Enalapril Maleate

☝ 点击上方 一键预约 ☝  最新最热的医药健康新闻政策前 言据法伯统计，在整体降压药市场中，以缬沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦等为代表的肾素-血管紧张素系统（RAS）药物是在历次国家带量采购（VBP）中被纳入数量最多的降压药类别。此外，根据法伯全渠道数据显示，2023年这类药物在我国总体医疗机构市场规模超过215亿元，且在整体降压药市场中占比最大，达到43.4%，其中又以“沙坦”类单一及联合用药占据较大市场份额。补充说明*本文所述的肾素-血管紧张素系统药物市场范围（按照药物解剖学、治疗学及化学分类法ATC2编码）：C09；*中国医疗机构：包括两个医院渠道（城市医院、县域医院）和两个基层医疗机构渠道（社区卫生中心、乡镇卫生院）。总规模超215亿，“沙坦”类药物占八成市场肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）抑制剂是心肾血管疾病的重要治疗药物，主要包括以卡托普利、依那普利、氨氯地平贝那普利等为代表的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）单一及联合用药，和以氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦氢氯噻嗪等为代表的血管紧张素II拮抗剂（ARB）单一及联合用药。图1-2023年各类降压药分渠道销售额占比及C09药物渠道分布数据来源：法伯全渠道数据根据法伯全渠道数据显示，2023年我国总体医疗机构C09类药物销售额达215.7亿元，在整体降压药市场占比43.4%，且在四个医疗机构渠道中均份额最大。此外，该类药物主要在城市医院和社区卫生中心渠道销售（图1）。另外值得关注的是，在C09药物市场中，又以各种“沙坦类”单一及联合用药占据较大的份额，2023年在总体医疗机构销售额分别达63.8亿元和114.8亿元，合计占比近83%（图2）。图2-2023年总体医疗机构各类C09药物销售额及占比数据来源：法伯全渠道数据累计19个分子纳入集采，市场份额超60%2023年在总体医疗机构降压药市场销售额前十的分子，也全部来自上述“沙坦类”药物。其中，排名前五的均为联合用药，沙库巴曲缬沙坦以超40亿元销售额遥遥领先，第二、三名的厄贝沙坦氢氯噻嗪和缬沙坦氨氯地平市场规模均超过15亿元。增速方面，根据法伯全渠道数据显示，除了近年来增长强劲的沙库巴曲缬沙坦，缬沙坦氢氯噻嗪和阿利沙坦也增长较快（图3）。图3-2023年总体医疗机构C09类药物TOP10分子及增速表现数据来源：法伯全渠道数据此外，目前TOP10分子中的8个已经纳入历次国家集采。事实上，C09类药物是降压药市场中被纳入集采最多的类别。根据法伯统计，已经累计有19个品种进入前十批集采，均为口服常释剂型，合计占比达61.8%，涉及到的原研企业包括赛诺菲、诺华、第一三共、勃林格殷格翰等（图4）。图4-C09类药物集采品种及2023年各批次集采销售额占比数据来源：法伯整理；法伯全渠道数据关注集采降价对相关药物市场产生的影响，以2021-2023年开展的第4-8批集采涉及到的6个降压药品种为例，根据法伯全渠道数据显示，除了缬沙坦氨氯噻嗪之外，其余5个品种2023年在总体医疗机构的销售额较2021年均下降，其中盐酸贝那普利降幅最大，达55.5%（图5）。图5-总体医疗机构C09类药物第4-8批集采品种销售额变化23vs21数据来源：法伯全渠道数据外资诺华引领市场，内资华海药业优势明显企业格局方面，整体而言，目前C09类降压药市场由内资企业主导，其2023年在总体医疗机构占比62.7%。分渠道来看，内资企业在除了城市医院之外的三个渠道份额均高于外资，尤其是两类基层医疗机构，占比分别高达74.5%和92.2%（图6）。图6-2023年各渠道C09类药物市场内外资企业销售额占比数据来源：法伯全渠道数据进一步关注2023年C09类药物市场排名前十的企业，根据法伯全渠道数据显示，TOP10企业合计占比近64%，且增速高于整体市场的增长水平。