读默沙东发家史，旁观百年药研路上的得与失——他山之石，可以攻玉

2021-01-15

疫苗并购First in Class创新药抗体

序言

本文作者：魏利军，药事纵横创始人。默沙东总部位于美国新泽西州，全球共有员工约7万名，是一家以科研为本，致力于医学研究开发和销售人用和兽用医药创新产品的跨国制药企业。默沙东曾16次获得美国《财富》杂志“美国十大最受推崇公司”称号，连续十余年蝉联世界第一大药企。默沙东的成功离不开强大的创新药研发，在我国制药行业从仿制向创新转型的今天，默沙东高效的研发策略值得广大同仁去取经。然而任何事物都有两面，望广大朋友取其精华，师夷长技以自强。笔者撰写此文仅抛砖引玉，大部分信息是基于参考文献，如存在理解错误，敬请包涵，如有疑问欢迎联系Voyager88。版权所有，其它任何媒体在未经授权的情况下不得转载、摘取文章的内容，侵权必究。

默克与默沙东

默沙东的前身是美国默克，最初为德国默克在美国建立的分公司，其根源可追溯到十七世纪。1668年，Friedrich Merck在德国达姆施塔特买下了一家药铺，并改名为默克天使药店，自此家族生意代代相传，直到1827年，Heinrich Merck将药房转化为制药厂，并成立公司E. Merck AG，开始工业化生产吗啡、可待因和可卡因。1899年，Heinrich Merck的孙子乔治默克(Georg Merck)接管了德国默克在纽约的分公司并创立Merck & Co.，主要负责产品进口和分销，1903年，默克在美国的第一座工厂在新泽西落成。

Heinrich

一战期间，美国政府视默克为敌方资产给予没收，1917年，乔治默克交出了属于德国总公司的80%股份至Alien Property Custodian，属于自己的20%则保留了下来，自此美国默克与德国默克断绝了关系。随后美国政府将这份价值达300万美元的股份公开拍卖，乔治默克再次从Alien Property Custodian手里把股份买了回来，并签订协议不再受德国总公司的约束和影响。1919年，乔治默克完全控制了这家公司。

乔治默克再次从Alien Property Custodian手里把股份买了回来，并签订协议不再受德国总公司的约束和影响。1919年，乔治默克完全控制了这家公司。

1926年，乔治默克去世，他的儿子乔治.W. 默克继承了公司。1927年，默克与抗疟疾药生产商Powers Weightman Rosengarten合并，1929年，该公司的销售额达到1300万美元。

1953年美国默克与沙东公司(Sharp and Dohme)合并，成立默沙东(Merck Sharp & Dohme，MSD)，形成一个具一体化的跨国药物生产及分销的企业。根据德国默克与默沙东(美国默克)的协议，默沙东公司只可在北美地区(美国、加拿大)使用“默克”之名，在美国以外的地区只能使用“默沙东”。自此，颈是颈椎是椎，默沙东与德国默克的关系算是完全理清了。

椎，默沙东与德国默克的关系算是完全理清了。

赶上制药行业的黄金时期

20世纪三四

十

年代是制药行业发展的一个黄金时代，抗生素、维生素和抗炎类药物相继问世，部分化工企业开始把目光转向药品开发，有的企业还建立了现代化的研发机构。1933年，美国默克建立了一个大型的研究实验室，并陆续招募科学家，很快

短效麻醉剂Vinethene（二乙烯醚）从该实验室诞生。在后续的几年里，美国默克先后开发出链霉素、可的松、苯扎托品、氢氯噻嗪等药物，为多种疾病的治疗开启了先河。

来源：曹光正，研发与合规，默沙东研发中心

乔治.W.默克虽说是富二代，但是一位出色的企业家，也是一名有远见的科学家，为默沙东的新药研发史谱写了最好的开端。1950年，乔治.W.默克发表了著名的演讲：“我们应当永远铭记，药物是为人类而生产的，不是为追求利润而制造的。只要我们坚守这一信念，利润必随之而来，而且总是会来，我们记得越牢，利润就越大”。这不仅成为默沙东的核心价值观，还成为很多企业家的座右铭。在乔治.W.默克的带领下，美国默克赶上了制药行业发展的黄金时期，从1925年接管公司到1957年去世，他将一个年销售额600万美元的小工厂转变为年销售超过1亿美元的一体化公司。

