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广谱
JAK
抑制剂,新一代自免“药王”的“宝地”?
2023-12-28
·
药渡Daily
上市批准
GLP-1
靶点在医疗领域的辉煌成就,如同破晓的曙光,照亮了广谱性靶点研究的康庄大道,其中,
JAK
靶点犹如璀璨的明星,备受瞩目。从第一代到第二代,
JAK
抑制剂经历了脱胎换骨般的进步,从自免领域的独领风骚到
肿瘤
领域的崭露头角,
JAK
靶点在各个疾病领域不断书写着新的篇章。自免领域的热门靶点JAKJAK是一类重要的非受体酪氨酸激酶家族,
JAK
分子家族是生物体内细胞信号通路的关键激酶和中心节点,包括
JAK1
、
JAK2
、
JAK3
、
TYK2
四种亚型。其中,
JAK1
与
炎症
、
癌症
、免疫等疾病密切相关,
JAK2
与血液系统的疾病密切相关,
JAK3
则与多种
自身免疫疾病
有关。这意味着,
JAK
与多种疾病密切相关,也提示了
JAK
作为药物靶点的广阔前景。药企由此研发了选择性较低、结合谱较广的第一代泛
JAK
抑制剂,包括Incyte/
诺华
的
芦可替尼
(靶点
JAK1
/
JAK2
)、
辉瑞
的
托法替布
(泛
JAK
)、
礼来
的
巴瑞替尼
(
JAK1
/
JAK2
)和
安斯泰来
的
吡西替尼
(泛
JAK
)。由于自免疾病尚无法治愈,种类繁多,患者人数庞大,且在全球是仅次于
肿瘤
的第二大药物市场,使得第一代泛
JAK
抑制剂领域诞生了多款“重磅炸弹”。例如,
芦可替尼
凭借获批多个自免疾病和
肿瘤
适应症(
骨髓纤维化
、
真性红细胞增多症
),2022年全球销量高达39.7亿美元;同期,
托法替布
达到17.96亿美元,
巴瑞替尼
实现收入8.3亿美元。虽然第一代泛
JAK
抑制剂结合谱系较广,可同时结合
JAK
家族中的
JAK1
、
JAK2
、
JAK3
、
TYK2
等同源靶点,同时抑制不同的信号通路,但由于在治愈疾病的同时会影响并不需要治疗的其他通路,从而带来较大的毒副作用,导致有些药物被FDA给出了黑框警告。为了解决安全性问题,药企不再追求广谱作用,而是缩小靶向范围、提高针对
JAK
亚型的选择性,由此第二代
JAK
抑制剂应运而生。左手自免,右手肿瘤第二代
JAK
抑制剂用途广泛相较于第一代
JAK
抑制剂,第二代的独特优势主要在于高选择性地抑制
JAK
家族成员,从而实现在抑制特定与疾病相关信号通路的同时,维持其它细胞因子功能不受影响。目前市场上获批的第二代
JAK
抑制剂,主要是针对
JAK1
、
JAK3
、
TYK2
及组合抑制剂。例如,
艾伯维
的
乌帕替尼
、
吉利德
的
非戈替尼
、
辉瑞
的
阿布昔替尼
都属于
JAK1
抑制剂,分别于2019年、2020年、2021年获批上市。
JAK1
抑制剂之所以能登上历史舞台,一则归功于
JAK1
亚型的独特禀赋,二则在于高效低毒,极大改善了临床用药的安全性问题。在
JAK
家族成员中,
JAK1
亚型为多条通路的共同核心,是唯一可以与所有三种
JAK
形成异二聚体的亚型,且与多种
炎症
、
癌症
、免疫等疾病密切相关,无疑是很有价值的药物开发靶点。从销售情况看,
乌帕替尼
登顶了第二代
JAK
抑制剂销售王座,自2019年获批以来高速放量,仅用三年时间全球销量就达到25.22亿美元,同比增长52.8%,销售增速远高于第一代
JAK
抑制剂“药王”
芦可替尼
。相较之下,第一代
JAK
抑制剂中,2022年只有
芦可替尼
维持10%以上增速,
托法替布
、
巴瑞替尼
销售额分别同比-26.8%、-25.5%,营收出现明显下滑。除此以外,第二代
JAK
抑制剂中还有一些针对某一靶点的药物。比如,
安斯泰来
的
JAK3
抑制剂Peficitinib,
CTI Bio
的
JAK2
抑制剂Pacritinib,
百时美施贵宝
的
TYK2
抑制剂Deucravacitinib等。由于这些药物获批时间较晚,暂未能贡献太多销量,期待后续放量。值得一提的是,继
TNF-α抑制剂阿达木单抗
TNF-α
抑制剂阿达木单抗为代表的生物制剂后,新一代自免创新靶向制剂正引领着自免创新药不断升级。例如,以抗IL制剂(IL-4α单抗、
IL-17
单抗、
IL-12/23
单抗等)为代表的生物制剂,以
JAK1
抑制剂为代表的小分子靶向药物。尤其是
