Captopril

10月9日，欧洲中部时间11时45分（北京时间17时45分），瑞典皇家科学院决定将2024年诺贝尔化学奖的一半授予大卫·贝克（David Baker），以表彰他在“计算蛋白质设计”方面的贡献，并将另一半授予戴密斯·哈萨比斯（Demis Hassabis）和约翰·M·詹伯（John M. Jumper），以表彰他们在“蛋白质结构预测”方面的贡献。2024 年 5 月 8 日，谷歌 DeepMind 与 Isomorphic Labs 联合在《自然》期刊上发布蛋白质领域最新人工智能模型 AlphaFold 3！这一模型能够准确预测蛋白质、DNA、RNA 以及配体等生命分子的结构及其相互作用方式。这是继AlphaFold 2 之后的又一重大突破在预测类药物相互作用方面，AlphaFold 3 实现了前所未有的准确度，包括蛋白质与配体的结合以及抗体与其靶蛋白的结合。在 PoseBusters 的基准测试中，AlphaFold 3 的准确率比现有最佳传统方法高出 50%，而且无需任何结构信息输入，成为首个超越传统物理预测工具的人工智能系统。这种预测抗体与蛋白质结合的能力，对于理解人类免疫反应的各个方面以及新抗体的设计至关重要。四大序列模型大比拼1.ProteinMPNN是基于信息传递神经网络（MPNN）开发的，能够通过给定的蛋质骨架结构找到正确折叠的氨基酸序列。它的功能是通过蛋白质骨架特征如Cα-Cα原子间距离、二面角等信息，生成预测的氨基酸序列。与传统的Rosetta（Rosetta的原理为基于物理的方法将序列设计视为能量优化问题，在给定的输入结构中寻找具有最低能量的氨基酸身份和构象的组合）相比，ProteinMPNN在序列恢复、计算效率和适用范围上具有显著优势。该方法广泛应用于单体、环低聚物、蛋白质纳米颗粒和蛋白质-蛋白质界面的设计2.ABACUS-R是一个深度学习模型，在给定主链的情况下可以设计序列。方法使用一个具有编码器和解码器的网络模型，使用多任务方法训练。环境的特征使用氨基酸类型，但是没有显式描述氨基酸的侧链构象（Rotamer-Free）。通过X-ray的实验验证，ABACUS-R超过了目前最优秀的序列从头设计算法，可以作为非常有效的蛋白质设计工具3.CarbonDesign 是蛋白质序列设计版的 AlphaFold，它从用于蛋白质结构预测的 AlphaFold 模型中汲取灵感，并专门针对蛋白质序列设计进行了算法改进。该工具能够准确且稳健的设计蛋白质序列，可以被广泛应用于不同蛋白质设计场景，并且可以预测蛋白质突变的功能影响。4.CARBonAra模型。该模型基于几何变换器架构,可以同时处理蛋白质骨架和周围的任何类型分子,包括其他蛋白质、核酸、配体、离子等,从而实现更加精确和灵活的蛋白质序列设计国内主要从事AI蛋白质设计的高校北京大学、国际机器学习研究中心、清华大学中国科学院计算技术研究所、中国人民大学、上海交通大学复旦大学、上海科技大学、中国科学院上海药物研究所中国科学院分子细胞科学卓越创新中心浙江大学、西湖大学、浙江工业大学、深圳先进技术研究院、清华大学深圳国际研究生院南方科技大学、中国科学技术大学、中国科学院微生物研究所厦门大学、山东大学、中国科学院天津工业生物技术研究所四大课程震撼来袭深度学习蛋白质设计线上实操课AIDD人工智能药物发现与设计顶刊复现线上实操课CADD计算机辅助药物设计线上实操课CRISPR-Cas9基因编辑技术线上实操课深度学习蛋白质设计线上实操课（上下滑动查看）第一天、蛋白质设计概述与工具准备1.为什么要做蛋白质设计？蛋白质广阔的可能结构空间2.蛋白质设计方法分类目前最佳解决方案：蛋白质结构预测：Alphafold2,Rosettafold2固定结构序列预测：ProteinMPNN从头设计：RFDiffusion+ProteinMPNN+Alphafold2迭代3.Vscode的使用，ssh连接超算集群（实操）VScode的安装Remote ssh插件安装~/.ssh/config中配置username, ip信息4.Linux的配置，创建python环境（实操）Conda create -n env_name python=3.95.超算作业提交（实操）Slurm作业管理系统的教学，sbatch, salloc,scancel的使用6.生成模型概览，特别讲Diffusion model理论本专题将介绍蛋白质设计的基本背景和意义，以及一些工具的基本知识。分为如下几个部分：首先将介绍蛋白质设计的意义以及当前蛋白质设计的主要方法，包括Alphafold2、Rosettafold2等结构预测方法，ProteinMPNN等逆折叠模型以及RFDiffusion等结构设计方法。接着，课程将引导学员安装并配置VScode，进行SSH连接超算集群的配置，并介绍Linux环境的搭建，为后续的计算实验做好准备。最后将通过几个简单的例子来介绍在超算集群上提交作业的方式。将根据课程进度来决定是否讲解生成模型的基本原理第二天、深度学习蛋白质结构预测方法1.基于深度学习的模型--Alphafold2、RosettafoldAF2成功的原因：a.利用MSA信息b.Transformer提取行纵MSA的信息c.Recyclingd.自蒸馏数据集（pLDDT的引入）2. AF2 本地运行（实操）2.1基于Alphafold2的复现工作—Openfold、Unifold3.Alphafold2上机实操3.1MSA由mmseqs2 api生成，不需要下载结构和序列的数据集（需要3TB的空间）4.基于语言模型的模型—ESMfold（实操）4.1ESMfold的逻辑：用Masked LM替代掉AF2中的MSA模块4.2ESMfold安装：（确保nvcc安装）5.蛋白质多链结构预测—Alphafold multimer6.蛋白-核酸复合物预测—RosetaffoldNA（实操）Add nucleic acid representation7.蛋白-核酸-小分子复合物预测—Rosetaffold-all atom, Alphafold3通过本天培训学员将掌握：本专题将详细讲解多种蛋白质结构预测模型，包括Alphafold2、Rosettafold2、ESMfold、RosettafoldNA、Rosettafold All Atom和AlphaFold3。分为如下几个部分：首先我们将介绍Alphafold2模型的基本原理以及其成功的原因，接着我们会介绍ESMfold的基本原理，并进行上机实操演示，接着我们会介绍Alphafold-multimer相比单链预测的主要难点，接下来我们会介绍一些蛋白质和其他分子复合物的预测模型RosettafoldNA、Rosettafold All Atom和AlphaFold3。然后我们会上机实际操作如何以最简便的方式本地运行Alphafold2，无需加载庞大的数据集。在本专题最后我们会进行一个论文复现，利用MSA子采样来提升Alphafold2的采样多样性。让学员都能够掌握多种蛋白质结构预测模型的使用第三天、深度学习蛋白质多构象采样方法与模型设计蛋白质多构象预测（模拟）1. 基于传统物理能量的方法—分子动力学MD2. 基于MSA操纵的方法—MSA subsampling、AF cluster（实操）MSA subsampling方法子采样AF2的MSA输入 MSA subsampling方法2.1环境配置与AF2一样2.2AF_cluster方法2.3环境配置与AF2一样运行2.4生成MSA2.5模型预测3.基于生成模型的方法—Alphaflow、UFConf、DiGAlphaflow uses flow matching（实操）3.1Alphaflow方法3.2python环境配置运行3.3input_csv代表蛋白的序列信息3.4msa_dir代表MSA的路径3.5weights代表使用的模型3.6.samples代表采样数目4.UFConf使用Diffusion model（实操）1.扩散模型原理2.UFConf  run3.不同采样模型的比较4.采样模型的应用通过本天培训学员将掌握：本专题将介绍蛋白质多构象采样的方法与模型，主要包括MSA操纵和生成模型两大类方法。分为如下几个部分：首先我们会介绍MSA操纵的方法，我们将讲解MSA subsampling和AF_cluster方法；接着我们会介绍生成模型的方法，将介绍Alphaflow和UFConf模型。接下来我们会进行AF_cluster文献中的案例复现。最后我们将介绍UFConf模型的上手实践，并对不同的蛋白质采样方法作以对比。让学员都能够掌握蛋白质多构象采样方法与模型使用工具第四天、深度学习蛋白质数据集挖掘与蛋白质口袋搜索1.蛋白质数据集挖掘工具1.1序列比对和聚类工具1.2BLAST速度慢 2.序列快速比对工具MMseqs22.1.对角线上的k-mer短序列匹配22.table查找对应target序列上k-mer出现的位置2.3.target序列和query序列的匹配3.结构比对和聚类工具3.1TM-align4.结构快速比对工具Foldseek41Foldseek团队与mmseqs系列对比 5.Foldseek上机实操6、深度学习蛋白质口袋搜索工具6.1.蛋白质口袋搜索6.2Alpha sphere7.基于结构的蛋白质口袋搜索工具--Fpocket、CavityPlus（实操）8.基于轨迹（多构象）的蛋白质口袋搜索—Mdpocket（实操）第五天、深度学习在蛋白质设计实战应用1.基于深度学习的蛋白质设计概览2.结构生成模型--RFDiffusion3.RFDiffusion是一个conditional的结构生成模型（实操）3.3.RFDiffusion：基于RosettaFold3.4.RFDiffusion-All-Atom：基于RosettaFold-All-Atom3.5.RFDiffusion上机实操3.6.RFDiffusion设计骨架结构4.逆折叠模型--ProteinMPNN（实操）4.1inverse folding模型4.2ProteinMPNN逆折叠设计序列上机实操5.利用AF2提高蛋白质设计的成功率（实操） 5.1Alphafold2折叠设计序列5.2筛选选Alphafold2中pLDDT较高的序列5.3预测结构作迭代6.Binder design设计流程6.1RFDiffusion设计binder6.2ProteinMPNN-FastRelax Binder Design设计6.3AF2 complex prediction设计7.结构序列生成模型--ProteinGenerator7.1ProteinGenerator是结构和序列的生成通过本天培训学员将掌握：本专题将深入探讨深度学习在蛋白质设计中的应用。包括如下内容：首先我们会介绍基于深度学习的蛋白质设计概览，接下来我们会介绍RFDiffusion（结构生成模型）、ProteinMPNN（逆折叠模型）、ProteinGenerator（结构与序列生成模型）的基础理论；接着我们会介绍如何利用Alphafold2来提升蛋白质设计的成功率；之后我们会进行上机实操，包括常见的蛋白质设计任务，具体包括RFDiffusion的不同使用模式、monomer motif scaffolding的迭代优化、 binder design的迭代优化。学员将通过实操，学习如何利用AlphaFold2提高蛋白质设计的成功率。我们会在本专题最后进行david baker 设计TNFR binder的论文复现。让学员都能够掌握david baker 的核心技术第六天、基本深度学习大语言模型的蛋白质设计1.深度学习酶设计（实操）11.酶设计基本原理1.2.酶学性质预测1.3.RFDiffusionAA模型1.4RFDiffusionAA与RFDiffusion对比2.基于语言模型的蛋白质设计2.1Progen模型（实操）2.2Progen的训练2.3conditional tag下的语言模型训练3.ESM2、ESM3（实操）3.1多模态ESM3语言模型3.2序列、结构和功能三个模块的训练顶刊复现：1.Diego del Alamo et al. (2022) Sampling alternative conformational states of transporters and receptors with AlphaFold2 eLife.2.Wayment-Steele, H.K., Ojoawo, A., Otten, R. et al. Predicting multiple conformations via sequence clustering and AlphaFold2. Nature 625, 832–839 (2024).3.Matthias Glögl et al. ,Target-conditioned diffusion generates potent TNFR superfamily antagonists and agonists.Science386,1154-1161(2024).通过本天培训学员将掌握：最后，本专题将介绍酶设计的基本原理及基于语言模型的蛋白质设计方法。分为如下几个部分：首先我们会介绍RFDiffusionAA（基于小分子的蛋白质设计模型）的基本原理，接下来我们会通过上机实操来演示酶设计的例子；接下来我们会介绍一些蛋白质语言模型，包括Progen、ESM2和ESM3的基本原理，架构，并进行上机演示。让学员能够掌握蛋白质语言模型的使用   第七天、深度学习酶设计1.基础知识讲解酶的过渡态理论，theozyme，fitness landscape，epistasis2.从Frances H. Arnold（2018年因在酶的定向进化领域的贡献获得诺贝尔化学奖）的工作看酶的定向进化方法的发展1.传统定向进化实验流程2.MLDE（Mechine Learning Directed Evolution）， 学习序列与酶性能之间的映射关系，推荐新的突变组合（PNAS文章）3.ftMLDE（focused training MLDE），主动学习流程，构建informative的训练数据（Cell Systems文章）3.酶的从头设计1.从头设计Diels-Alder催化酶a)基于Rosetta的Inside-out策略（Science文章）b)通过Foldit蛋白质折叠游戏改善结构问题（Nat. Biotechnol.文章）；c)Foldit蛋白质折叠游戏的实践*2.从头设计荧光素酶，Family-wide hallucination，基于该酶家族的结构幻化出新的结构（Nature文章）3.RFdiffusion+PLACER从头设计丝氨酸水解酶（Science文章）4.利用预测结构的相似性，挖掘序列的新酶功能（cell文章）*1.InterPro数据库中下载数据2.TM-score计算结构距离3.UPGMA结构聚类，画出进化树4.挑选序列药物研发是一个漫长而昂贵的过程，常常需要花费数十亿美元和数年时间。药物的设计和发现过程中，计算机辅助药物设计已经成为了一种重要的方法。计算机辅助药物设计（CADD）通过模拟和计算预测药物的性质、药效、毒性和代谢，为药物设计的每个环节提供准确的信息和指导。计算机辅助药物设计不仅可以加快发现新药物的速度，也可以大大减少发现过程中的花费。卡托普利、多佐胺、奥司他韦、阿利克仑、诺拉曲特等许多已获批准的药物均采用过CADD进行了优化。