1950年，James Kerrigan继任了CEO，在Kerrigan执政期间，美国默克完成了与沙东公司的合并，组成了“默沙东”。1955年，Kerrigan离任，接替者为John Connor，Connor对默沙东的贡献主要是国际化，将一个美国的制药巨头发展成为国际制药巨头，卸任时，默沙东的药品销售额已经超过2亿美元。

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来源: 药事纵横

We must try to remember that medicine is for the patient. We try never to forget that medicine is for the people. It is not for the profits. The profits follow, and if we have remembered that, they have never failed to appear. The better we have remembered it, the larger they have been.——George W. Merck

多元化潮流中的迷失

50年代以后，抗生素产品不断增多，竞争也在不断加剧，而新产品的开发难度却随着治疗水准的提高而逐步加大，制药行业的发展似乎出现了“瓶颈”，而与此同时，多元化的发展战略开始风靡全球。多元化的优势在于节省企业经营成本，产业链迅速扩张，营收迅速增加。随着多元化理论的逐渐成型，大大小小的企业都开始业务扩张，从相关多元化到不相关多元化，掀起了一次轰轰烈烈的收购潮。在1950年《财富》所列的全美500强企业中，只有38.1%的企业多元化收入占总营收的25%，而1974年这一数字增加到63%。尽管多元化成为一种企业发展的“时尚”，但只有为数不多的企业在多元化浪潮中吃到“好果子”，大部分企业因盈利困难在70-80年代，相继又把这些边缘业务剥离。

多元化的发展战略开始风靡全球。多元化的优势在于节省企业经营成本，产业链迅速扩张，营收迅速增加。随着多元化理论的逐渐成型，大大小小的企业都开始业务扩张，从相关多元化到不相关多元化，掀起了一次轰轰烈烈的收购潮。在1950年《财富》所列的全美500强企业中，只有38.1%的企业多元化收入占总营收的25%，而1974年这一数字增加到63%。尽管多元化成为一种企业发展的“时尚”，但只有为数不多的企业在多元化浪潮中吃到“好果子”，大部分企业因盈利困难在70-80年代，相继又把这些边缘业务剥离。

1965年，Henry Gadsen 成为默沙东掌门人，在Gadsen的主导下，默沙东也进行了轰轰烈烈的多元化，先后收购了水处理化学品和服务的供应商Calgon、眼药水生产商Chibret、特种化学品制造商Kelco、工业制冷设备制造商Baltimore Aircoil，组建了保健品公司Calgon……从表面上看，多元化的成果很诱人，1973年，默沙东的销售额超过了10亿美元，然而事实上，默沙东与大部分企业一样，其多元化部门并没有贡献多少利润，很多业务因盈利困难很快被剥离出去，只有部分业务保留了下来，其中Kelco，一直被保留到1995年。

先后收购了水处理化学品和服务的供应商Calgon、眼药水生产商Chibret、特种化学品制造商Kelco、工业制冷设备制造商Baltimore Aircoil，组建了保健品公司Calgon……

多元化的战略没有吃到“好果子”，制药业务却受到很大程度的拖累，在整个Gadsen时期，除了Sinemet（卡比多巴/左旋多巴），默沙东几乎没有什么像样的新药上市。随着50年代上市新药的专利逐步到期，默沙东的制药业务渐渐走入了困境。

赶上创新药物发展的春天

尽管60年代，默沙东的多元化耽误了制药，但Gadsen对支持药品研发的承诺却不“含糊”。在整个Gadsen掌权时期，默沙东的研发投入翻了3倍，从3200万美元增加到1.25亿美元，虽然上市产品不多，但还是攒了不少“家底”。1976年，Gadsen退位，法务部门出身的John Honran接管了公司，在默沙东的历史中，这算是一位比较出色的CEO。在新CEO的主导下，该公司把战略核心重新聚焦到制药，为了解决产品线单薄的问题，他不但大力促进研发，还积极与其他公司广泛地签合作。Honran掌权期间，瓦格洛斯成为默沙东的研发牵头人，默沙东的制药业务很快又有了起色。

