甲化硫醚化、氧化、环化反应，高收率的合成了目标试剂BrF₂C-PXT⁺（Scheme 1）, X-ray晶体衍射确定了其结构（CCDC2442460）。该试剂表现出了较高的稳定性，于冰箱中0~5 ℃下保存9个月未发现有任何分解。作者通过伏安循环法测定了BrF₂C-PXT⁺的氧化还原电势为-0.17 V，说明其在单电子还原的溴二氟甲基自由基转化方面应用潜力较大。（图片来源：Org. Lett.）为考查BrF₂C-PXT⁺的反应活性，作者分别研究了光氧化还原催化3,4-二氢喹喔啉酮的C(sp³)−H键溴二氟甲基化反应（Table 1），以及烯烃的氢溴二氟甲基化反应 (Scheme 2)。如Table 1所示，在最优条件下（entry 7）,范围宽泛的3,4-二氢喹喔啉酮发生3位C(sp³)−H键的氧化脱氢溴二氟甲基官能化，以良好至优秀的收率生成目标产物3-CF₂Br-3,4-二氢喹喔啉酮（3a-r），具有良好的官能团兼容性。N4-无取代的底物2s也可顺利发生溴二氟甲基化反应，以41%的产率生成3s，同时分离到32%的过氧化产物3-CF₂Br-喹喔啉酮3s’。这是由于BrF₂C-PXT⁺具有较高的还原电势，本身具有一定氧化性，其可进一步氧化目标产物3s生成过氧化产物3s’。需要指出的是，N4-吸电子基团取代的氢化喹喔啉酮则几乎不发生目标转化，推测这可能是吸电子基团降低了N4上的电子密度，从而使其无法进行氧化，阻止了反应的发生。（图片来源：Org. Lett.）鉴于BrF₂C-PXT⁺较高的还原电势(Ered =-0.17 V)，作者设想其可与适宜的电子给体形成给体-受体复合物（EDA），于可见光照射下即发生单电子转移产生溴二氟甲基自由基物种，进而进行自由基转化反应。为证实该猜想，研究人员采用Hantzsch 酯 (HE)作为电子供体，进行烯烃的氢溴二氟甲基化反应研究，HE具有双重作用，其既作为电子供体，又作为氢源参与反应。如Scheme 2所示，烯基酯、烯基酮、烯基砜和烯基酰胺等都可高效的发生氢溴二氟甲基化转化，以良好至优秀的收率获得目标产物。采用改方法，作者又进行了一系列生物活性分子和药物分子的后期溴二氟甲基化衍生，包括ca vacrol (5aa), acetovanillone (5ab), 4-tert-octylphenol (5ac), raspberry ketone (5ad), tyrosin methyl ester (5ae), exemestane (5af) and ibrutinib (5ag)等。为进一步展示和拓宽溴二氟甲作为一个高效的潜在转化基团在合成中的应用，作者又开展了5a、5l和5m与降血脂药非诺贝特（Fenofibrate）的偶联反应，分别以53%、70%和76%的分离收率合成了非诺贝特的二氟烷基衍生物7a、7l和7m。（图片来源：Org. Lett.）为探究反应机理，作者开展了一系列机理实验。对于3,4-二氢喹喔啉酮的C(sp³)−H键溴二氟甲基化反应，自由基钟和自由基捕获实验证明了反应过程涉及自由基过程（Scheme 3a）；荧光淬灭实验说明激发态光催化剂PC*优先被试剂BrF₂C-PXT⁺淬灭产生溴二氟甲基自由基物种(Scheme 3b)。由此作者提出了提出了如Scheme 3d所示的机理，激发态光催化剂被BrF₂C-PXT⁺氧化淬灭产生溴二氟甲基自由基和氧化态光催化剂PC⁺˙。随后氧化态光催化剂PC⁺˙氧化底物为正离子自由基中间体A，同时光敏剂再生。中间物种A脱质子发生1,2电子转移生成碳自由基中间体B。B被试剂BrF₂C-PXT⁺氧化成亚胺鎓离子中间体C，同时也生成溴二氟甲基自由基物种。随后溴二氟甲基自由基对亚胺鎓离子C进行自由基加成生成中间体D。最后D被激发态光敏剂PC*还原生成目标产物3。对于烯烃的氢溴二氟甲基化反应，UV/Vis吸收光谱证明了EDA复合物的形成，且其最大吸收峰在350-400 nm，与反应最优选择的390 nm LED相符（Scheme 3c）。基于此，作者提出了如Scheme 3e所示的反应机理。HE与BrF₂C-PXT⁺形成EDA复合物，在390 nm光照下发生单电子转移，生成溴二氟甲自由基物种和HE⁺˙。溴二氟甲基自由基对烯烃进行自由基加成生成自由基中间体E，E随后从HE⁺˙攫取H原子生产目标产物5。（图片来源：Org. Lett.）总结深圳大学刘国凯课题组发展了一种实用有效的溴二氟甲基试剂：吩噁噻基溴二氟甲基锍盐BrF₂C-PXT⁺。该试剂容易制备，可大量合成。BrF₂C-PXT⁺的高还原电势（Ered =-0.17 v）性质, 使其在溴二氟甲基自由基转化反应中展现出较好的反应活性和应用潜力。分别实现了首例C(sp³)−H键溴二氟甲基化反应，以及EDA复合物介导光促烯烃的氢溴二氟甲基化反应。