外资企业诺华以24.6%的显著份额优势位居榜首，排名第二的华海药业在内资企业中领先，市场占比8.6%。此外，内资地奥集团近年来在C09领域市场增速较快，2023年同比大涨62.9%（图6）。图6-2023年总体医疗机构C09药物市场销售额TOP10企业及增速数据来源：法伯全渠道数据诺华医院渠道销售为主，创新药带动份额提升作为涉及最多C09类降压药集采品种的外资企业，诺华原研的缬沙坦（商品名：代文）、缬沙坦氨氯地平（商品名：倍博特）、缬沙坦氢氯噻嗪（商品名：复代文）、贝那普利（商品名：洛汀新）相继在第3-5批集采（分别于2020年11月、2021年4月和9月执行）落标。法伯数据显示，集采冲击之下，2022年诺华C09类药物销售额同比降低14.6%，后于2023年恢复增长，整体实现2021-2023复合增长10.8%。此外，两类医院是诺华布局的主要销售渠道（图7）。图7-2021-2023年诺华C09类药物销售额渠道分布数据来源：法伯全渠道数据虽然在集采影响下，诺华多个降压药产品2023年在C09领域的市场份额明显下降，但是与此同时，其原研的血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）类药物沙库巴曲缬沙坦的销售额大幅增长，份额从2021年的8.6%增长到2023年的18.6%（表1），进而带动诺华保持了在C09类细分市场的优势。表1-2021-2023年诺华C09类产品市场份额表现数据来源：法伯全渠道数据华海药业产品丰富，重视广阔市场布局内资企业方面，在C09领域业绩亮眼的企业是华海药业，2023年以8.6%的市场份额排名第二。作为国内心血管类制药龙头企业，华海药业在业界有着“普利专家”、“沙坦之王”的称号，旗下相关产品线丰富，包括厄贝沙坦片、福辛普利那片、厄贝沙坦氢氯噻嗪片、氯沙坦钾片、奥美沙坦酯氢氯噻嗪等，且均已相继纳入集采（表2），是典型的积极参与集采并借此快速实现新产品上量的本土仿制药企。表2-2021-2023年华海药业C09类产品市场份额表现数据来源：法伯全渠道数据此外，公司在销售渠道方面坚持裂变策略，构建了多元化的销售结构，并全面推进市场下沉。根据法伯全渠道数据显示，2021-2023年，包括县域医院、社区卫生中心、乡镇卫生院在内的广阔市场渠道，在华海药业C09类药物销售额的合计贡献超过60%，尤其是社区卫生中心，到2023年占比已接近城市医院（33.3% V.S. 33.4%）（图8）。图8-2021-2023年华海药业C09类药物销售额渠道分布数据来源：法伯全渠道数据事实上，从2023年C09市场TOP10企业的销售额渠道分布也能明显看出，外资企业更加重视对城市医院的布局，但大部分内资企业则是重点布局广阔市场渠道，除了华海药业之外，福元医药、华润双鹤和扬子江药业在两个基层医疗机构渠道的份额均超过40%（图9）。图9-2023年总体医疗机构C09类药物市场TOP10企业渠道分布数据来源：法伯全渠道数据地奥集团增速最快，2023年大涨62.9%在C09类降压药领域，另一个值得关注的内资企业是地奥集团，其2021-2023年在我国总体医疗机构的销售额复合增长25.6%（图10），2023年同比大涨62.9%，排名上升十位后进入TOP10企业榜单。良好的市场表现主要得益于旗下氨氯地平贝那普利片（Ⅱ）的增长，根据法伯全渠道数据显示，该产品在我国总体医疗机构的销售额从2021年的近3.6亿增长到2023年的逾6.6亿，复合增长36.3%。图10-2021-2023年地奥集团C09类药物市场规模数据来源：法伯全渠道数据(来源：法伯科技  ）药闻康策新媒体矩阵微信公众号点击下方  一键关注  【免责声明】1.“药闻康策”部分文章信息来源于网络转载是出于传递更多信息之目的，并不意味着赞同其观点或证实其内容的真实性。如对内容有疑议，请及时与我司联系。2.“药闻康策”致力于提供合理、准确、完整的资讯信息，但不保证信息的合理性、准确性和完整性，且不对因信息的不合理、不准确或遗漏导致的任何损失或损害承担责任。3.“药闻康策”所有信息仅供参考，不做任何商业交易或医疗服务的根据，如自行使用“药闻康策”内容发生偏差，我司不承担任何责任，包括但不限于法律责任，赔偿责任。欢迎转发分享、点赞、点在看