Gadsen对支持药品研发的承诺却不“含糊”。在整个Gadsen掌权时期，默沙东的研发投入翻了3倍，从3200万美元增加到1.25亿美元，虽然上市产品不多，但还是攒了不少“家底”。

20世纪60-70年代是创新药发展的一大黄金时期，很多降血压药、中枢神经系统用药的市场价值很快就浮现出来。在Honran掌权的十年里，默沙东先后推出了肝炎疫苗、噻吗洛尔、依那普利、头孢西汀、舒林酸、二氟尼柳等知名产品，药品销售额开始高速增长。除了促进药品开发，Honran的战略是加强市场营销，积极与其它公司的合作，1982年，默沙东与阿斯特拉和盐野义达成协议，成为他们在美国的产品代理商。

Honran的战略非常奏效，默沙东在1981-1985年间销售额实现稳步增长，从26亿美元增加到35亿美元，年平均增长率为9%，1984年，Honran对外宣称默沙东已经成为当时全球最大的制药公司。1985年，Honran因出色的业务表现获得The Wall Street Tran的金奖。

瓦格洛斯下高产的创新药研发

归结Honran成功模式主要三点：高产的研发，高质量的生产和出色的营销，而高产的研发则离不开一个高明的牵头人，那就是P. Roy Vagelos（罗伊-瓦格洛斯）。瓦格洛斯于1973年加入默沙东，先后为默沙东带来很多知名药物，对默沙东的发展起到至关重要的作用。在瓦格洛斯担任研发部门牵头人期间，默沙东高产的研发成为整个美国效仿的对象。

先后为默沙东带来很多知名药物，对默沙东的发展起到至关重要的作用。在瓦格洛斯担任研发部门牵头人期间，默沙东高产的研发成为整个美国效仿的对象。

1986年Honran辞去了CEO的职务，瓦格洛斯成为了他的接班人。瓦格洛斯担任CEO后，研发的支持力度得到进一步的加强，研发投入从1987年的5.7亿美元增加到1994年的12.3亿美元，研发投入的比例增加到12%左右。曾经有人问他如果短时间没有产品影响公司利润怎么办？他的回答是他会缩减市场部，销售部，总部，但不会削减研发部，因为研发是公司的未来。

曾经有人问他如果短时间没有产品影响公司利润怎么办？他的回答是他会缩减市场部，销售部，总部，但不会削减研发部，因为研发是公司的未来。

除了重视研发，超前的研发思路也是瓦格洛斯成功的原因。战略上，瓦格洛斯主张用大量资源围攻少数重要项目，一旦认准一个好项目，就百折不挠。瓦格洛斯的策略是”pick the winners”，战术上主张充分了解疾病的发病过程，然后找到改变这个过程的关键靶点。他这种策略最成功的案例就是洛伐他汀，当年三共制药的美伐他汀在动物上表现出了毒性，迫使三共停止了临床实验，然而瓦格洛斯却花了很多资源和3年多的时间彻底搞清了这个毒性的本质并说服FDA这只是高剂量的药理现象，而如果按照今人“早失败，便宜地失败”的策略，默沙东就不再有洛伐他汀。

战略上，瓦格洛斯主张用大量资源围攻少数重要项目，一旦认准一个好项目，就百折不挠。瓦格洛斯的策略是”pick the winners”，战术上主张充分了解疾病的发病过程，然后找到改变这个过程的关键靶点。他这种策略最成功的案例就是洛伐他汀，当年三共制药的美伐他汀在动物上表现出了毒性，迫使三共停止了临床实验，然而瓦格洛斯却花了很多资源和3年多的时间彻底搞清了这个毒性的本质并说服FDA这只是高剂量的药理现象，而如果按照今人“早失败，便宜地失败”的策略，默沙东就不再有洛伐他汀。