CADD能够快速高效地进行预测、设计、合成和评价，大大减少药物研发周期、成本和风险，提高了研发的效率和可行性技术方法分子对接‌分子对接的优势:主要包括高效性、经济性和可视化‌。分子对接是一种利用计算机模拟预测小分子与受体蛋白相互作用的方法，能够在较短时间内筛选大量化合物，找到与受体结合能力较强的分子，从而加速药物研发的进程‌。相比传统的药物筛选方法，分子对接能够节省大量研发成本，降低实验失败的风险‌。此外，通过分子对接，研究人员可以直观地观察分子与受体的结合方式，有助于理解药物与靶标之间的相互作用机制‌分子对接常用软件:‌AutoDock‌：由Scripps Research Institute开发的免费开源软件，支持刚性和柔性对接。它使用拉马克遗传算法来优化配体在受体结合位点的放置，并包含多种评分函数来评估结合亲和力。支持多种输入文件格式，如PDB、MOL2和SDF‌‌AutoDock Vina‌：AutoDock的改进版本，具有更高的计算效率和更好的性能。它能够在短时间内找到分子之间的最佳结合方式，广泛应用于药物发现和生物化学研究‌Discovery Studio‌：由Dassault Systèmes BIOVIA开发，包含一系列分子对接、虚拟筛选、蛋白质建模和分子动力学模拟分析工具‌本次分子对接培训主要采用‌AutoDock Vina‌，完全开源免费。本次培训主要讲解10种对接方法有：金属酶蛋白对接、蛋白-多糖对接、核酸-小分子对接、柔性对接、共价对接、蛋白-水合对接、蛋白-水分子-配体对接、抗体对接、大分子对接蛋白-多肽对接、大分子蛋白-蛋白对接。虚拟筛选‌虚拟筛选在药物发现中的应用优势主要包括以下几个方面‌：‌高效性和低成本‌：虚拟筛选通过计算机模拟技术，能够在短时间内对大量分子进行高通量筛选，显著减少了实验筛选所需化合物的数量，从而降低了研发成本和时间‌。此外，虚拟筛选不需要复杂的实验设备和高昂的实验费用，使得药物研发更加经济高效‌‌缩短研发周期‌：传统的药物研发方法依赖于大量的实验筛选，过程繁琐且耗时。虚拟筛选能够快速评估和筛选潜在的药物分子，显著缩短了药物研发的周期。统计显示，虚拟筛选的阳性率维持在5%-30%之间，且成功辅助药物设计的案例正逐年增加‌‌提高成功率‌：虚拟筛选通过计算机模拟和生物数据分析，能够帮助研究人员筛选出潜在的药物候选分子，极大地提高了药物发现的效率和成功率‌1。此外，结合分子动力学模拟等手段，可以进一步评估药物候选分子的稳定性和体内行为，优化候选分子，从而提高药物的研发成功率‌‌适用于多种药物类型‌：虚拟筛选不仅可以应用于小分子药物的筛选，还可以在抗体药物、疫苗以及其他生物制品的研发过程中发挥重要作用‌1。这使得虚拟筛选在生物医药领域的适用范围更广，能够满足不同类型药物研发的需求。‌减少实验需求‌：通过虚拟筛选，可以大幅减少实验筛选的需求，降低实验失败的风险。例如，MCE公司的虚拟筛选服务通过高效的分子对接技术和精准的打分函数，能够大幅减少实验筛选的化合物数量，提高发现理想先导物的可能性‌分子动力学模拟‌‌GROMACS在分子动力学模拟中的优势主要包括以下几个方面‌：‌高性能和并行计算能力‌：GROMACS以其惊人的计算效率而受到青睐，尤其在并行计算和GPU加速方面表现卓越。它能够在大型超级计算机上高效运行‌开源和免费‌：GROMACS遵循LGPL协议，是开源软件，用户可以在Github上找到其开源代码。这使得GROMACS在学术界广泛使用，并且用户可以自由地修改和扩展其功能‌‌广泛的力场支持‌：GROMACS支持多种力场，包括AMBER、CHARMM、GROMOS和OPLS等，这使得它能够模拟不同类型的分子体系‌此外，它还支持Martini粗粒化模型和基于GBSA的隐式溶剂模型‌‌丰富的分析工具‌：GROMACS提供了大量的分析工具，用户不必再为常规分析编写任何程序。它还包括轨迹可视化工具，可以显示模拟结果‌‌良好的用户界面和文档‌：GROMACS的操作简单，用户可以通过命令行进行操作，且其拓扑文件和参数文件格式友好，易于阅读和设置。此外，GROMACS提供了详细的免费使用手册，帮助用户更好地使用软件‌CADD计算机辅助药物设计线上实操课（上下滑动查看）第一天、pymol的使用与一般分子对接上午背景与理论知识以及工具准备1.PDB数据库的介绍和使用1.1数据库简介1.2靶点蛋白的结构查询与选取1.3靶点蛋白的结构序列下载1.4靶点蛋白的下载与预处理1.5批量下载蛋白晶体结构2.Pymol的介绍与使用2.1软件基本操作及基本知识介绍2.2蛋白质-配体相互作用图解2.3蛋白-配体小分子表面图、静电势表示2.4蛋白-配体结构叠加与比对2.5绘制相互作用力3.notepad的介绍和使用3.1优势及主要功能介绍3.2界面和基本操作介绍3.3插件安装使用下午一般的蛋白-配体分子对接讲解1.对接的相关理论介绍1.1分子对接的概念及基本原理1.2分子对接的基本方法1.3分子对接的常用软件1.4分子对接的一般流程2.常规的蛋白-配体对接2.1收集受体与配体分子2.2复合体预构象的处理2.3准备受体、配体分子2.4蛋白-配体对接2.5对接结果的分析以新冠病毒蛋白主蛋白酶靶点及相关抑制剂为例第二天、虚拟筛选虚拟筛选1.小分子数据库的介绍与下载2.相关程序的介绍2.1 openbabel的介绍和使用2.2 chemdraw的介绍与使用3.虚拟筛选的前处理4.虚拟筛选的流程及实战演示案例：筛选新冠病毒主蛋白酶抑制剂5.结果分析与作图6.药物ADME预测6.1ADME概念介绍6.2预测相关网站及软件介绍6.3预测结果的分析第三天、拓展对接的使用方法|拓展对接的使用方法1.蛋白-蛋白对接1.1蛋白-蛋白对接的应用场景1.2相关程序的介绍1.3目标蛋白的收集以及预处理1.4使用算例进行运算1.5关键残基的预设1.6结果的获取与文件类型1.7结果的分析以目前火热的靶点PD-1/PD-L1等为例。2.涉及金属酶蛋白的对接2.1金属酶蛋白-配体的背景介绍2.2蛋白与配体分子的收集与预处理2.3金属离子的处理2.4金属辅酶蛋白-配体的对接2.5结果分析以人类法尼基转移酶及其抑制剂为例3.蛋白-多糖分子对接4.1蛋白-多糖相互作用4.2对接处理的要点4.3蛋白-多糖分子对接的流程4.4蛋白-多糖分子对接4.5相关结果分析以α-糖苷转移酶和多糖分子对接为例5.核酸-小分子对接5.1核酸-小分子的应用现状5.2相关的程序介绍5.3核酸-小分子的结合种类5.4核酸-小分子对接5.5相关结果的分析以人端粒g -四链和配体分子对接为例。操作流程介绍及实战演示第四天、拓展对接的使用方法||拓展对接的使用方法1.柔性对接1.1柔性对接的使用场景介绍1.2柔性对接的优势1.3蛋白-配体的柔性对接重点：柔性残基的设置方法1.4相关结果的分析以周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）与配体1CK为例2.共价对接2.1两种共价对接方法的介绍2.1.1柔性侧链法2.1.2两点吸引子法2.2蛋白和配体的收集以及预处理2.3共价药物分子与靶蛋白的共价对接2.4结果的对比以目前火热的新冠共价药物为例。3.蛋白-水合对接3.1水合作用在蛋白-配体相互作用中的意义及方法介绍3.2蛋白和配体的收集以及预处理3.3对接相关参数的准备重点：水分子的加入和处理3.4蛋白-水分子-配体对接3.5结果分析以乙酰胆碱结合蛋白(AChBP)与尼古丁复合物为例第五天、分子动力学模拟（linux与gromacs使用安装）分子动力学模拟（linux与gromacs使用安装）1. linux系统的介绍和简单使用1.1 linux常用命令行1.2 linux上的常用程序安装1.3体验：如何在linux上进行虚拟筛选2.分子动力学的理论介绍2.1分子动力学模拟的原理2.2分子动力学模拟的方法及相关程序2.3相关力场的介绍3.gromacs使用及介绍重点：主要命令及参数的介绍4.origin介绍及使用第六天、溶剂化分子动力学模拟的执行溶剂化分子动力学模拟的执行1.一般的溶剂化蛋白的处理流程2.蛋白晶体的准备3.结构的能量最小化4.对体系的预平衡5.无限制的分子动力学模拟6.分子动力学结果展示与解读以水中的溶菌酶为例第七天、蛋白-配体分子动力学模拟的执行蛋白-配体分子动力学模拟的执行1.蛋白-配体在分子动力学模拟的处理流程2.蛋白晶体的准备3.蛋白-配体模拟初始构象的准备4.配体分子力场拓扑文件的准备4.1高斯的简要介绍4.2 ambertool的简要介绍4.3生成小分子的力场参数文件5.对复合物体系温度和压力分别限制的预平衡6.无限制的分子动力学模拟7.分子动力学结果展示与解读8.轨迹后处理及分析以新冠病毒蛋白主蛋白酶靶点及相关抑制剂为例 AIDD人工智能药物发现与设计:是人工智能和机器学习技术使制药领域实现了现代化。目前机器学习和深度学习算法已被应用于多肽合成、虚拟筛选、毒性预测、药物监测和释放、药效团建模、定量构效关系、药物重定位、多药理和生理活性等药物发现过程。可以很好的将传统的面向化学的药物发现与人工智能药物设计相结合。此外，世界各地的系统生物学和化学科学家与计算科学家合作，开发现代ML算法和原理，大大的可以促进药物的发现和开发。AIDD人工智能药物发现与设计顶刊复现实操课（上下滑动查看）第一天、环境搭建与深度学习基本知识讲解（理论结合实操）1.AIDD概述：从CADD到AIDD2.软件安装与环境搭建(1)anaconda(2)vscode(3)环境变量的配置(4)切换pip和conda镜像源(5)虚拟环境的创建3.RDKIT工具包的使用(1)基于RDKit的分子读写(2)基于RDKit的分子绘制(3)基于RDKit的分子指纹与分子描述符(4)基于RDKit的化合物相似性与子结构4.药物综合数据库的获取方法(1)基于requests的基本爬虫操作(2)小分子数据库PubChem数据获取（pubchempy / requests）(3)蛋白质数据库PDB、UniProt数据获取5.深度学习辅助药物设计(1)神经网络基本概念与sklearn工具包介绍(2)图神经网络与消息传递机制基本知识(3)Transformer模型基本知识：分词、位置编码、注意力机制、编码器、解码器、预训练-微调框架、huggingface 生态介绍(4)模型的评估与验证：准确率、精确率、召回率、F1分数、ROC曲线、AUC计算，平均绝对误差、均方差、R2分数、可释方差分数，交叉验证等第二天、顶刊复现专题1--分子与生化反应的表示学习与性质预测助力药物发现（理论结合实操）培训背景：在人工智能辅助药物发现（AIDD）中，分子与生化反应的表示学习与性质预测是整个研究流程的基石。分子的结构决定其功能，如何将复杂的分子结构和生化反应过程有效地表示为计算模型能够理解的形式，是实现高效预测和优化的前提。通过构建合理的分子表示（如图神经网络、SMILES编码、指纹等），我们可以让AI模型捕捉关键的化学特征，进而用于预测分子的物理化学性质、生物活性、毒性等，为后续的虚拟筛选、分子生成与反应设计提供可靠基础。因此，本专题不仅奠定了AIDD中建模与预测能力的核心能力框架，也为整个药物发现过程中的智能决策打下了坚实基础。培训内容1:Nature Machine Intelligence｜基于注意力的神经网络在化学反应空间映射中的应用《Mapping the space of chemical reactions using attention-based neural networks》1.数据集1.1.Pistachio数据集：包含260万化学反应，来自专利数据，涵盖792个反应类别。数据经过去重和有效性过滤（使用RDKit）。1.2.USPTO 1k TPL数据集：基于USPTO专利数据，包含44.5万反应，通过原子映射和模板提取生成1,000个反应模板类别。1.3.Schneider 50k数据集：公开数据集，包含5万反应，50个类别，用于与传统指纹方法对比。2.模型。研究对比了两种Transformer架构：2.1.BERT分类器：基于编码器的模型，通过掩码语言建模预训练后，在分类任务上微调，使用[CLS]标记的嵌入作为反应指纹（rxnfp）。2.2.Seq2Seq模型：编码器-解码器结构，将分类任务分解为超类、类别和具体反应的层级预测。两者均采用简化版BERT（隐藏层256维），输入为未标注的SMILES序列，无需反应物-试剂区分或原子映射。3.训练。模型训练分为两步：3.1.预训练：BERT通过掩码SMILES令牌预测任务进行自监督学习，学习反应通用表示。3.2.微调：在分类任务上优化模型，使用交叉熵损失，学习率2×10⁻⁵，序列长度512。评估采用混淆熵（CEN）和马修斯相关系数（MCC）以处理数据不平衡。培训内容2:TOP期刊｜基于深度学习的生化反应产量预测《Prediction of chemical reaction yields using deep learning》 1.数据。研究使用了三类数据：  1.1.Buchwald-Hartwig HTE数据集：包含3955个Pd催化C-N偶联反应，涵盖15种卤化物、4种配体、3种碱和23种添加剂组合，产率通过统一实验测量，数据质量高。  1.2.Suzuki-Miyaura HTE数据集：包含5760个反应，涉及15对亲电/亲核试剂、12种配体、8种碱和4种溶剂的组合，产率分布均匀。  1.3.USPTO专利数据集：从公开专利中提取，包含不同规模（克级与亚克级）的反应产率，数据噪声大且分布不一致，需通过邻近反应产率平滑处理以提升模型表现。2.模型。核心模型基于预训练的rxnfp（反应指纹）BERT架构，新增回归层构成Yield-BERT。输入为标准化反应SMILES，通过自注意力机制捕捉反应中心及关键试剂的上下文信息。模型无需手工特征（如DFT计算描述符），直接端到端预测产率。实验表明，其性能优于传统方法（如随机森林和分子指纹拼接），尤其在HTE数据上接近化学描述符的预测水平，且参数鲁棒性高（超参数调整影响小）。3.训练。训练分为两步：  3.1.预训练：BERT通过掩码语言任务学习SMILES的通用表示。  3.2.微调：采用简单Transformers库和PyTorch框架，以MSE损失优化回归层，学习率（2×10⁻⁵）和dropout率（0.1–0.8）为主要调参对象。HTE数据采用随机/时间划分验证，USPTO数据通过邻近反应产率平滑缓解噪声影响。小样本实验（5%训练数据）显示模型能快速筛选高产反应，指导合成优化。  培训内容3:TOP期刊｜基于T5Chem模型的生化反应表示学习与性质预测: 《Unified Deep Learning Model for Multitask Reaction Predictions with Explanation》1.数据来源和处理。通过自监督预训练与PubChem分子数据集进行训练，以实现对四种不同类型的化学反应预测任务的优异性能。模型处理包括反应类型分类、正向反应预测、单步逆合成和反应产率预测。2.模型架构和原理。T5Chem模型是基于自然语言处理中的“Text-to-Text Transfer Transformer”(T5)框架开发的统一深度学习模型，该模型通过适应T5框架来处理多种化学反应预测任务。T5Chem模型包含编码器-解码器结构，并根据任务类型引入了任务特定的提示和不同的输出层，如分子生成头、分类头和回归头，以处理序列到序列的任务、反应类型分类和产品产率预测。