JAK1
抑制剂,作用于细胞信号通路下游,具备广谱作用,在疾病领域的覆盖更为全面,不仅包括各类自免疾病,如风湿自免(
类风湿关节炎
、
强直性脊柱炎
等)、皮肤自免(
银屑病
、
特应性皮炎
等)和胃肠自免(
溃疡性结肠炎
、
克罗恩病
),还可拓展至传统生物制剂无法治疗的
斑秃
等适应症,以及部分
肿瘤
。在某些自免疾病上,
JAK1
抑制剂正在抢生物制剂的“饭碗”。例如
类风湿性关节炎(RA)
适应症,
艾伯维
通过
乌帕替尼
开展了多项头对头临床试验,包括头对头
甲氨蝶呤
、
阿达木单抗
、
阿巴西普
等临床现有主流疗法,均证明了
乌帕替尼
治疗
RA
的疗效更优且安全性、耐受性良好。在自免赛道的“必争之地”
中重度特应性皮炎
,
JAK1
抑制剂还有着比
IL-4R
单抗更高、更快的治疗效率。
赛诺菲
的
度普利尤单抗
是全球首个获批上市的
IL-4R
单抗,首个适应症为
中重度特应性皮炎
,2022年全球销量高达82.93亿欧元,是继
阿达木单抗
后最有望成为下一任自免“药王”的候选之一。不过,
乌帕替尼
和
辉瑞
的
阿布昔替尼
均开展了头对
头度普利尤单抗
的临床试验(分别是Heads Up试验、JADE COMPARE试验),均显示出
JAK
抑制剂相对
度普利尤单抗
的优势。
泽璟
、
恒瑞
领跑
JAK
抑制剂市场再添新军?
JAK
靶点的广谱性,决定了适应症的广泛性,以及广阔的市场空间。与此同时,药企也可以针对
JAK
抑制剂拓展差异化的适应症。就国内市场而言,
泽璟制药
、
恒瑞医药
、
迪哲医药
、
科伦药业
和
先声药业
等都在通过适应症的差异化布局或安全性上的优化突破,试图在
JAK
抑制剂市场中抢占一席之地。例如,
泽璟制药
研发的
杰克替尼
是氘代的创新
JAK
抑制剂,具有抑制
JAK1
、
JAK2
和
JAK3
的作用,目前已经提交了首个适应症(
骨髓纤维化
)的上市申请,安信证券预计国内市场销售峰值有望达15亿元;另外,针对
重度斑秃
、
中重度特应性皮炎
和
强直性脊柱炎
适应症已处于临床Ⅲ期阶段,且还有其他疾病在研发当中。据东方证券研报显示,将
杰克替尼
与第一代
泛JAK抑制剂芦可替尼
JAK
抑制剂芦可替尼进行对比,
杰克替尼
的不良事件发生频率低于
芦可替尼
。从现有数据看,
杰克替尼
的安全性有一定保证。
迪哲医药
研发的
戈利昔替尼
,针对的适应症极具差异化,目前主要针对
血液肿瘤
领域,包括
外周T细胞淋巴瘤
、
皮肤T细胞淋巴瘤
。另外,
戈利昔替尼
联用
舒沃替尼
治疗
非小细胞肺癌
已处于临床Ⅱ期阶段。临床前数据显示,在EGFR敏感突变和/或耐药突变的
NSCLC移植瘤
模型中,
舒沃替尼
联合
戈利昔替尼
均显示出抗
肿瘤
协同作用。
恒瑞医药
研发的第二代
JAK抑制剂艾玛昔替尼
JAK
抑制剂艾玛昔替尼,目前已提交3个适应症的上市申请,包括成人及12岁以上青少年的
中重度特应性皮炎
、
强直性脊柱炎
成人患者和
类风湿性关节炎
,而且正在研发的适应症还包括
斑秃
、
白癜风
和
克罗恩病
,覆盖疾病类型广泛。结语
JAK
靶点犹如一颗璀璨的明星,引领着广谱性靶点研究的新方向。从第一代到第二代,
JAK
抑制剂的飞速进步不仅在自免领域展示了无可比拟的优势,更是在
肿瘤
领域崭露头角。而中国药企紧随其后,积极布局研发。然而,这只是开始。随着科研的深入和技术的进步,我们有理由相信,未来将有更多关于
JAK
靶点的新突破。参考资料1.各公司财报、公告、官网2.《20230510-医疗健康行业创新药前沿专题
JAK1
抑制剂子行业报告:
JAK1
抑制剂迭代上市,立足自免蓝海市场》,中信证券3.《
自身免疫疾病
行业深度报告:自免药物空间广阔,重磅药物及相关布局的优质企业值得关注-231025》,东方证券
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机构
Novartis AG
Pfizer Inc.
Eli Lilly & Co.
[+11]
适应症
癌症
炎症
自身免疫性疾病
[+14]
靶点
JAK
glucagon
JAK1
[+7]
药物
磷酸芦可替尼
枸橼酸托法替布
巴瑞替尼
[+12]
标准版
¥
16800
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