在整个瓦格洛斯时期，默沙东推出很多成功的药物，1985年推出的Vasotec（依那普利），尽管是Me-Better药物，但解决了卡托普利的口感（金属感）问题，该产品在上市第二年销售额就达到5.5亿美金，1988年成为默沙东史上首个销售额突破10亿美元的药物。除了依那普利，在瓦格洛斯掌权时期，默沙东还研发出不少重磅药物，如洛伐他汀、辛伐他汀、氯沙坦等，其中洛伐他汀和氯沙坦都是First-in-class。

1985年推出的Vasotec（依那普利），尽管是Me-Better药物，但解决了卡托普利的口感（金属感）问题，该产品在上市第二年销售额就达到5.5亿美金，1988年成为默沙东史上首个销售额突破10亿美元的药物。除了依那普利，在瓦格洛斯掌权时期，默沙东还研发出不少重磅药物，如洛伐他汀、辛伐他汀、氯沙坦等，其中洛伐他汀和氯沙坦都是First-in-class。

瓦格洛斯是乔治.W.默克核心价值观的继承者，也是发扬光大者，他不但是把默沙东推向了历史的巅峰，还让积极开展人道主义事业，让默沙东成为最受人尊敬的药企。在他执掌默沙东期间，将重组乙肝疫苗技术以700万美元就转让给了中国，后来默沙东在培训中国工程师和外派工作人员驻中国上的花费都超过了这一数字。另外，瓦格洛斯还支持Ivermectin的研发并长期向非洲地区免费发放这种药物，从而使得河盲症几乎绝迹，在这项伟大的人道主义事业上，默沙东直接花费超过了2亿美元，因为Ivermectin对河盲症的巨大贡献，默沙东科学家还在2015年获得了诺贝尔奖。除此之外，在瓦格洛斯的主导下，1987年，默沙东与竞争对手分享了有关治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）的研究结果，为艾滋病防治作出巨大的贡献。

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来源: 药事纵横

Gilimartin的“单干”模式

在整个80年代，两位CEO的成功表现让默沙东利润翻了3倍，处方药销售额在1990年达到52.2亿美元（IMS），成为全球最大的药企。进入90年代以后，默沙东研发管线不再像80年代那么高产，尽管默沙东在1995-1999年间一共推出了15种新药，但这些产品主要是瓦格洛斯时期攒下的“财产”，Gilmartin的功绩主要是把它们推向市场。为了应对研发的“困境”，默沙东开始与其它企业积极展开合作，并在1993年收购了药品经销商Medco，希望从药品销售上另辟蹊径。

在整个90年代，默沙东有Zocor（辛伐他汀）、Cozaar（氯沙坦）、Fosamax（阿仑膦酸）和Singulair（孟鲁斯特）等重磅炸弹支撑，销售额增长依然很快，平均增长率几乎与80年代持平。但是在90年代中期以后，默沙东的隐忧逐步显现出来，除了研发管线日益走向“瓶颈”，Vasotec、Pepcid、Mevacor和Prilosec等看家品种还面临着专利悬崖，默沙东的未来充满了不确定性。

但是在90年代中期以后，默沙东的隐忧逐步显现出来，除了研发管线日益走向“瓶颈”，Vasotec、Pepcid、Mevacor和Prilosec等看家品种还面临着专利悬崖，默沙东的未来充满了不确定性。

然而面临这一困境的药企远不止默沙东，

随着研发成本和失败风险的迅速攀升，以及创新药黄金时期积累的重磅产品日益走向专利悬崖，很多制药巨头都感到生存的压力，于是制药行业再次“动荡”起来。为了突破这种瓶颈，很多制药巨头都采取了强强合并的措施，1996-2000年间，汽巴-嘉基与山德士、阿斯特拉与捷利康、葛兰素威康与史克必成、辉瑞与华纳兰伯特先后进行了合并，默沙东这“世界第一大药企”的地位正受到巨大的挑战，然而世界在变，Gilmartin却选择“以不变应万变”，对这种“联姻”丝毫不感兴趣，一直推行“go-it-alone”（单干）的战略模式。