3.训练过程和细节。3.1.T5Chem模型首先在PubChem的97 million分子上进行自监督预训练，使用BERT类似的“masked language modeling”目标。3.2.在预训练阶段，源序列中的tokens被随机掩蔽，模型的目标是预测被掩蔽的正确的tokens。3.3.预训练完成后，模型在下游的监督任务中进行微调，使用不同的任务特定提示和输出层。3.4.模型在测试阶段通过生成分子token by token的方式进行预测，直到生成“句子结束标记”或达到最大预测长度。通过培训可以掌握的内容：1.分子与化学反应的表示方法。学习如何将分子和化学反应编码为机器可处理的格式，如SMILES（Simplified Molecular-Input Line-Entry System）和反应SMILES。理解分子指纹（如Morgan指纹）和反应指纹（如rxnfp）的构建方式，以及它们在化学信息学中的应用。掌握Transformer架构（如BERT）如何用于化学反应的特征提取，并生成具有化学意义的向量表示。2.深度学习在化学反应预测中的应用。了解如何利用序列到序列（Seq2Seq）模型和BERT进行化学反应分类（如反应类型识别）和产率预测。学习如何通过自注意力机制分析化学反应的关键部分（如反应中心、试剂影响），提高模型的可解释性。掌握如何利用预训练+微调策略，使模型在少量标注数据下仍能取得良好性能。3.数据驱动的化学研究范式。认识不同数据来源（如高通量实验HTE、专利数据USPTO）的特点及其对模型训练的影响。学习如何处理数据噪声，并通过数据平滑、邻近分析等方法优化模型表现。了解小样本学习在化学中的应用，例如如何用5%-10%的训练数据筛选高产率反应，指导实验优化第三天、顶刊复现专题2--蛋白质的表示学习与性质预测助力药物发现（理论结合实操）培训背景：在AIDD中，蛋白质是药物作用的主要靶标，其结构与功能的复杂性决定了药物设计的成败。蛋白质的表示学习与性质预测是理解分子-靶点相互作用、发现候选药物的重要环节。蛋白质，尤其是酶，作为药物的主要作用靶点，其功能、结构与动力学性质直接影响药物的设计与效果。本专题通过两篇前沿研究工作展开讲解：*《Enzyme function prediction using contrastive learning》展示了如何利用对比学习从蛋白质序列中提取高质量的功能表征，实现对酶功能的精确预测；《CatPred》*则提出了一个整合性深度学习框架，用于体外酶动力学参数（如Km、kcat等）的预测，这对于建立药效模型与优化先导化合物至关重要。这些方法显著提升了蛋白质建模的准确性与泛化能力，为AI驱动的靶点发现、机制理解及候选药物筛选提供了强有力的支持。培训内容1: Nature Communication｜体外酶动力学参数深度学习的综合框架《CatPred: a comprehensive framework for deep learning in vitro enzyme kinetic parameters》CatPred 提出了一种全面的深度学习框架，用于预测体外酶动力学参数（kcat、Km、Ki），以解决实验测定成本高、数据稀疏和泛化能力差的问题。该方法不仅提供了准确的预测，还引入了对预测不确定性的量化，支持对训练集外（out-of-distribution）酶序列的稳健预测。此外，作者还构建了新的标准化数据集（CatPred-DB），并对多种酶表示方法进行了系统比较。1.数据：CatPred 使用的数据集来自 BRENDA 和 SABIO-RK 数据库，作者构建了 CatPred-DB，包括：23197 条 kcat，41174 条 Km和11929 条 Ki 数据，每条记录都包含酶的氨基酸序列、AlphaFold 或 ESMFold 预测的结构、底物的 SMILES 表达式。数据经过清洗和标准化处理，去除缺失值和重复值，并对参数取对数转换以符合正态分布。2.模型：CatPred 采用模块化设计，酶和底物分别通过不同的神经网络模块进行表征学习，并采用 概率回归 输出（高斯分布形式的均值和方差），允许进行 不确定性估计（aleatoric + epistemic）。3.训练3.1.所有模型采用负对数似然损失函数（NLL）训练，以同时预测参数均值和不确定性。3.2.使用训练-验证-测试三分法（80%-10%-10%），并设立“训练集外”的测试子集用于泛化能力评估。3.3.为了评估不确定性，CatPred 使用 10个模型的集成，通过不同初始参数训练，以此量化 epistemic uncertainty。3.4.模型训练时考虑了不同相似性（序列identity<99%、80%、60%、40%）的测试集，体现其鲁棒性。培训内容2:Science｜基于对比学习的蛋白质分类属性预测《Enzyme function prediction using contrastive learning》1.数据来源和处理： CLEAN模型的训练基于UniProt数据库中的高质量数据，该数据库收录了约1.9亿个蛋白质序列。CLEAN模型以氨基酸序列作为输入，输出按可能性排序的酶功能列表（以EC编号为例）。为了验证CLEAN的准确性和鲁棒性，作者进行了广泛的in silico实验，并将CLEAN应用于内部收集的未表征的卤酶数据库（共36个）进行EC编号注释，随后通过案例研究进行体外实验验证。2.模型架构和原理： CLEAN模型采用了对比学习框架，目标是学习一个酶的嵌入空间，其中欧几里得距离反映了功能相似性。嵌入是指蛋白质序列的数值表示，它由机器可读，同时保留了酶携带的重要特征和信息。在CLEAN的任务中，具有相同EC编号的氨基酸序列具有较小的欧几里得距离，而具有不同EC编号的序列则具有较大的距离。3.训练过程和细节： 3.1.在训练过程中，CLEAN模型使用对比损失函数进行监督训练，通过优先选择与锚点（anchor）嵌入具有小欧几里得距离的负序列，以提高训练效率。3.2.模型使用语言模型ESM1b获得的蛋白质表示作为前馈神经网络的输入，输出层产生细化的、功能感知的输入蛋白质嵌入。3.3.预测时，通过计算查询序列与所有EC编号聚类中心之间的成对距离来预测输入蛋白质的EC编号。3.4.CLEAN还开发了两种方法来从输出排名中预测自信的EC编号：一种是贪婪方法，另一种是基于P值的方法。通过培训可以掌握的内容：1. 蛋白质表示学习的基本方法：理解蛋白质序列、结构信息如何被编码为适用于深度学习模型的向量表示，包括基于序列的预训练模型（如ESM、ProtBERT）和结构感知模型的原理与应用。2. 对比学习在生物功能预测中的应用：深入学习对比学习策略，掌握如何通过正负样本构建来提升蛋白质功能分类模型的判别能力。3. 酶动力学参数预测建模框架：学员将理解如何结合序列、结构及辅助特征，利用深度学习模型预测关键的酶学参数（如Km、kcat），并掌握模型架构设计与性能评估的思路。4. 评估与可解释性分析方法：学习如何分析模型预测结果，评估性能指标，并探索特征重要性等可解释性技术，帮助理解模型的决策依据。5. 应用于真实药物研发场景的思维框架：建立从蛋白质建模到下游任务（如药物筛选、作用机制分析）的系统性理解，增强将AI方法应用于实际生物医药问题的能力。第四天、顶刊复现专题4--基于深度学习的分子生成助力药物发现（理论结合实操）培训背景：分子生成是化学、生物学和材料科学等领域的关键技术，对于新药开发、新材料设计和化学反应预测具有重要意义。传统的分子生成方法依赖于专家知识和试错实验，耗时且成本高昂。随着人工智能技术的发展，特别是自然语言处理和扩散模型在分子生成中的应用，我们现在能够利用计算模型来加速这一过程。本课程将介绍从NLP到扩散模型的设计模式，这些模型能够理解和生成分子结构，从而提高分子设计的效率和准确性。通过本课程的学习，参与者将能够掌握分子生成的最新技术和方法，以及如何将这些技术应用于实际问题。培训内容1：Nature Communication｜基于端到端的图生成框架的分子生成：《Retrosynthesis prediction using an end-to-end graph generative architecture for molecular graph editing》1.数据来源和处理：Graph2Edits模型使用了公开可用的基准数据集USPTO-50k，包含50016个反应，这些反应被正确地原子映射并分类为10种不同的反应类型。数据集被分为40k、5k、5k的反应用于训练、验证和测试集。2.模型架构和原理：Graph2Edits模型是一个端到端的图生成架构，基于图神经网络（GNN）预测产品图的编辑序列，并根据预测的编辑序列顺序生成中间体和最终反应物。该模型将半模板方法的两阶段过程（识别反应中心和完成合成子）合并为一锅学习，提高了在复杂反应中的适用性，并使预测结果更易于解释。模型的核心是图编码器和自回归模型，用于生成编辑序列，并应用这些编辑来推断中间体和反应物。3.训练过程和细节：3.1.Graph2Edits模型使用有向消息传递神经网络（D-MPNN）作为图编码器，以获取原子表示和全局图特征，并预测原子/键编辑和终止符号。3.2.模型训练使用教师强制策略，即使用真实的编辑序列作为模型输入。在每个编辑步骤中，模型会计算所有可能的编辑的概率，并选择最高分的k个编辑，将这些编辑应用于输入图以获得k个中间体。3.3.在生成过程中，如果达到最大步骤数或图表示指示终止，则生成分支将停止。3.4.最终，根据可能性对前k个编辑序列和图进行排名，收集为最终预测结果。培训内容2Nature Computational Science｜基于等变扩散模型的分子生成网络《Structure-based drug design with equivariant diffusion models》1.简单介绍。这篇文献提出了一种基于结构的药物设计方法（SBDD），利用SE(3)-等变扩散模型（DiffSBDD）生成与蛋白质结合口条件匹配的新颖小分子配体。该方法通过将SBDD问题建模为三维条件生成任务，能够一次性生成所有原子位置，克服了传统自回归方法因顺序生成而丢失全局上下文的局限性。DiffSBDD不仅支持从头分子设计，还能通过属性优化、负向设计和分子局部修饰（inpainting）等多种任务灵活应用。2.数据总结。该研究使用了CrossDocked和Binding MOAD两个数据集进行训练和评估。2.1.CrossDocked数据集包含40,344个训练蛋白-配体对和130个测试对，验证集规模为246个，确保不同集合中的蛋白质来自不同的酶分类主类以避免过拟合。2.2.Binding MOAD数据集经过筛选后用于测试，分析限于所有方法均能生成样本的78个CrossDocked和119个Binding MOAD目标。此外，数据集处理涉及移除损坏条目，并通过Zenodo公开提供处理后的数据和采样分子，确保研究可重复性。3.模型总结。DiffSBDD是一个SE(3)-等变扩散模型，以蛋白质结合口为条件生成三维分子结构，采用3D图表示（原子坐标和类型），避免了传统方法中从密度图回推分子结构的复杂后处理。模型设计尊重三维空间的旋转和平 通过培训可以掌握的内容：1.自然语言处理（NLP）在分子生成中的应用：掌握如何使用NLP技术来理解和生成分子结构。学习如何将自然语言描述转换为分子结构（SMILES字符串）。2.扩散模型在分子生成中的应用：理解扩散模型的基本原理及其在分子生成中的优势。学习如何使用扩散模型来优化分子生成过程。3.数据预处理和特征工程：学习如何处理和准备用于训练分子生成模型的数据集。掌握如何从原始数据中提取有用的特征以提高模型性能。4.模型架构和原理：深入理解MolT5，TGM-DLM和GraphEdits模型的架构和工作原理。学习如何设计和实现这些模型以处理复杂的分子生成任务。5.训练过程和细节：掌握模型训练的全过程，包括预训练和微调。学习如何调整模型参数和训练策略以优化性能。6.评估和验证：学习如何使用各种指标（如BLEU分数、Tanimoto相似性等）来评估生成的分子。掌握如何验证模型生成的分子的有效性和准确性。7.模型解释和可视化：学习如何解释模型的预测结果，以及如何使用可视化工具来理解分子生成过程。8.最新研究进展和技术趋势：了解分子生成领域的最新研究进展和技术趋势。学习如何将最新的研究成果应用于实际工作。第五天、顶刊复现专题5--深度学习结合分子动力学的蛋白质-配体复合物相互作用动态预测（理论结合实操）培训背景：蛋白质-配体相互作用的预测是现代药物发现和生物工程领域的核心任务之一，其重要性不言而喻。在药物开发过程中，准确预测蛋白质与小分子配体的结合位点、三维结构以及亲和力，不仅能够揭示分子间相互作用的机制，还能显著加速候选药物的筛选与优化，降低研发成本和时间。传统实验方法如X射线晶体学和核磁共振虽然精确，但耗时长、成本高，且难以应对大规模筛选需求。而随着深度学习和人工智能技术的快速发展，计算方法在蛋白质-配体预测中展现出巨大潜力。研究内容1: Nature Communication｜交互作用感知的蛋白质-配体对接和亲和力预测模型《Interformer: an interaction-aware model for protein-ligand docking and affinity prediction》1.简要介绍：本研究提出了一种名为Interformer的基于Graph-Transformer架构的统一模型，用于蛋白-配体对接和亲和力预测。针对现有深度学习模型忽略蛋白与配体原子间非共价相互作用建模的不足，Interformer引入了交互感知混合密度网络（MDN）来明确捕捉氢键和疏水相互作用，并结合负采样策略和伪Huber损失函数，通过对比学习优化相互作用分布，提升对接姿势的准确性和亲和力预测的鲁棒性。2.数据集：研究使用了PDBBind时间分割测试集（333个样本）评估对接准确性，Posebusters基准测试验证物理合理性，以及内部真实世界数据集测试泛化能力。训练数据来源于PDBBind晶体结构数据库。3.模型：Interformer基于Graph-Transformer架构，包括：(1) 图表示模块，将原子作为节点、邻近关系作为边；(2) 掩码自注意力（MSA）机制，通过Intra-Blocks和Inter-Blocks分别捕捉配体/蛋白内部及两者间的相互作用；(3) 交互感知MDN，融合四种高斯分布模拟常规力、疏水作用和氢键；(4) 边缘输出层整合节点和边特征预测能量；(5) 姿势评分和亲和力模块基于虚拟节点预测正确姿势和实验亲和力值。4.训练细节：训练分两阶段：首先基于晶体结构训练能量模型生成负样本，随后联合正负样本训练姿势评分和亲和力模型。采用负对数似然损失优化MDN，二元交叉熵损失优化姿势评分，伪Huber损失（σ=4）优化亲和力预测（单位IC50、Kd、KI，经负对数归一化）。蒙特卡洛采样生成候选姿势，研究内容2:Nature Communication｜分子动力学驱动的蛋白质-配体复合物结构动态预测《DynamicBind: predicting ligand-specific protein-ligand complex structure with a deep equivariant generative model》1.