手性胺类分子具有重要药学应用价值，但目前对具有多个手性中心复杂胺的合成还缺乏通用方法（图1A）。如何在实现结构多样性的同时连续精确构建多个碳手性中心是主要挑战。以双α-手性胺合成为例，单一碳手性构建有诸多方法实现，但该碳中心的立体化学会诱导第二个碳手性构建过程的非对映选择性（邻基效应，图1B），导致无法精准合成任意单一构型的目标分子。针对上述问题，高兵团队从廉价易得的Ellman试剂出发，通过连续手性诱导/转移策略，成功实现双α-手性胺以及更复杂分子的模块化合成（图1C）。图1. 手性胺的研究背景以及该工作的合成策略。该策略成功的关键步骤是亚磺酰胺与炔酰胺在酸性条件下进行的重排反应，由该课题组和维也纳大学的Maulide教授各自独立开发。不过前期的重排体系并没有探究多手性底物的影响。为探究邻基效应对重排反应的影响，作者进行了相关控制实验。结果表明，重排反应体系中并没有显著的邻基效应，且无论是调换硫手性中心还是碳手性中心，反应最终都能以优异的非对映选择性（>99:1）给出相应的产物（图2A）。随后作者验证了该结论在不同结构的叔丁基亚磺酰胺和炔酰胺中的适用情况（图2B）。实验数据表明，C-2手性中心的立体化学完全由叔丁基亚磺酰胺结构中硫手性单元控制，并不会受到其它因素的干扰（图2B）。作者通过计算化学揭示了其内在原因：在重排反应五元环状过渡态中（TS-E-R1，图2A和2C），C-1单元因远离C-2中心而无法对其造成影响（图2C）。图2. 手性亚磺酰胺促进的[2, 3]-重排反应的立体化学和适用范围通过亲核试剂对亚胺的加成、亚胺的还原以及亚胺参与的过渡金属催化偶联等多样化合成方法，作者制备了种类丰富的N-烷基手性叔丁基亚磺酰胺，并对其进行了系统性测试（图3）。结果显示，重排反应体系兼容各种官能团修饰的叔丁基亚磺酰胺（产物非对映异构体比例均大于20:1），包括炔基（17），吲哚基（18），α, β-不饱和酯（19），芳香酮（20），二氟烷基（21），磷酰基（22），硅基（24，31），烯丙基（25，26），硅氧基（28），甚至是酰胺基（29）。为了确认产物的绝对构型作者对产物25a和25b进行了X-射线衍射分析，最终确认其构型分别为（RC-1, RC-1）和（SC-1,SC-1）。此外，针对结构更为复杂的稠环化合物，作者同样进行了合成与测试，结果均能以优异的非对映选择性给出相应的产物（23，27）。图3. 通过连续的手性诱导和转移策略实现双α-手性胺的立体选择性合成此后，利用CTS（Closed Transition State）和OTS（Open Transition State）两种不同机制主导下的手性诱导策略，作者分别制备了S32和S33的所有异构体并对其进行了测试（图4）。结果表明，叔丁基亚磺酰胺介导的手性诱导和手性转移事件的组合可以实现双α-手性胺全部立体异构体的模块化合成。图4. 双α-手性胺所有立体异构体的模块化合成为展示该方法的实用性，作者进一步对手性诱导和手性转移两步反应进行简化。以合成分子22b为例，前一步的粗产品S22可不经柱层析直接投入重排反应体系，最终以65%的收率和优秀的非对映选择性获得了目标产物（图5A）。作者还展示了产物后期转化的巨大潜力，包括酰胺的还原（34）、酯化（35）、胺化（36）以及氰基的水解（37）。这些转化为结构更为丰富的手性二级胺的快速合成提供了可能（图5B）。此外，作者也尝试了结构更为复杂的手性三级胺和手性N, P-配体的合成，最终均能以优异的立体选择性获得目标化合物（图5B）。最后，作者利用该策略成功实现了Benazepril、Enalapril等药物分子骨架的立体可控式合成。图5. 反应的实用性和应用价值展示综上，湖南大学高兵团队以叔丁基亚磺酰胺为核心底物，成功开发了一种模块化合成双α-手性胺的通用方法。该方法不仅原料易得，操作简单，而且具有立体可控和可预测等优点，为快速构建复杂手性胺，进而加速药物开发的新进程提供强有力的支撑。参考文献:Sci. Adv., 2025, DOI: 10.1126/sciadv.adv2010