1996-2000年间，汽巴-嘉基与山德士、阿斯特拉与捷利康、葛兰素威康与史克必成、辉瑞与华纳兰伯特先后进行了合并，默沙东这“世界第一大药企”的地位正受到巨大的挑战，然而世界在变，Gilmartin却选择“以不变应万变”，对这种“联姻”丝毫不感兴趣，一直推行“go-it-alone”（单干）的战略模式。

然而“强强合并”的威力超乎了人们的想象，制药界的格局很快就发生了巨大的改变，2000年，合并后的辉瑞和葛兰素史克药品销售额超过了默沙东，默沙东因此失去了保持15年的宝座。根据IMS数据，辉瑞以231.5亿美元的处方药销售额世界排名第一，葛兰素史克以220.4亿美元排名第二，默沙东以164.9亿美元排名第三。2000年之后，辉瑞相继又吃掉了法玛西亚和惠氏，赛诺菲与安万特完成了合并，资源重组后制药巨头犹如凤凰涅槃，

竞争力得到很大地释放，

单干模式下的默沙东被越甩越远，

2009年默沙东销售额只有274亿美元，其中药品销售额252亿美元，大幅落后于辉瑞、赛诺菲安万特、诺华、葛兰素史克、罗氏和阿斯利康，排名跌落到世界第七。

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来源: 药事纵横

有人认为Gilmartin选择“单干”模式原因可能有两个，一是默沙东分销商Merck-Medco销售额的高速增长，建成了当时全球最大的互联网药店merckmedco.com，而且在1999年与CVS公司达成协议，一同在该网上药店销售OTC和保健品；二是对支持药品研发的承诺，他对研发管线的态度非常乐观，他认为默沙东管线里有几个非常有潜力的产品，而且那些产品有望很快上市并迅速发展成为重磅炸弹。事实上，Gilmartin失算了。一方面，Medco自默沙东收来之后，销售额虽然实现了高速增长，从19992年的25亿美元增加到2002年的326亿美元，但是光鲜的销售额之后几乎“无利可图”，利润仅从1992年的1.38亿美元增加到2002年的3.62亿美元，盈利占比始终不到默沙东的1%。由于“看不到希望”，默沙东最终在2003年剥离了该公司。另一方面，他一直寄予厚望的重磅炸弹并没有如期而来，尤其是当时最寄予厚望的抗抑郁新药。

令Gilmartin感到雪上加霜的是，2004年，重磅药物罗非昔布因安全性退市，此前默沙东在该药物上做了大规模宣传推广，年推广费用一度高达5亿美元，该产品的退市对

默沙东的营收和声誉都造成致命的打击。罗非昔布在2003年的销售额高达25亿美元，全球服用该药的患者高达8000万，有分析师预测默沙东将面临高达180亿美元的赔偿指控。这一巨大的“变故”让默沙东进一步走入“困境”。2005年Gilmartin辞职，Richard Clark接掌帅印，而Clark对默沙东的功勋主要是解决了罗非昔布官司问题和完成对先灵葆雅的收购。

合并后的新默沙东销售额几乎翻了一番，2010年销售额达460亿美元，药品销售额重新回到全球前三。

研发模式的悄然改变

90年代后期，创新药物开发成本整体飙升，美国新药研发平均成本从1975年的1.38亿美元上升到2000年的8.02亿美元。创新药开发成本的飙升使得利润日益单薄，风险却在日趋增大。在这样的大背景下，相比“尾大不掉”的制药巨头，中小企业的研发更为灵活，效率更高，2000年之后，很多企业都开始采取“拿来主义”的战略，通过合作、授权或者并购来弥补研发效率低下的问题，但是默沙东在21世纪的前十年几乎没有大的动作，而且在整个Gilmartin掌权期间，默沙东的平均研发投入仅占销售额的12.7%，默沙东研发管线的窘境日趋凸显出来。