简单介绍：本研究提出了一种名为DynamicBind的深度学习方法，用于预测配体特异性的蛋白-配体复合物结构。传统分子对接方法通常将蛋白视为刚性或仅部分柔性，难以处理蛋白的大尺度构象变化，而分子动力学模拟虽然能捕捉动态构象，但计算成本高昂。DynamicBind通过等变几何扩散网络构建平滑的能量景观，高效模拟蛋白从无配体（apo）状态到配体结合（holo）状态的构象转变，无需依赖holo结构或大量采样。2.数据集：研究基于PDBbind2020数据库（19,443个蛋白-配体复合物晶体结构），按时间划分：2019年前的数据用于训练和验证，2019年的数据用于测试。额外构建了Major Drug Targets (MDT)测试集（599对），聚焦激酶、GPCR等主要药物靶点，要求AlphaFold预测结构与晶体结构的pocket RMSD>2Å，确保测试难度。训练中通过AlphaFold预测结构与晶体结构插值生成蛋白部分的样本。3.模型：DynamicBind是一个基于图神经网络的等变生成模型，使用粗粒化表示（蛋白以Cα节点和侧链二面角表示，配体以重原子节点表示），输出包括蛋白和配体的平移、旋转、扭转角更新，以及结合亲和力和cLDDT置信度评分。模型通过学习从apo到holo的“morph-like”变换，优化能量景观，包含63.67百万参数。4.训练细节：训练在8块Nvidia A100 80GB GPU上进行5天，输入为添加morph变换的蛋白decoy构象和加高斯噪声的配体构象，目标是去噪操作。损失函数包括八项（配体和蛋白的平移、旋转、扭转等），通过Kabsch算法对齐apo和holo结构，结合扩散噪声调整构象过渡。推理时迭代20次更新初始结构。通过培训可以掌握的内容：1.蛋白质-配体复合物结构预测：学员将学习如何利用深度学习方法（如NeuralPLexer）从蛋白序列和配体分子图预测复合物的三维结构，理解多尺度几何建模和扩散过程在捕捉原子级分辨率结构及构象变化中的作用，并掌握其在盲对接和柔性结合位点恢复中的应用。2.对接姿势生成与优化：掌握基于Graph-Transformer架构和蒙特卡洛采样生成对接姿势的技术，学习如何通过姿势评分和对比学习（如伪Huber损失）优化姿势选择，提升对接准确性（如RMSD<2Å的成功率）。3.亲和力预测的计算方法：学员将了解如何从对接姿势预测实验亲和力值（如IC50、Kd、KI），掌握基于虚拟节点和对比学习的姿势敏感性训练策略，以提高亲和力预测的鲁棒性和实际应用价值。4.模型评估与基准测试：熟悉常用基准数据集（如PDBBind、Posebusters）和评价指标（如RMSD、lDDT-BS、TM-score）的使用，理解如何通过时间分割测试集和物理合理性检查评估模型的泛化能力和性能。5.实际药物设计的应用：通过案例分析（如Interformer筛选出高亲和力小分子），学习如何将这些预测技术应用于酶工程和药物发现，加速候选分子的筛选和优化过程。2012年CRISPR-Cas9的工作原理被解析，2013年华裔科学家张锋首次将CRISPR-Cas9基因编辑技术应用于哺乳动物细胞，正式开启了基因编辑的应用之路，2020年CRISPR技术获得诺贝奖，短短不到十年时间CRISPR技术荣获最高学术荣誉，足以看出该技术的应用潜力。基因编辑技术被认为是解决世界人口增长带来食物短缺问题的关键，通过基因编辑技术可以大大加速作物品种的创制；此外，临床医疗方面，基因编辑技术为遗传疾病患者的治愈带去了希望。该技术在生命科学领域持续被探索应用，作为一项技术（工具），可以遇见的是在未来生命科学研究中，它将作为基础的手段为科学探索铺平道路。该课程从全局出发，从CRISPR-Cas9等前沿工具的基本原理，到这些技术在医学、农业等的实际应用，由浅入深，从最初的原理讲解到最后的应用实战，学完本课程你将掌握基因编辑技术的相关原理及其应用，此外可以学到基因编辑系统的优化策略，可以学到如何操作常用的生物学软件。无论您是生物学专业的学生，还是对基因编辑感兴趣的科研人员，这门课程都将为您提供宝贵的知识和技能，助您在这一革新领域中取得突破。学习目标第一天：基因编辑基础原理与工具你将获得的技能与知识：掌握基因编辑与转基因的本质区别了解从早期ZFNs到最新CRISPR系统的基因编辑技术演进深入理解CRISPR-Cas9的分子机制及其应用方式认识新一代高精度基因编辑工具的特点与优势熟练使用Snapgene软件进行分子克隆设计第二天：CRISPR系统应用实操与拓展功能你将获得的技能与知识：掌握sgRNA设计原则与辅助工具使用学会CRISPR-Cas9敲除载体的构建流程理解多基因同时编辑的策略与方法掌握CRISPRa/CRISPRi基因表达调控系统了解CRISPR系统在基因组学中的创新应用第三天：碱基编辑系统原理与应用你将获得的技能与知识：全面了解胞嘧啶碱基编辑(CBE)系统的发展与应用掌握腺嘌呤碱基编辑(ABE)系统的工作原理理解蛋白质定向进化技术在基因编辑中的应用认识双碱基编辑及新型碱基编辑系统学会碱基编辑技术在不同领域的应用策略第四天：高级基因编辑技术与细胞应用你将获得的技能与知识：掌握基因编辑报告系统的设计与使用学会原生质体制备技术并应用于基因编辑理解Prime Editing精准编辑系统的原理学习大片段DNA的插入与删除技术掌握基因编辑效率优化的关键因素第五天：系统优化与伦理安全你将获得的技能与知识：掌握Prime Editing系统的构建与优化方法学习基因编辑载体的递送策略与技术了解慢病毒包装与应用技术认识基因编辑技术的伦理与安全问题具备实际应用基因编辑技术的综合能力CRISPR-Cas9基因编辑技术应用实操课（上下滑动查看）第一天、基因编辑基础原理与工具一．基因编辑工具介绍1.正本清源：基因编辑和转基因a)解析基因编辑与转基因的本质区别，讨论两种技术的监管差异2.基因编辑工具先驱-ZFNs和TALENsa)早期基因编辑工具的设计原理、优缺点及历史贡献3.CRISPR系统家族介绍a)从细菌免疫系统到基因编辑工具的演变，各类型Cas蛋白的分类4.CRISPR-Cas9的工作原理a)sgRNA与DNA结合机制、PAM识别、双链断裂修复途径5.CRISPR-Cas9介导基因敲除与敲入a)通过NHEJ和HDR两种修复途径实现的不同编辑效果6.CRISPR-Cas12、13的工作原理a)RNA靶向编辑与诊断应用潜力7.新型CRISPR系统a)CasΦ、小型Cas蛋白CasMINI等b)高保真Cas9变体SpCas9-HF、eSpCas9等8.基因克隆相关技术简介a)质粒设计、PCR、限制性酶切、连接等基础技术9.Snapgene软件使用实操a)质粒图谱设计、引物设计、虚拟克隆与测序分析第二天、CRISPR系统应用实操与拓展功能1.CRISPR-Cas9系统敲除载体构建实操a)sgRNA设计相关注意事项i.PAM位点选择、脱靶预测、GC含量考量、二级结构避免b)辅助工具推荐，CRISPick、CHOPCHOP、基于深度学习的sgRNA预测工具等c)常规的构建方案i.从oligo合成到完整载体的详细流程，常见问题解决d)测序原理简介i.Sanger测序与高通量测序技术原理，应用选择e)测序数据分析2.多基因编辑原理a)同时编辑多个基因的策略选择，提高编辑效率的方法 b)多重靶点设计与互相干扰避免策略3.多基因编辑载体构建实操a)多sgRNA串联策略b)多启动子设计策略与表达平衡考量4.CRISPRa/CRISPRi（基因激活与基因抑制）a)dCas9-PVPR系统介绍，工作原理详解b)dCas9-VP64/GI/SAM基因激活系统介绍c)基因编辑招募系统介绍（Suntag/Moontag）5.CRISPR系统的‘另类’应用第三天、碱基编辑系统原理与应用1.CBE系统的原理及其应用a)CBE系统进化过程总结，从BE1到最新CBE系统的演进历程与性能提升b)基因组CBE编辑（植物育种/基因功能研究/临床治疗）c)细胞器CBE编辑工具介绍，线粒体/叶绿体编辑特殊挑战与解决方案d)CBE系统的脱靶效应，RNA脱靶与DNA脱靶检测与避免策略e)新型CBE系统，各种改进版本对比与选择指南2.ABE系统的原理及其应用a)PACE和PANCE人工定向蛋白进化系统介绍及其他常规的蛋白进化技术b)大肠杆菌正交进化系统c)ABE系统的进化过程总结，ABE1.x到ABE8.x性能参数对比d)ABE系统的‘另类’应用，ABE系统如何实现C编辑、剪接调控等非常规功能3.双碱基编辑系统a)SWISS/STEME/A&C-BEmax/SPACE/ACBE，各种双碱基编辑系统的设计原理与适用场景b)双碱基编辑系统改造总结4.其他类型的碱基编辑系统a)糖基化酶介导碱基编辑，新型编辑机制与应用潜力b)CGBE、AYBE、gGBE、TSBE第四天、高级基因编辑技术与细胞应用1.报告系统a)细胞实验结合流式分析b)植物稳转的抗除草剂、显色等报告系统2.原生质体制备与应用实操3.细胞与基因编辑工具优化实操4.RNA编辑系统5.PE系统的原理a)Prime Editing工作机制：逆转录、链置换、修复b)编辑效率影响因素详解：各参数对编辑效率的影响比较c)双pegRNA的原理及其应用（基因组大片段插入）d)基因组大片段删除第五天、系统优化与伦理安全1.PE系统的优化案例a)各领域PE优化成功案例分析：植物、人类细胞b)特定应用场景的系统改造策略2.PE系统的构建实操a)引物设计工具的应用b)载体构建实操，从基础载体到成熟系统的实验流程3.慢病毒包装与递送4.其他递送系统a)纳米颗粒递送：脂质体、聚合物等b)物理方法：电穿孔、显微注射、生物弹道技术5.伦理与安全讲师介绍深度学习蛋白质设计主讲老师来自北京大学，从事AI for science方向研究，目前的主要研究方向是人工智能辅助的蛋白质等分子体系的采样，在分子模拟上由丰富的实战经验。已在JCIM、communications physics等国际期刊上发表数篇文章，其设计的蛋白质采样算法UFConf的发表文章，被选为JCIM杂志的当期封面文章以及编辑推荐，具有广泛的影响力AIDD人工智能药物设计与发现顶刊复现主讲老师来自天津大学，有十余年的计算机算法研究和程序设计经验。研究方向涉及生物信息学，深度学习，药物合成路径设计，药物不良反应等。发明专利5项，参与国家重点科研项目4项，发表SCI高水平论文10篇，包括BMC Bioinformatics, Journal of Biomedical Informatics, International Journal of Molecular Sciences等知名期刊CADD计算机辅助药物设计主讲老师来自协和生物所，老师主要擅长深度学习、机器学习、药物虚拟筛选、计算机辅助药物设计、人工智能药物发现、分子对接、分子动力学等方面的研究，在CNS发表文章数篇，有丰富的培训经验，已经培训学员达5000余人CRISPR-Cas9基因编辑技术主讲老师来自中国农业科学院，有十余年基因编辑研究经验，熟悉基因编辑在各个领域应用，在基因编辑系统的开发与优化深耕多年，已发表数十篇SCI，有丰富的教学经验！授课时间深度学习蛋白质设计2025.06.21-2025.06.22  （09：00-11：30--13：30-17：00）2025.06.28-2025.06.29  （09：00-11：30--13：30-17：00）2025.07.05-2025.07.06  （09：00-11:  30--13：30-17：00）2025.07.12                   （09：00-11:  30--13：30-17：00AIDD人工智能药物设计与发现顶刊复现2025.06.24-06.06.27       (19:00--22:00)2025.06.29-06.07.02       (19:00--22:00)2025.07.08-06.07.09       (19:00--22:00)CADD计算机辅助药物设计2025.06.21-2025.06.22  （09：00-11：30--13：30-17：00）2025.06.28-2025.06.29  （09：00-11：30--13：30-17：00）2025.07.05-2025.07.06  （09：00-11:  30--13：30-17：00）2025.07.12                   （09：00-11:  30--13：30-17：00）CRISPR-Cas9基因编辑技术2025.06.28-2025.06.29  （09：00-11：30--13：30-17：00）2025.07.05-2025.07.06  （09：00-11:  30--13：30-17：00）2025.07.12                   （09：00-11:  30--13：30-17：00(腾讯会议直播   提供全程录像回放)培训费用超值福利课程报名费用：深度学习蛋白质设计：公费价：每人每班￥6880元 （含报名费、培训费、资料费、提供课后全程回放资料）自费价：每人每班￥6580元 （含报名费、培训费、资料费、提供课后全程回放资料）AIDD人工智能药物发现与设计顶刊复现CADD计算机辅助药物设计CRISPR-Cas9基因编辑技术公费价：每人每班￥5880元 （含报名费、培训费、资料费、提供课后全程回放资料）自费价：每人每班￥5580元 （含报名费、培训费、资料费、提供课后全程回放资料）重磅优惠:优惠1：报二送一（同时报名两个班免费赠送一个学习名额赠送班任选）两班同报：10880元 （可学习三个直播课）三班同报：14880元 （可学习四个直播课）四班同报：18880元 （可免费学习一整年本单位举办的任意课程）特惠2：28880元（可免费学习两整年本单位举办的任意课程）优惠3：提前报名缴费可享受300元优惠（仅限十五名）优惠4：报名直播课程可赠送往期课程回放（报多少赠双倍回放课）（可点击跳转详情链接）：回放一：本课程为视频课！机器学习生物医学培训！回放二：本课程为视频课！单细胞空间转录组培训！回放三：本课程为视频课！比较基因组学培训！回放四：本课程为视频课！机器学习蛋白质组学培训回放五：本课程为视频课！机器学习微生物组学培训回放六：本课程为视频课！蛋白质晶体结构解析培训回放七：本课程为视频课！机器学习代谢组学培训！回放八：本课程为视频课！深度学习基因组学培训！培训特色及福利1、课程特色--全面的课程技术应用、原理流程、实例联系全贯穿2、学习模式--理论知识与上机操作相结合，让零基础学员快速熟练掌握3、课程服务答疑--主讲老师将为您实际工作中遇到的问题提供专业解答授课方式：通过腾讯会议线上直播，理论+实操的授课模式，老师手把手带着操作，从零基础开始讲解，电子PPT和教程开课前一周提前发送给学员，所有培训使用软件都会发送给学员，有什么疑问采取开麦共享屏幕和微信群解疑，学员和老师交流、学员与学员交流，培训完毕后老师长期解疑，培训群不解散，往期培训学员对于培训质量和授课方式一致评价极高!  腾讯会议实时直播解答|手把手带着操作                       报名咨询方式（请二维码扫描下方微信） 微信：766728764 电子邮箱：m15238680799@163.com 电话：15238680799引用往期参会学员的一句话：发现真的是脚踏实地的同时 需要偶尔仰望星空非常感谢各位对我们培训的认可！祝愿各位心想事成免责声明本文中部分内容为第三方信息，仅供参考，并不代表本公众号的立场或观点。本文内容与文章主体无直接关联，信息的准确性、完整性或时效性均由投稿方负责。如需了解更多详情，请联系文章投稿方。感谢您的理解与支持！