在整个Gilmartin掌权期间，默沙东的平均研发投入仅占销售额的12.7%，默沙东研发管线的窘境日趋凸显出来。

2010年之后，全球医药市场增速明显下滑，很多传统制药巨头的销售额都出现不同幅度的缩水，默沙东的销售额也从2011年的480亿美元缩水至2017年的401亿美元。然而创新型生物制药企业在这几年里却过得异常滋润，如安进，新基，百健，再生元等。21世纪是生物的世纪，也是单抗药物的世纪，相比日渐成熟的小分子化学药，单抗“刚刚”突破技术的瓶颈，很多新靶点的单抗不断被设计出来，生产工艺也渐渐地走向成熟，单抗药物的市场爆发力大大超乎了人们的想象。但遗憾的是Gilmartin的“单干”时期，默沙东迟迟都没有布局生物制品，尽管在2014年上市了重磅单抗药物Keytruda，但那主要是先灵葆雅的功劳。

福维泽上台之后，默沙东提出了扩大产品线的计划，一是改变“in-house”的研发策略，与全球1%的生物医学研究课题达成合作，包括研究所、大学和其它公司。二是加大研发投入，以Keytruda为中心，积极开展临床试验拓展适应症，积极开展联合用药试验，扩大用药范围。三是融入时代大流，积极投资并购，引进研发项目。2014年以来，默沙东已经收购了10家公司，合计支出170亿美元，除了Cubis，默沙东对其他企业的收购几乎都是针对产品。通过这一系列的并购，默沙东获得几个能拿得出手的产品如丙肝药物Uprifosbuvir、抗肿瘤药物OTX015、RGT100、慢性止咳药MK-7624等等，研发管线得到了有效的补充。尽管如此，默沙东要重回当年的辉煌，当前的研发管线仍远远不够。

小结

尽管近年来的道路有些曲折，但从整个历史范围而言，默沙东是非常成功的。默沙东作为一个德国默克的“弃子”，如今却远远超越了德国默克。尽管默沙东没有像辉瑞一样通过并购在短期内赢得巨额财富，但默沙东赢得了世人的尊敬。因为乔治.W.默克的核心价值观，默沙东不但走出了诺贝尔奖得主，还走出了瓦格洛斯这样大慈善家。

赢得巨额财富，但默沙东赢得了世人的尊敬。因为乔治.W.默克的核心价值观，默沙东不但走出了诺贝尔奖得主，还走出了瓦格洛斯这样大慈善家。

默沙东的成功主要靠创新药研发，而其强大的研发部门是各位CEO持续支持的结果。然而默沙东因研发而“起”，也因研发而“落”。除乔治默克和乔治.W.默克以外的其他CEO，过半是法务背景，研发和BD出生的极少。正因为各CEO的出生背景不同，他们所使用的研发策略也不同。新药研发环境一直在变，研发的动向只有研发出身的人才能清楚。瓦格洛斯在默沙东退休后加入了生物制药公司再生元，为再生元的发展起到至关重要的作用，然而瓦格洛斯的继任者Gilmartin却在默沙东的管理上选择了“单干模式”，贻误布局生物行业的良机，对研发管线的过度自信，导致了2000年以后销售额增长乏力的窘境。

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来源: 药事纵横

因为默沙东几乎没有BD背景的CEO，因此在产品线扩张上，默沙东只能采取“重研发，轻并购”的路线，当然这跟默沙东的核心价值观也有一定关系。事实上，选择这种模式的企业，近年来的日子都不太好过，研发成本高涨，研发回报走低，专利悬崖，很多企业都走入了困境。相反，采取并购策略的公司，他们通过产品线的迅速扩张赚回大把的钱而反哺研发，公司的规模得到迅速扩大。除此之外，通过收购小型研发公司，获得有价值在研项目来补充研发管线已成为制药巨头药品研发的主流思路，然而默沙东在在2014年之前一直未见明显的动作。

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来源: 药事纵横

默沙东给我们的启示是重研发的战略没有错，但不能因一时期的研发强大而出现“夜郎自大”，关起门来做研发的心理，要做好研发，必须要以一个与时俱进，开放的态度。对一个制药巨头而言，不能轻言成功与失败，尽管默沙东在二十年来的表现有些差强人意，但福维泽上台以后，默沙东的研发模式已经有了明显的改变，随着Keytruda销售额的日益增加，默沙东的营收将重新回到上行的区间。

默沙东并购的公司

1929年收购H. K. Mulford Company

1953年收购Sharp & Dohme, Inc，公司改名为“默沙东”