10月9日，欧洲中部时间11时45分（北京时间17时45分），瑞典皇家科学院决定将2024年诺贝尔化学奖的一半授予大卫·贝克（David Baker），以表彰他在“计算蛋白质设计”方面的贡献，并将另一半授予戴密斯·哈萨比斯（Demis Hassabis）和约翰·M·詹伯（John M. Jumper），以表彰他们在“蛋白质结构预测”方面的贡献。2024 年 5 月 8 日，谷歌 DeepMind 与 Isomorphic Labs 联合在《自然》期刊上发布蛋白质领域最新人工智能模型 AlphaFold 3！这一模型能够准确预测蛋白质、DNA、RNA 以及配体等生命分子的结构及其相互作用方式。这是继AlphaFold 2 之后的又一重大突破在预测类药物相互作用方面，AlphaFold 3 实现了前所未有的准确度，包括蛋白质与配体的结合以及抗体与其靶蛋白的结合。在 PoseBusters 的基准测试中，AlphaFold 3 的准确率比现有最佳传统方法高出 50%，而且无需任何结构信息输入，成为首个超越传统物理预测工具的人工智能系统。这种预测抗体与蛋白质结合的能力，对于理解人类免疫反应的各个方面以及新抗体的设计至关重要。四大序列模型大比拼1.ProteinMPNN是基于信息传递神经网络（MPNN）开发的，能够通过给定的蛋质骨架结构找到正确折叠的氨基酸序列。它的功能是通过蛋白质骨架特征如Cα-Cα原子间距离、二面角等信息，生成预测的氨基酸序列。与传统的Rosetta（Rosetta的原理为基于物理的方法将序列设计视为能量优化问题，在给定的输入结构中寻找具有最低能量的氨基酸身份和构象的组合）相比，ProteinMPNN在序列恢复、计算效率和适用范围上具有显著优势。该方法广泛应用于单体、环低聚物、蛋白质纳米颗粒和蛋白质-蛋白质界面的设计2.ABACUS-R是一个深度学习模型，在给定主链的情况下可以设计序列。方法使用一个具有编码器和解码器的网络模型，使用多任务方法训练。环境的特征使用氨基酸类型，但是没有显式描述氨基酸的侧链构象（Rotamer-Free）。通过X-ray的实验验证，ABACUS-R超过了目前最优秀的序列从头设计算法，可以作为非常有效的蛋白质设计工具3.CarbonDesign 是蛋白质序列设计版的 AlphaFold，它从用于蛋白质结构预测的 AlphaFold 模型中汲取灵感，并专门针对蛋白质序列设计进行了算法改进。该工具能够准确且稳健的设计蛋白质序列，可以被广泛应用于不同蛋白质设计场景，并且可以预测蛋白质突变的功能影响。4.CARBonAra模型。该模型基于几何变换器架构,可以同时处理蛋白质骨架和周围的任何类型分子,包括其他蛋白质、核酸、配体、离子等,从而实现更加精确和灵活的蛋白质序列设计国内主要从事AI蛋白质设计的高校北京大学、国际机器学习研究中心、清华大学中国科学院计算技术研究所、中国人民大学、上海交通大学复旦大学、上海科技大学、中国科学院上海药物研究所中国科学院分子细胞科学卓越创新中心浙江大学、西湖大学、浙江工业大学、深圳先进技术研究院、清华大学深圳国际研究生院南方科技大学、中国科学技术大学、中国科学院微生物研究所厦门大学、山东大学、中国科学院天津工业生物技术研究所四大课程震撼来袭深度学习蛋白质设计线上实操课AIDD人工智能药物发现与设计顶刊复现线上实操课CADD计算机辅助药物设计线上实操课CRISPR-Cas9基因编辑技术线上实操课深度学习蛋白质设计线上实操课（上下滑动查看）第一天、蛋白质设计概述与工具准备1.为什么要做蛋白质设计？蛋白质广阔的可能结构空间2.蛋白质设计方法分类目前最佳解决方案：蛋白质结构预测：Alphafold2,Rosettafold2固定结构序列预测：ProteinMPNN从头设计：RFDiffusion+ProteinMPNN+Alphafold2迭代3.Vscode的使用，ssh连接超算集群（实操）VScode的安装Remote ssh插件安装~/.ssh/config中配置username, ip信息4.Linux的配置，创建python环境（实操）Conda create -n env_name python=3.95.超算作业提交（实操）Slurm作业管理系统的教学，sbatch, salloc,scancel的使用6.生成模型概览，特别讲Diffusion model理论本专题将介绍蛋白质设计的基本背景和意义，以及一些工具的基本知识。分为如下几个部分：首先将介绍蛋白质设计的意义以及当前蛋白质设计的主要方法，包括Alphafold2、Rosettafold2等结构预测方法，ProteinMPNN等逆折叠模型以及RFDiffusion等结构设计方法。接着，课程将引导学员安装并配置VScode，进行SSH连接超算集群的配置，并介绍Linux环境的搭建，为后续的计算实验做好准备。最后将通过几个简单的例子来介绍在超算集群上提交作业的方式。将根据课程进度来决定是否讲解生成模型的基本原理第二天、深度学习蛋白质结构预测方法1.基于深度学习的模型--Alphafold2、RosettafoldAF2成功的原因：a.利用MSA信息b.Transformer提取行纵MSA的信息c.Recyclingd.自蒸馏数据集（pLDDT的引入）2. AF2 本地运行（实操）2.1基于Alphafold2的复现工作—Openfold、Unifold3.Alphafold2上机实操3.1MSA由mmseqs2 api生成，不需要下载结构和序列的数据集（需要3TB的空间）4.基于语言模型的模型—ESMfold（实操）4.1ESMfold的逻辑：用Masked LM替代掉AF2中的MSA模块4.2ESMfold安装：（确保nvcc安装）5.蛋白质多链结构预测—Alphafold multimer6.蛋白-核酸复合物预测—RosetaffoldNA（实操）Add nucleic acid representation7.蛋白-核酸-小分子复合物预测—Rosetaffold-all atom, Alphafold3通过本天培训学员将掌握：本专题将详细讲解多种蛋白质结构预测模型，包括Alphafold2、Rosettafold2、ESMfold、RosettafoldNA、Rosettafold All Atom和AlphaFold3。分为如下几个部分：首先我们将介绍Alphafold2模型的基本原理以及其成功的原因，接着我们会介绍ESMfold的基本原理，并进行上机实操演示，接着我们会介绍Alphafold-multimer相比单链预测的主要难点，接下来我们会介绍一些蛋白质和其他分子复合物的预测模型RosettafoldNA、Rosettafold All Atom和AlphaFold3。然后我们会上机实际操作如何以最简便的方式本地运行Alphafold2，无需加载庞大的数据集。在本专题最后我们会进行一个论文复现，利用MSA子采样来提升Alphafold2的采样多样性。让学员都能够掌握多种蛋白质结构预测模型的使用第三天、深度学习蛋白质多构象采样方法与模型设计蛋白质多构象预测（模拟）1. 基于传统物理能量的方法—分子动力学MD2. 基于MSA操纵的方法—MSA subsampling、AF cluster（实操）MSA subsampling方法子采样AF2的MSA输入 MSA subsampling方法2.1环境配置与AF2一样2.2AF_cluster方法2.3环境配置与AF2一样运行2.4生成MSA2.5模型预测3.基于生成模型的方法—Alphaflow、UFConf、DiGAlphaflow uses flow matching（实操）3.1Alphaflow方法3.2python环境配置运行3.3input_csv代表蛋白的序列信息3.4msa_dir代表MSA的路径3.5weights代表使用的模型3.6.samples代表采样数目4.UFConf使用Diffusion model（实操）1.扩散模型原理2.UFConf  run3.不同采样模型的比较4.采样模型的应用通过本天培训学员将掌握：本专题将介绍蛋白质多构象采样的方法与模型，主要包括MSA操纵和生成模型两大类方法。分为如下几个部分：首先我们会介绍MSA操纵的方法，我们将讲解MSA subsampling和AF_cluster方法；接着我们会介绍生成模型的方法，将介绍Alphaflow和UFConf模型。接下来我们会进行AF_cluster文献中的案例复现。最后我们将介绍UFConf模型的上手实践，并对不同的蛋白质采样方法作以对比。让学员都能够掌握蛋白质多构象采样方法与模型使用工具第四天、深度学习蛋白质数据集挖掘与蛋白质口袋搜索1.蛋白质数据集挖掘工具1.1序列比对和聚类工具1.2BLAST速度慢 2.序列快速比对工具MMseqs22.1.对角线上的k-mer短序列匹配22.table查找对应target序列上k-mer出现的位置2.3.target序列和query序列的匹配3.结构比对和聚类工具3.1TM-align4.结构快速比对工具Foldseek41Foldseek团队与mmseqs系列对比 5.Foldseek上机实操6、深度学习蛋白质口袋搜索工具6.1.蛋白质口袋搜索6.2Alpha sphere7.基于结构的蛋白质口袋搜索工具--Fpocket、CavityPlus（实操）8.基于轨迹（多构象）的蛋白质口袋搜索—Mdpocket（实操）第五天、深度学习在蛋白质设计实战应用1.基于深度学习的蛋白质设计概览2.结构生成模型--RFDiffusion3.RFDiffusion是一个conditional的结构生成模型（实操）3.3.RFDiffusion：基于RosettaFold3.4.RFDiffusion-All-Atom：基于RosettaFold-All-Atom3.5.RFDiffusion上机实操3.6.RFDiffusion设计骨架结构4.逆折叠模型--ProteinMPNN（实操）4.1inverse folding模型4.2ProteinMPNN逆折叠设计序列上机实操5.利用AF2提高蛋白质设计的成功率（实操） 5.1Alphafold2折叠设计序列5.2筛选选Alphafold2中pLDDT较高的序列5.3预测结构作迭代6.Binder design设计流程6.1RFDiffusion设计binder6.2ProteinMPNN-FastRelax Binder Design设计6.3AF2 complex prediction设计7.结构序列生成模型--ProteinGenerator7.1ProteinGenerator是结构和序列的生成通过本天培训学员将掌握：本专题将深入探讨深度学习在蛋白质设计中的应用。包括如下内容：首先我们会介绍基于深度学习的蛋白质设计概览，接下来我们会介绍RFDiffusion（结构生成模型）、ProteinMPNN（逆折叠模型）、ProteinGenerator（结构与序列生成模型）的基础理论；接着我们会介绍如何利用Alphafold2来提升蛋白质设计的成功率；之后我们会进行上机实操，包括常见的蛋白质设计任务，具体包括RFDiffusion的不同使用模式、monomer motif scaffolding的迭代优化、 binder design的迭代优化。学员将通过实操，学习如何利用AlphaFold2提高蛋白质设计的成功率。我们会在本专题最后进行david baker 设计TNFR binder的论文复现。让学员都能够掌握david baker 的核心技术第六天、基本深度学习大语言模型的蛋白质设计1.深度学习酶设计（实操）11.酶设计基本原理1.2.酶学性质预测1.3.RFDiffusionAA模型1.4RFDiffusionAA与RFDiffusion对比2.基于语言模型的蛋白质设计2.1Progen模型（实操）2.2Progen的训练2.3conditional tag下的语言模型训练3.ESM2、ESM3（实操）3.1多模态ESM3语言模型3.2序列、结构和功能三个模块的训练顶刊复现：1.Diego del Alamo et al. (2022) Sampling alternative conformational states of transporters and receptors with AlphaFold2 eLife.2.Wayment-Steele, H.K., Ojoawo, A., Otten, R. et al. Predicting multiple conformations via sequence clustering and AlphaFold2. Nature 625, 832–839 (2024).3.Matthias Glögl et al. ,Target-conditioned diffusion generates potent TNFR superfamily antagonists and agonists.Science386,1154-1161(2024).通过本天培训学员将掌握：最后，本专题将介绍酶设计的基本原理及基于语言模型的蛋白质设计方法。分为如下几个部分：首先我们会介绍RFDiffusionAA（基于小分子的蛋白质设计模型）的基本原理，接下来我们会通过上机实操来演示酶设计的例子；接下来我们会介绍一些蛋白质语言模型，包括Progen、ESM2和ESM3的基本原理，架构，并进行上机演示。让学员能够掌握蛋白质语言模型的使用   第七天、深度学习酶设计1.基础知识讲解酶的过渡态理论，theozyme，fitness landscape，epistasis2.从Frances H. Arnold（2018年因在酶的定向进化领域的贡献获得诺贝尔化学奖）的工作看酶的定向进化方法的发展1.传统定向进化实验流程2.MLDE（Mechine Learning Directed Evolution）， 学习序列与酶性能之间的映射关系，推荐新的突变组合（PNAS文章）3.ftMLDE（focused training MLDE），主动学习流程，构建informative的训练数据（Cell Systems文章）3.酶的从头设计1.从头设计Diels-Alder催化酶a)基于Rosetta的Inside-out策略（Science文章）b)通过Foldit蛋白质折叠游戏改善结构问题（Nat. Biotechnol.文章）；c)Foldit蛋白质折叠游戏的实践*2.从头设计荧光素酶，Family-wide hallucination，基于该酶家族的结构幻化出新的结构（Nature文章）3.RFdiffusion+PLACER从头设计丝氨酸水解酶（Science文章）4.利用预测结构的相似性，挖掘序列的新酶功能（cell文章）*1.InterPro数据库中下载数据2.TM-score计算结构距离3.UPGMA结构聚类，画出进化树4.挑选序列药物研发是一个漫长而昂贵的过程，常常需要花费数十亿美元和数年时间。药物的设计和发现过程中，计算机辅助药物设计已经成为了一种重要的方法。计算机辅助药物设计（CADD）通过模拟和计算预测药物的性质、药效、毒性和代谢，为药物设计的每个环节提供准确的信息和指导。计算机辅助药物设计不仅可以加快发现新药物的速度，也可以大大减少发现过程中的花费。卡托普利、多佐胺、奥司他韦、阿利克仑、诺拉曲特等许多已获批准的药物均采用过CADD进行了优化。CADD能够快速高效地进行预测、设计、合成和评价，大大减少药物研发周期、成本和风险，提高了研发的效率和可行性技术方法分子对接‌分子对接的优势:主要包括高效性、经济性和可视化‌。分子对接是一种利用计算机模拟预测小分子与受体蛋白相互作用的方法，能够在较短时间内筛选大量化合物，找到与受体结合能力较强的分子，从而加速药物研发的进程‌。相比传统的药物筛选方法，分子对接能够节省大量研发成本，降低实验失败的风险‌。此外，通过分子对接，研究人员可以直观地观察分子与受体的结合方式，有助于理解药物与靶标之间的相互作用机制‌分子对接常用软件:‌AutoDock‌：由Scripps Research Institute开发的免费开源软件，支持刚性和柔性对接。它使用拉马克遗传算法来优化配体在受体结合位点的放置，并包含多种评分函数来评估结合亲和力。支持多种输入文件格式，如PDB、MOL2和SDF‌‌AutoDock Vina‌：AutoDock的改进版本，具有更高的计算效率和更好的性能。它能够在短时间内找到分子之间的最佳结合方式，广泛应用于药物发现和生物化学研究‌Discovery Studio‌：由Dassault Systèmes BIOVIA开发，包含一系列分子对接、虚拟筛选、蛋白质建模和分子动力学模拟分析工具‌本次分子对接培训主要采用‌AutoDock Vina‌，完全开源免费。本次培训主要讲解10种对接方法有：金属酶蛋白对接、蛋白-多糖对接、核酸-小分子对接、柔性对接、共价对接、蛋白-水合对接、蛋白-水分子-配体对接、抗体对接、大分子对接蛋白-多肽对接、大分子蛋白-蛋白对接。虚拟筛选‌虚拟筛选在药物发现中的应用优势主要包括以下几个方面‌：‌高效性和低成本‌：虚拟筛选通过计算机模拟技术，能够在短时间内对大量分子进行高通量筛选，显著减少了实验筛选所需化合物的数量，从而降低了研发成本和时间‌。此外，虚拟筛选不需要复杂的实验设备和高昂的实验费用，使得药物研发更加经济高效‌‌缩短研发周期‌：传统的药物研发方法依赖于大量的实验筛选，过程繁琐且耗时。虚拟筛选能够快速评估和筛选潜在的药物分子，显著缩短了药物研发的周期。统计显示，虚拟筛选的阳性率维持在5%-30%之间，且成功辅助药物设计的案例正逐年增加‌‌提高成功率‌：虚拟筛选通过计算机模拟和生物数据分析，能够帮助研究人员筛选出潜在的药物候选分子，极大地提高了药物发现的效率和成功率‌1。此外，结合分子动力学模拟等手段，可以进一步评估药物候选分子的稳定性和体内行为，优化候选分子，从而提高药物的研发成功率‌‌适用于多种药物类型‌：虚拟筛选不仅可以应用于小分子药物的筛选，还可以在抗体药物、疫苗以及其他生物制品的研发过程中发挥重要作用‌1。这使得虚拟筛选在生物医药领域的适用范围更广，能够满足不同类型药物研发的需求。‌减少实验需求‌：通过虚拟筛选，可以大幅减少实验筛选的需求，降低实验失败的风险。例如，MCE公司的虚拟筛选服务通过高效的分子对接技术和精准的打分函数，能够大幅减少实验筛选的化合物数量，提高发现理想先导物的可能性‌分子动力学模拟‌‌GROMACS在分子动力学模拟中的优势主要包括以下几个方面‌：‌高性能和并行计算能力‌：GROMACS以其惊人的计算效率而受到青睐，尤其在并行计算和GPU加速方面表现卓越。它能够在大型超级计算机上高效运行‌开源和免费‌：GROMACS遵循LGPL协议，是开源软件，用户可以在Github上找到其开源代码。这使得GROMACS在学术界广泛使用，并且用户可以自由地修改和扩展其功能‌‌广泛的力场支持‌：GROMACS支持多种力场，包括AMBER、CHARMM、GROMOS和OPLS等，这使得它能够模拟不同类型的分子体系‌此外，它还支持Martini粗粒化模型和基于GBSA的隐式溶剂模型‌‌丰富的分析工具‌：GROMACS提供了大量的分析工具，用户不必再为常规分析编写任何程序。它还包括轨迹可视化工具，可以显示模拟结果‌‌良好的用户界面和文档‌：GROMACS的操作简单，用户可以通过命令行进行操作，且其拓扑文件和参数文件格式友好，易于阅读和设置。此外，GROMACS提供了详细的免费使用手册，帮助用户更好地使用软件‌CADD计算机辅助药物设计线上实操课（上下滑动查看）第一天、pymol的使用与一般分子对接上午背景与理论知识以及工具准备1.PDB数据库的介绍和使用1.1数据库简介1.2靶点蛋白的结构查询与选取1.3靶点蛋白的结构序列下载1.4靶点蛋白的下载与预处理1.5批量下载蛋白晶体结构2.Pymol的介绍与使用2.1软件基本操作及基本知识介绍2.2蛋白质-配体相互作用图解2.3蛋白-配体小分子表面图、静电势表示2.4蛋白-配体结构叠加与比对2.5绘制相互作用力3.notepad的介绍和使用3.1优势及主要功能介绍3.2界面和基本操作介绍3.3插件安装使用下午一般的蛋白-配体分子对接讲解1.对接的相关理论介绍1.1分子对接的概念及基本原理1.2分子对接的基本方法1.3分子对接的常用软件1.4分子对接的一般流程2.常规的蛋白-配体对接2.1收集受体与配体分子2.2复合体预构象的处理2.3准备受体、配体分子2.4蛋白-配体对接2.5对接结果的分析以新冠病毒蛋白主蛋白酶靶点及相关抑制剂为例第二天、虚拟筛选虚拟筛选1.小分子数据库的介绍与下载2.相关程序的介绍2.1 openbabel的介绍和使用2.2 chemdraw的介绍与使用3.虚拟筛选的前处理4.虚拟筛选的流程及实战演示案例：筛选新冠病毒主蛋白酶抑制剂5.结果分析与作图6.药物ADME预测6.1ADME概念介绍6.2预测相关网站及软件介绍6.3预测结果的分析第三天、拓展对接的使用方法|拓展对接的使用方法1.蛋白-蛋白对接1.1蛋白-蛋白对接的应用场景1.2相关程序的介绍1.3目标蛋白的收集以及预处理1.4使用算例进行运算1.5关键残基的预设1.6结果的获取与文件类型1.7结果的分析以目前火热的靶点PD-1/PD-L1等为例。2.涉及金属酶蛋白的对接2.1金属酶蛋白-配体的背景介绍2.2蛋白与配体分子的收集与预处理2.3金属离子的处理2.4金属辅酶蛋白-配体的对接2.5结果分析以人类法尼基转移酶及其抑制剂为例3.蛋白-多糖分子对接4.1蛋白-多糖相互作用4.2对接处理的要点4.3蛋白-多糖分子对接的流程4.4蛋白-多糖分子对接4.5相关结果分析以α-糖苷转移酶和多糖分子对接为例5.核酸-小分子对接5.1核酸-小分子的应用现状5.2相关的程序介绍5.3核酸-小分子的结合种类5.4核酸-小分子对接5.5相关结果的分析以人端粒g -四链和配体分子对接为例。操作流程介绍及实战演示第四天、拓展对接的使用方法||拓展对接的使用方法1.柔性对接1.1柔性对接的使用场景介绍1.2柔性对接的优势1.3蛋白-配体的柔性对接重点：柔性残基的设置方法1.4相关结果的分析以周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）与配体1CK为例2.共价对接2.1两种共价对接方法的介绍2.1.1柔性侧链法2.1.2两点吸引子法2.2蛋白和配体的收集以及预处理2.3共价药物分子与靶蛋白的共价对接2.4结果的对比以目前火热的新冠共价药物为例。3.蛋白-水合对接3.1水合作用在蛋白-配体相互作用中的意义及方法介绍3.2蛋白和配体的收集以及预处理3.3对接相关参数的准备重点：水分子的加入和处理3.4蛋白-水分子-配体对接3.5结果分析以乙酰胆碱结合蛋白(AChBP)与尼古丁复合物为例第五天、分子动力学模拟（linux与gromacs使用安装）分子动力学模拟（linux与gromacs使用安装）1. linux系统的介绍和简单使用1.1 linux常用命令行1.2 linux上的常用程序安装1.3体验：如何在linux上进行虚拟筛选2.分子动力学的理论介绍2.1分子动力学模拟的原理2.2分子动力学模拟的方法及相关程序2.3相关力场的介绍3.gromacs使用及介绍重点：主要命令及参数的介绍4.origin介绍及使用第六天、溶剂化分子动力学模拟的执行溶剂化分子动力学模拟的执行1.一般的溶剂化蛋白的处理流程2.蛋白晶体的准备3.结构的能量最小化4.对体系的预平衡5.无限制的分子动力学模拟6.分子动力学结果展示与解读以水中的溶菌酶为例第七天、蛋白-配体分子动力学模拟的执行蛋白-配体分子动力学模拟的执行1.蛋白-配体在分子动力学模拟的处理流程2.蛋白晶体的准备3.蛋白-配体模拟初始构象的准备4.配体分子力场拓扑文件的准备4.1高斯的简要介绍4.2 ambertool的简要介绍4.3生成小分子的力场参数文件5.对复合物体系温度和压力分别限制的预平衡6.无限制的分子动力学模拟7.分子动力学结果展示与解读8.轨迹后处理及分析以新冠病毒蛋白主蛋白酶靶点及相关抑制剂为例 AIDD人工智能药物发现与设计:是人工智能和机器学习技术使制药领域实现了现代化。目前机器学习和深度学习算法已被应用于多肽合成、虚拟筛选、毒性预测、药物监测和释放、药效团建模、定量构效关系、药物重定位、多药理和生理活性等药物发现过程。可以很好的将传统的面向化学的药物发现与人工智能药物设计相结合。此外，世界各地的系统生物学和化学科学家与计算科学家合作，开发现代ML算法和原理，大大的可以促进药物的发现和开发。AIDD人工智能药物发现与设计顶刊复现实操课（上下滑动查看）第一天、环境搭建与深度学习基本知识讲解（理论结合实操）1.AIDD概述：从CADD到AIDD2.软件安装与环境搭建(1)anaconda(2)vscode(3)环境变量的配置(4)切换pip和conda镜像源(5)虚拟环境的创建3.RDKIT工具包的使用(1)基于RDKit的分子读写(2)基于RDKit的分子绘制(3)基于RDKit的分子指纹与分子描述符(4)基于RDKit的化合物相似性与子结构4.药物综合数据库的获取方法(1)基于requests的基本爬虫操作(2)小分子数据库PubChem数据获取（pubchempy / requests）(3)蛋白质数据库PDB、UniProt数据获取5.深度学习辅助药物设计(1)神经网络基本概念与sklearn工具包介绍(2)图神经网络与消息传递机制基本知识(3)Transformer模型基本知识：分词、位置编码、注意力机制、编码器、解码器、预训练-微调框架、huggingface 生态介绍(4)模型的评估与验证：准确率、精确率、召回率、F1分数、ROC曲线、AUC计算，平均绝对误差、均方差、R2分数、可释方差分数，交叉验证等第二天、顶刊复现专题1--分子与生化反应的表示学习与性质预测助力药物发现（理论结合实操）培训背景：在人工智能辅助药物发现（AIDD）中，分子与生化反应的表示学习与性质预测是整个研究流程的基石。分子的结构决定其功能，如何将复杂的分子结构和生化反应过程有效地表示为计算模型能够理解的形式，是实现高效预测和优化的前提。通过构建合理的分子表示（如图神经网络、SMILES编码、指纹等），我们可以让AI模型捕捉关键的化学特征，进而用于预测分子的物理化学性质、生物活性、毒性等，为后续的虚拟筛选、分子生成与反应设计提供可靠基础。因此，本专题不仅奠定了AIDD中建模与预测能力的核心能力框架，也为整个药物发现过程中的智能决策打下了坚实基础。培训内容1:Nature Machine Intelligence｜基于注意力的神经网络在化学反应空间映射中的应用《Mapping the space of chemical reactions using attention-based neural networks》1.数据集1.1.Pistachio数据集：包含260万化学反应，来自专利数据，涵盖792个反应类别。数据经过去重和有效性过滤（使用RDKit）。1.2.USPTO 1k TPL数据集：基于USPTO专利数据，包含44.5万反应，通过原子映射和模板提取生成1,000个反应模板类别。1.3.Schneider 50k数据集：公开数据集，包含5万反应，50个类别，用于与传统指纹方法对比。2.模型。研究对比了两种Transformer架构：2.1.BERT分类器：基于编码器的模型，通过掩码语言建模预训练后，在分类任务上微调，使用[CLS]标记的嵌入作为反应指纹（rxnfp）。2.2.Seq2Seq模型：编码器-解码器结构，将分类任务分解为超类、类别和具体反应的层级预测。两者均采用简化版BERT（隐藏层256维），输入为未标注的SMILES序列，无需反应物-试剂区分或原子映射。3.训练。模型训练分为两步：3.1.预训练：BERT通过掩码SMILES令牌预测任务进行自监督学习，学习反应通用表示。3.2.微调：在分类任务上优化模型，使用交叉熵损失，学习率2×10⁻⁵，序列长度512。评估采用混淆熵（CEN）和马修斯相关系数（MCC）以处理数据不平衡。培训内容2:TOP期刊｜基于深度学习的生化反应产量预测《Prediction of chemical reaction yields using deep learning》 1.数据。研究使用了三类数据：  1.1.Buchwald-Hartwig HTE数据集：包含3955个Pd催化C-N偶联反应，涵盖15种卤化物、4种配体、3种碱和23种添加剂组合，产率通过统一实验测量，数据质量高。  1.2.Suzuki-Miyaura HTE数据集：包含5760个反应，涉及15对亲电/亲核试剂、12种配体、8种碱和4种溶剂的组合，产率分布均匀。  1.3.USPTO专利数据集：从公开专利中提取，包含不同规模（克级与亚克级）的反应产率，数据噪声大且分布不一致，需通过邻近反应产率平滑处理以提升模型表现。2.模型。核心模型基于预训练的rxnfp（反应指纹）BERT架构，新增回归层构成Yield-BERT。输入为标准化反应SMILES，通过自注意力机制捕捉反应中心及关键试剂的上下文信息。模型无需手工特征（如DFT计算描述符），直接端到端预测产率。实验表明，其性能优于传统方法（如随机森林和分子指纹拼接），尤其在HTE数据上接近化学描述符的预测水平，且参数鲁棒性高（超参数调整影响小）。3.训练。训练分为两步：  3.1.预训练：BERT通过掩码语言任务学习SMILES的通用表示。  3.2.微调：采用简单Transformers库和PyTorch框架，以MSE损失优化回归层，学习率（2×10⁻⁵）和dropout率（0.1–0.8）为主要调参对象。HTE数据采用随机/时间划分验证，USPTO数据通过邻近反应产率平滑缓解噪声影响。小样本实验（5%训练数据）显示模型能快速筛选高产反应，指导合成优化。  培训内容3:TOP期刊｜基于T5Chem模型的生化反应表示学习与性质预测: 《Unified Deep Learning Model for Multitask Reaction Predictions with Explanation》1.数据来源和处理。通过自监督预训练与PubChem分子数据集进行训练，以实现对四种不同类型的化学反应预测任务的优异性能。模型处理包括反应类型分类、正向反应预测、单步逆合成和反应产率预测。2.模型架构和原理。T5Chem模型是基于自然语言处理中的“Text-to-Text Transfer Transformer”(T5)框架开发的统一深度学习模型，该模型通过适应T5框架来处理多种化学反应预测任务。T5Chem模型包含编码器-解码器结构，并根据任务类型引入了任务特定的提示和不同的输出层，如分子生成头、分类头和回归头，以处理序列到序列的任务、反应类型分类和产品产率预测。3.训练过程和细节。3.1.T5Chem模型首先在PubChem的97 million分子上进行自监督预训练，使用BERT类似的“masked language modeling”目标。3.2.在预训练阶段，源序列中的tokens被随机掩蔽，模型的目标是预测被掩蔽的正确的tokens。3.3.预训练完成后，模型在下游的监督任务中进行微调，使用不同的任务特定提示和输出层。3.4.模型在测试阶段通过生成分子token by token的方式进行预测，直到生成“句子结束标记”或达到最大预测长度。通过培训可以掌握的内容：1.分子与化学反应的表示方法。学习如何将分子和化学反应编码为机器可处理的格式，如SMILES（Simplified Molecular-Input Line-Entry System）和反应SMILES。理解分子指纹（如Morgan指纹）和反应指纹（如rxnfp）的构建方式，以及它们在化学信息学中的应用。掌握Transformer架构（如BERT）如何用于化学反应的特征提取，并生成具有化学意义的向量表示。2.深度学习在化学反应预测中的应用。了解如何利用序列到序列（Seq2Seq）模型和BERT进行化学反应分类（如反应类型识别）和产率预测。学习如何通过自注意力机制分析化学反应的关键部分（如反应中心、试剂影响），提高模型的可解释性。掌握如何利用预训练+微调策略，使模型在少量标注数据下仍能取得良好性能。3.数据驱动的化学研究范式。认识不同数据来源（如高通量实验HTE、专利数据USPTO）的特点及其对模型训练的影响。学习如何处理数据噪声，并通过数据平滑、邻近分析等方法优化模型表现。了解小样本学习在化学中的应用，例如如何用5%-10%的训练数据筛选高产率反应，指导实验优化第三天、顶刊复现专题2--蛋白质的表示学习与性质预测助力药物发现（理论结合实操）培训背景：在AIDD中，蛋白质是药物作用的主要靶标，其结构与功能的复杂性决定了药物设计的成败。蛋白质的表示学习与性质预测是理解分子-靶点相互作用、发现候选药物的重要环节。蛋白质，尤其是酶，作为药物的主要作用靶点，其功能、结构与动力学性质直接影响药物的设计与效果。本专题通过两篇前沿研究工作展开讲解：*《Enzyme function prediction using contrastive learning》展示了如何利用对比学习从蛋白质序列中提取高质量的功能表征，实现对酶功能的精确预测；《CatPred》*则提出了一个整合性深度学习框架，用于体外酶动力学参数（如Km、kcat等）的预测，这对于建立药效模型与优化先导化合物至关重要。这些方法显著提升了蛋白质建模的准确性与泛化能力，为AI驱动的靶点发现、机制理解及候选药物筛选提供了强有力的支持。培训内容1: Nature Communication｜体外酶动力学参数深度学习的综合框架《CatPred: a comprehensive framework for deep learning in vitro enzyme kinetic parameters》CatPred 提出了一种全面的深度学习框架，用于预测体外酶动力学参数（kcat、Km、Ki），以解决实验测定成本高、数据稀疏和泛化能力差的问题。该方法不仅提供了准确的预测，还引入了对预测不确定性的量化，支持对训练集外（out-of-distribution）酶序列的稳健预测。此外，作者还构建了新的标准化数据集（CatPred-DB），并对多种酶表示方法进行了系统比较。1.数据：CatPred 使用的数据集来自 BRENDA 和 SABIO-RK 数据库，作者构建了 CatPred-DB，包括：23197 条 kcat，41174 条 Km和11929 条 Ki 数据，每条记录都包含酶的氨基酸序列、AlphaFold 或 ESMFold 预测的结构、底物的 SMILES 表达式。数据经过清洗和标准化处理，去除缺失值和重复值，并对参数取对数转换以符合正态分布。2.模型：CatPred 采用模块化设计，酶和底物分别通过不同的神经网络模块进行表征学习，并采用 概率回归 输出（高斯分布形式的均值和方差），允许进行 不确定性估计（aleatoric + epistemic）。3.训练3.1.所有模型采用负对数似然损失函数（NLL）训练，以同时预测参数均值和不确定性。3.2.使用训练-验证-测试三分法（80%-10%-10%），并设立“训练集外”的测试子集用于泛化能力评估。3.3.为了评估不确定性，CatPred 使用 10个模型的集成，通过不同初始参数训练，以此量化 epistemic uncertainty。3.4.模型训练时考虑了不同相似性（序列identity<99%、80%、60%、40%）的测试集，体现其鲁棒性。培训内容2:Science｜基于对比学习的蛋白质分类属性预测《Enzyme function prediction using contrastive learning》1.数据来源和处理： CLEAN模型的训练基于UniProt数据库中的高质量数据，该数据库收录了约1.9亿个蛋白质序列。CLEAN模型以氨基酸序列作为输入，输出按可能性排序的酶功能列表（以EC编号为例）。为了验证CLEAN的准确性和鲁棒性，作者进行了广泛的in silico实验，并将CLEAN应用于内部收集的未表征的卤酶数据库（共36个）进行EC编号注释，随后通过案例研究进行体外实验验证。2.模型架构和原理： CLEAN模型采用了对比学习框架，目标是学习一个酶的嵌入空间，其中欧几里得距离反映了功能相似性。嵌入是指蛋白质序列的数值表示，它由机器可读，同时保留了酶携带的重要特征和信息。在CLEAN的任务中，具有相同EC编号的氨基酸序列具有较小的欧几里得距离，而具有不同EC编号的序列则具有较大的距离。3.训练过程和细节： 3.1.在训练过程中，CLEAN模型使用对比损失函数进行监督训练，通过优先选择与锚点（anchor）嵌入具有小欧几里得距离的负序列，以提高训练效率。3.2.模型使用语言模型ESM1b获得的蛋白质表示作为前馈神经网络的输入，输出层产生细化的、功能感知的输入蛋白质嵌入。3.3.预测时，通过计算查询序列与所有EC编号聚类中心之间的成对距离来预测输入蛋白质的EC编号。3.4.CLEAN还开发了两种方法来从输出排名中预测自信的EC编号：一种是贪婪方法，另一种是基于P值的方法。通过培训可以掌握的内容：1. 蛋白质表示学习的基本方法：理解蛋白质序列、结构信息如何被编码为适用于深度学习模型的向量表示，包括基于序列的预训练模型（如ESM、ProtBERT）和结构感知模型的原理与应用。2. 对比学习在生物功能预测中的应用：深入学习对比学习策略，掌握如何通过正负样本构建来提升蛋白质功能分类模型的判别能力。3. 酶动力学参数预测建模框架：学员将理解如何结合序列、结构及辅助特征，利用深度学习模型预测关键的酶学参数（如Km、kcat），并掌握模型架构设计与性能评估的思路。4. 评估与可解释性分析方法：学习如何分析模型预测结果，评估性能指标，并探索特征重要性等可解释性技术，帮助理解模型的决策依据。5. 应用于真实药物研发场景的思维框架：建立从蛋白质建模到下游任务（如药物筛选、作用机制分析）的系统性理解，增强将AI方法应用于实际生物医药问题的能力。第四天、顶刊复现专题4--基于深度学习的分子生成助力药物发现（理论结合实操）培训背景：分子生成是化学、生物学和材料科学等领域的关键技术，对于新药开发、新材料设计和化学反应预测具有重要意义。传统的分子生成方法依赖于专家知识和试错实验，耗时且成本高昂。随着人工智能技术的发展，特别是自然语言处理和扩散模型在分子生成中的应用，我们现在能够利用计算模型来加速这一过程。本课程将介绍从NLP到扩散模型的设计模式，这些模型能够理解和生成分子结构，从而提高分子设计的效率和准确性。通过本课程的学习，参与者将能够掌握分子生成的最新技术和方法，以及如何将这些技术应用于实际问题。培训内容1：Nature Communication｜基于端到端的图生成框架的分子生成：《Retrosynthesis prediction using an end-to-end graph generative architecture for molecular graph editing》1.数据来源和处理：Graph2Edits模型使用了公开可用的基准数据集USPTO-50k，包含50016个反应，这些反应被正确地原子映射并分类为10种不同的反应类型。数据集被分为40k、5k、5k的反应用于训练、验证和测试集。2.模型架构和原理：Graph2Edits模型是一个端到端的图生成架构，基于图神经网络（GNN）预测产品图的编辑序列，并根据预测的编辑序列顺序生成中间体和最终反应物。该模型将半模板方法的两阶段过程（识别反应中心和完成合成子）合并为一锅学习，提高了在复杂反应中的适用性，并使预测结果更易于解释。模型的核心是图编码器和自回归模型，用于生成编辑序列，并应用这些编辑来推断中间体和反应物。3.训练过程和细节：3.1.Graph2Edits模型使用有向消息传递神经网络（D-MPNN）作为图编码器，以获取原子表示和全局图特征，并预测原子/键编辑和终止符号。3.2.模型训练使用教师强制策略，即使用真实的编辑序列作为模型输入。在每个编辑步骤中，模型会计算所有可能的编辑的概率，并选择最高分的k个编辑，将这些编辑应用于输入图以获得k个中间体。3.3.在生成过程中，如果达到最大步骤数或图表示指示终止，则生成分支将停止。3.4.最终，根据可能性对前k个编辑序列和图进行排名，收集为最终预测结果。培训内容2Nature Computational Science｜基于等变扩散模型的分子生成网络《Structure-based drug design with equivariant diffusion models》1.简单介绍。这篇文献提出了一种基于结构的药物设计方法（SBDD），利用SE(3)-等变扩散模型（DiffSBDD）生成与蛋白质结合口条件匹配的新颖小分子配体。该方法通过将SBDD问题建模为三维条件生成任务，能够一次性生成所有原子位置，克服了传统自回归方法因顺序生成而丢失全局上下文的局限性。DiffSBDD不仅支持从头分子设计，还能通过属性优化、负向设计和分子局部修饰（inpainting）等多种任务灵活应用。2.数据总结。该研究使用了CrossDocked和Binding MOAD两个数据集进行训练和评估。2.1.CrossDocked数据集包含40,344个训练蛋白-配体对和130个测试对，验证集规模为246个，确保不同集合中的蛋白质来自不同的酶分类主类以避免过拟合。2.2.Binding MOAD数据集经过筛选后用于测试，分析限于所有方法均能生成样本的78个CrossDocked和119个Binding MOAD目标。此外，数据集处理涉及移除损坏条目，并通过Zenodo公开提供处理后的数据和采样分子，确保研究可重复性。3.模型总结。DiffSBDD是一个SE(3)-等变扩散模型，以蛋白质结合口为条件生成三维分子结构，采用3D图表示（原子坐标和类型），避免了传统方法中从密度图回推分子结构的复杂后处理。模型设计尊重三维空间的旋转和平 通过培训可以掌握的内容：1.自然语言处理（NLP）在分子生成中的应用：掌握如何使用NLP技术来理解和生成分子结构。学习如何将自然语言描述转换为分子结构（SMILES字符串）。2.扩散模型在分子生成中的应用：理解扩散模型的基本原理及其在分子生成中的优势。学习如何使用扩散模型来优化分子生成过程。3.数据预处理和特征工程：学习如何处理和准备用于训练分子生成模型的数据集。掌握如何从原始数据中提取有用的特征以提高模型性能。4.模型架构和原理：深入理解MolT5，TGM-DLM和GraphEdits模型的架构和工作原理。学习如何设计和实现这些模型以处理复杂的分子生成任务。5.训练过程和细节：掌握模型训练的全过程，包括预训练和微调。学习如何调整模型参数和训练策略以优化性能。6.评估和验证：学习如何使用各种指标（如BLEU分数、Tanimoto相似性等）来评估生成的分子。掌握如何验证模型生成的分子的有效性和准确性。7.模型解释和可视化：学习如何解释模型的预测结果，以及如何使用可视化工具来理解分子生成过程。8.最新研究进展和技术趋势：了解分子生成领域的最新研究进展和技术趋势。学习如何将最新的研究成果应用于实际工作。第五天、顶刊复现专题5--深度学习结合分子动力学的蛋白质-配体复合物相互作用动态预测（理论结合实操）培训背景：蛋白质-配体相互作用的预测是现代药物发现和生物工程领域的核心任务之一，其重要性不言而喻。在药物开发过程中，准确预测蛋白质与小分子配体的结合位点、三维结构以及亲和力，不仅能够揭示分子间相互作用的机制，还能显著加速候选药物的筛选与优化，降低研发成本和时间。传统实验方法如X射线晶体学和核磁共振虽然精确，但耗时长、成本高，且难以应对大规模筛选需求。而随着深度学习和人工智能技术的快速发展，计算方法在蛋白质-配体预测中展现出巨大潜力。研究内容1: Nature Communication｜交互作用感知的蛋白质-配体对接和亲和力预测模型《Interformer: an interaction-aware model for protein-ligand docking and affinity prediction》1.简要介绍：本研究提出了一种名为Interformer的基于Graph-Transformer架构的统一模型，用于蛋白-配体对接和亲和力预测。针对现有深度学习模型忽略蛋白与配体原子间非共价相互作用建模的不足，Interformer引入了交互感知混合密度网络（MDN）来明确捕捉氢键和疏水相互作用，并结合负采样策略和伪Huber损失函数，通过对比学习优化相互作用分布，提升对接姿势的准确性和亲和力预测的鲁棒性。2.数据集：研究使用了PDBBind时间分割测试集（333个样本）评估对接准确性，Posebusters基准测试验证物理合理性，以及内部真实世界数据集测试泛化能力。训练数据来源于PDBBind晶体结构数据库。3.模型：Interformer基于Graph-Transformer架构，包括：(1) 图表示模块，将原子作为节点、邻近关系作为边；(2) 掩码自注意力（MSA）机制，通过Intra-Blocks和Inter-Blocks分别捕捉配体/蛋白内部及两者间的相互作用；(3) 交互感知MDN，融合四种高斯分布模拟常规力、疏水作用和氢键；(4) 边缘输出层整合节点和边特征预测能量；(5) 姿势评分和亲和力模块基于虚拟节点预测正确姿势和实验亲和力值。4.训练细节：训练分两阶段：首先基于晶体结构训练能量模型生成负样本，随后联合正负样本训练姿势评分和亲和力模型。采用负对数似然损失优化MDN，二元交叉熵损失优化姿势评分，伪Huber损失（σ=4）优化亲和力预测（单位IC50、Kd、KI，经负对数归一化）。蒙特卡洛采样生成候选姿势，研究内容2:Nature Communication｜分子动力学驱动的蛋白质-配体复合物结构动态预测《DynamicBind: predicting ligand-specific protein-ligand complex structure with a deep equivariant generative model》1.简单介绍：本研究提出了一种名为DynamicBind的深度学习方法，用于预测配体特异性的蛋白-配体复合物结构。传统分子对接方法通常将蛋白视为刚性或仅部分柔性，难以处理蛋白的大尺度构象变化，而分子动力学模拟虽然能捕捉动态构象，但计算成本高昂。DynamicBind通过等变几何扩散网络构建平滑的能量景观，高效模拟蛋白从无配体（apo）状态到配体结合（holo）状态的构象转变，无需依赖holo结构或大量采样。2.数据集：研究基于PDBbind2020数据库（19,443个蛋白-配体复合物晶体结构），按时间划分：2019年前的数据用于训练和验证，2019年的数据用于测试。额外构建了Major Drug Targets (MDT)测试集（599对），聚焦激酶、GPCR等主要药物靶点，要求AlphaFold预测结构与晶体结构的pocket RMSD>2Å，确保测试难度。训练中通过AlphaFold预测结构与晶体结构插值生成蛋白部分的样本。3.模型：DynamicBind是一个基于图神经网络的等变生成模型，使用粗粒化表示（蛋白以Cα节点和侧链二面角表示，配体以重原子节点表示），输出包括蛋白和配体的平移、旋转、扭转角更新，以及结合亲和力和cLDDT置信度评分。模型通过学习从apo到holo的“morph-like”变换，优化能量景观，包含63.67百万参数。4.训练细节：训练在8块Nvidia A100 80GB GPU上进行5天，输入为添加morph变换的蛋白decoy构象和加高斯噪声的配体构象，目标是去噪操作。损失函数包括八项（配体和蛋白的平移、旋转、扭转等），通过Kabsch算法对齐apo和holo结构，结合扩散噪声调整构象过渡。推理时迭代20次更新初始结构。通过培训可以掌握的内容：1.蛋白质-配体复合物结构预测：学员将学习如何利用深度学习方法（如NeuralPLexer）从蛋白序列和配体分子图预测复合物的三维结构，理解多尺度几何建模和扩散过程在捕捉原子级分辨率结构及构象变化中的作用，并掌握其在盲对接和柔性结合位点恢复中的应用。2.对接姿势生成与优化：掌握基于Graph-Transformer架构和蒙特卡洛采样生成对接姿势的技术，学习如何通过姿势评分和对比学习（如伪Huber损失）优化姿势选择，提升对接准确性（如RMSD<2Å的成功率）。3.亲和力预测的计算方法：学员将了解如何从对接姿势预测实验亲和力值（如IC50、Kd、KI），掌握基于虚拟节点和对比学习的姿势敏感性训练策略，以提高亲和力预测的鲁棒性和实际应用价值。4.模型评估与基准测试：熟悉常用基准数据集（如PDBBind、Posebusters）和评价指标（如RMSD、lDDT-BS、TM-score）的使用，理解如何通过时间分割测试集和物理合理性检查评估模型的泛化能力和性能。5.实际药物设计的应用：通过案例分析（如Interformer筛选出高亲和力小分子），学习如何将这些预测技术应用于酶工程和药物发现，加速候选分子的筛选和优化过程。2012年CRISPR-Cas9的工作原理被解析，2013年华裔科学家张锋首次将CRISPR-Cas9基因编辑技术应用于哺乳动物细胞，正式开启了基因编辑的应用之路，2020年CRISPR技术获得诺贝奖，短短不到十年时间CRISPR技术荣获最高学术荣誉，足以看出该技术的应用潜力。基因编辑技术被认为是解决世界人口增长带来食物短缺问题的关键，通过基因编辑技术可以大大加速作物品种的创制；此外，临床医疗方面，基因编辑技术为遗传疾病患者的治愈带去了希望。该技术在生命科学领域持续被探索应用，作为一项技术（工具），可以遇见的是在未来生命科学研究中，它将作为基础的手段为科学探索铺平道路。该课程从全局出发，从CRISPR-Cas9等前沿工具的基本原理，到这些技术在医学、农业等的实际应用，由浅入深，从最初的原理讲解到最后的应用实战，学完本课程你将掌握基因编辑技术的相关原理及其应用，此外可以学到基因编辑系统的优化策略，可以学到如何操作常用的生物学软件。无论您是生物学专业的学生，还是对基因编辑感兴趣的科研人员，这门课程都将为您提供宝贵的知识和技能，助您在这一革新领域中取得突破。学习目标第一天：基因编辑基础原理与工具你将获得的技能与知识：掌握基因编辑与转基因的本质区别了解从早期ZFNs到最新CRISPR系统的基因编辑技术演进深入理解CRISPR-Cas9的分子机制及其应用方式认识新一代高精度基因编辑工具的特点与优势熟练使用Snapgene软件进行分子克隆设计第二天：CRISPR系统应用实操与拓展功能你将获得的技能与知识：掌握sgRNA设计原则与辅助工具使用学会CRISPR-Cas9敲除载体的构建流程理解多基因同时编辑的策略与方法掌握CRISPRa/CRISPRi基因表达调控系统了解CRISPR系统在基因组学中的创新应用第三天：碱基编辑系统原理与应用你将获得的技能与知识：全面了解胞嘧啶碱基编辑(CBE)系统的发展与应用掌握腺嘌呤碱基编辑(ABE)系统的工作原理理解蛋白质定向进化技术在基因编辑中的应用认识双碱基编辑及新型碱基编辑系统学会碱基编辑技术在不同领域的应用策略第四天：高级基因编辑技术与细胞应用你将获得的技能与知识：掌握基因编辑报告系统的设计与使用学会原生质体制备技术并应用于基因编辑理解Prime Editing精准编辑系统的原理学习大片段DNA的插入与删除技术掌握基因编辑效率优化的关键因素第五天：系统优化与伦理安全你将获得的技能与知识：掌握Prime Editing系统的构建与优化方法学习基因编辑载体的递送策略与技术了解慢病毒包装与应用技术认识基因编辑技术的伦理与安全问题具备实际应用基因编辑技术的综合能力CRISPR-Cas9基因编辑技术应用实操课（上下滑动查看）第一天、基因编辑基础原理与工具一．基因编辑工具介绍1.正本清源：基因编辑和转基因a)解析基因编辑与转基因的本质区别，讨论两种技术的监管差异2.基因编辑工具先驱-ZFNs和TALENsa)早期基因编辑工具的设计原理、优缺点及历史贡献3.CRISPR系统家族介绍a)从细菌免疫系统到基因编辑工具的演变，各类型Cas蛋白的分类4.CRISPR-Cas9的工作原理a)sgRNA与DNA结合机制、PAM识别、双链断裂修复途径5.CRISPR-Cas9介导基因敲除与敲入a)通过NHEJ和HDR两种修复途径实现的不同编辑效果6.CRISPR-Cas12、13的工作原理a)RNA靶向编辑与诊断应用潜力7.新型CRISPR系统a)CasΦ、小型Cas蛋白CasMINI等b)高保真Cas9变体SpCas9-HF、eSpCas9等8.基因克隆相关技术简介a)质粒设计、PCR、限制性酶切、连接等基础技术9.Snapgene软件使用实操a)质粒图谱设计、引物设计、虚拟克隆与测序分析第二天、CRISPR系统应用实操与拓展功能1.CRISPR-Cas9系统敲除载体构建实操a)sgRNA设计相关注意事项i.PAM位点选择、脱靶预测、GC含量考量、二级结构避免b)辅助工具推荐，CRISPick、CHOPCHOP、基于深度学习的sgRNA预测工具等c)常规的构建方案i.从oligo合成到完整载体的详细流程，常见问题解决d)测序原理简介i.Sanger测序与高通量测序技术原理，应用选择e)测序数据分析2.多基因编辑原理a)同时编辑多个基因的策略选择，提高编辑效率的方法 b)多重靶点设计与互相干扰避免策略3.多基因编辑载体构建实操a)多sgRNA串联策略b)多启动子设计策略与表达平衡考量4.CRISPRa/CRISPRi（基因激活与基因抑制）a)dCas9-PVPR系统介绍，工作原理详解b)dCas9-VP64/GI/SAM基因激活系统介绍c)基因编辑招募系统介绍（Suntag/Moontag）5.CRISPR系统的‘另类’应用第三天、碱基编辑系统原理与应用1.CBE系统的原理及其应用a)CBE系统进化过程总结，从BE1到最新CBE系统的演进历程与性能提升b)基因组CBE编辑（植物育种/基因功能研究/临床治疗）c)细胞器CBE编辑工具介绍，线粒体/叶绿体编辑特殊挑战与解决方案d)CBE系统的脱靶效应，RNA脱靶与DNA脱靶检测与避免策略e)新型CBE系统，各种改进版本对比与选择指南2.ABE系统的原理及其应用a)PACE和PANCE人工定向蛋白进化系统介绍及其他常规的蛋白进化技术b)大肠杆菌正交进化系统c)ABE系统的进化过程总结，ABE1.x到ABE8.x性能参数对比d)ABE系统的‘另类’应用，ABE系统如何实现C编辑、剪接调控等非常规功能3.双碱基编辑系统a)SWISS/STEME/A&C-BEmax/SPACE/ACBE，各种双碱基编辑系统的设计原理与适用场景b)双碱基编辑系统改造总结4.其他类型的碱基编辑系统a)糖基化酶介导碱基编辑，新型编辑机制与应用潜力b)CGBE、AYBE、gGBE、TSBE第四天、高级基因编辑技术与细胞应用1.报告系统a)细胞实验结合流式分析b)植物稳转的抗除草剂、显色等报告系统2.原生质体制备与应用实操3.细胞与基因编辑工具优化实操4.RNA编辑系统5.PE系统的原理a)Prime Editing工作机制：逆转录、链置换、修复b)编辑效率影响因素详解：各参数对编辑效率的影响比较c)双pegRNA的原理及其应用（基因组大片段插入）d)基因组大片段删除第五天、系统优化与伦理安全1.PE系统的优化案例a)各领域PE优化成功案例分析：植物、人类细胞b)特定应用场景的系统改造策略2.PE系统的构建实操a)引物设计工具的应用b)载体构建实操，从基础载体到成熟系统的实验流程3.慢病毒包装与递送4.其他递送系统a)纳米颗粒递送：脂质体、聚合物等b)物理方法：电穿孔、显微注射、生物弹道技术5.伦理与安全讲师介绍深度学习蛋白质设计主讲老师来自北京大学，从事AI for science方向研究，目前的主要研究方向是人工智能辅助的蛋白质等分子体系的采样，在分子模拟上由丰富的实战经验。已在JCIM、communications physics等国际期刊上发表数篇文章，其设计的蛋白质采样算法UFConf的发表文章，被选为JCIM杂志的当期封面文章以及编辑推荐，具有广泛的影响力AIDD人工智能药物设计与发现顶刊复现主讲老师来自天津大学，有十余年的计算机算法研究和程序设计经验。研究方向涉及生物信息学，深度学习，药物合成路径设计，药物不良反应等。发明专利5项，参与国家重点科研项目4项，发表SCI高水平论文10篇，包括BMC Bioinformatics, Journal of Biomedical Informatics, International Journal of Molecular Sciences等知名期刊CADD计算机辅助药物设计主讲老师来自协和生物所，老师主要擅长深度学习、机器学习、药物虚拟筛选、计算机辅助药物设计、人工智能药物发现、分子对接、分子动力学等方面的研究，在CNS发表文章数篇，有丰富的培训经验，已经培训学员达5000余人CRISPR-Cas9基因编辑技术主讲老师来自中国农业科学院，有十余年基因编辑研究经验，熟悉基因编辑在各个领域应用，在基因编辑系统的开发与优化深耕多年，已发表数十篇SCI，有丰富的教学经验！授课时间深度学习蛋白质设计2025.06.21-2025.06.22  （09：00-11：30--13：30-17：00）2025.06.28-2025.06.29  （09：00-11：30--13：30-17：00）2025.07.05-2025.07.06  （09：00-11:  30--13：30-17：00）2025.07.12                   （09：00-11:  30--13：30-17：00AIDD人工智能药物设计与发现顶刊复现2025.06.24-06.06.27       (19:00--22:00)2025.06.29-06.07.02       (19:00--22:00)2025.07.08-06.07.09       (19:00--22:00)CADD计算机辅助药物设计2025.06.21-2025.06.22  （09：00-11：30--13：30-17：00）2025.06.28-2025.06.29  （09：00-11：30--13：30-17：00）2025.07.05-2025.07.06  （09：00-11:  30--13：30-17：00）2025.07.12                   （09：00-11:  30--13：30-17：00）CRISPR-Cas9基因编辑技术2025.06.28-2025.06.29  （09：00-11：30--13：30-17：00）2025.07.05-2025.07.06  （09：00-11:  30--13：30-17：00）2025.07.12                   （09：00-11:  30--13：30-17：00(腾讯会议直播   提供全程录像回放)培训费用超值福利课程报名费用：深度学习蛋白质设计：公费价：每人每班￥6880元 （含报名费、培训费、资料费、提供课后全程回放资料）自费价：每人每班￥6580元 （含报名费、培训费、资料费、提供课后全程回放资料）AIDD人工智能药物发现与设计顶刊复现CADD计算机辅助药物设计CRISPR-Cas9基因编辑技术公费价：每人每班￥5880元 （含报名费、培训费、资料费、提供课后全程回放资料）自费价：每人每班￥5580元 （含报名费、培训费、资料费、提供课后全程回放资料）重磅优惠:优惠1：报二送一（同时报名两个班免费赠送一个学习名额赠送班任选）两班同报：10880元 （可学习三个直播课）三班同报：14880元 （可学习四个直播课）四班同报：18880元 （可免费学习一整年本单位举办的任意课程）特惠2：28880元（可免费学习两整年本单位举办的任意课程）优惠3：提前报名缴费可享受300元优惠（仅限十五名）优惠4：报名直播课程可赠送往期课程回放（报多少赠双倍回放课）（可点击跳转详情链接）：回放一：本课程为视频课！机器学习生物医学培训！回放二：本课程为视频课！单细胞空间转录组培训！回放三：本课程为视频课！比较基因组学培训！回放四：本课程为视频课！机器学习蛋白质组学培训回放五：本课程为视频课！机器学习微生物组学培训回放六：本课程为视频课！蛋白质晶体结构解析培训回放七：本课程为视频课！机器学习代谢组学培训！回放八：本课程为视频课！深度学习基因组学培训！培训特色及福利1、课程特色--全面的课程技术应用、原理流程、实例联系全贯穿2、学习模式--理论知识与上机操作相结合，让零基础学员快速熟练掌握3、课程服务答疑--主讲老师将为您实际工作中遇到的问题提供专业解答授课方式：通过腾讯会议线上直播，理论+实操的授课模式，老师手把手带着操作，从零基础开始讲解，电子PPT和教程开课前一周提前发送给学员，所有培训使用软件都会发送给学员，有什么疑问采取开麦共享屏幕和微信群解疑，学员和老师交流、学员与学员交流，培训完毕后老师长期解疑，培训群不解散，往期培训学员对于培训质量和授课方式一致评价极高!  腾讯会议实时直播解答|手把手带着操作报名咨询方式（请二维码扫描下方微信）    联系人：周老师报名电话：18007458436 ( 微信同号）   引用往期参会学员的一句话： 发现真的是脚踏实地的同时  需要偶尔仰望星空非常感谢各位对我们培训的认可！  祝愿各位心想事成！