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更新于：2025-05-08

Carvedilol

卡维地洛

更新于：2025-05-08

概要

基本信息

简介卡维地洛于1990年在比利时首次获批上市。该药物主要用于治疗心力衰竭、高血压和左心室功能不全等疾病。是一种非选择性β-肾上腺素能阻滞剂，同时具有α1-受体阻滞作用，能够降低心脏的负担，从而降低血压和改善心脏功能。其化学结构为(±)-1-(Carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(o-methoxyphenoxy)ethyl]amino]-2-propanol。卡维地洛已被证明对改善心力衰竭等心血管疾病患者的症状和降低住院风险具有显著疗效。其商品名为Coreg。

药物类型

小分子化药

别名

Carvedilol (JP17/USP/INN)、Corever、Pluscor

+ [28]

靶点

ADRA1 x adrenergic receptor x β1-adrenergic receptor x β2-adrenergic receptor

作用方式

拮抗剂

作用机制

ADRA1拮抗剂(肾上腺素能受体α-1家族拮抗剂)、adrenergic receptor拮抗剂(肾上腺素能受体家族拮抗剂)、β1-adrenergic receptor拮抗剂(β1-肾上腺素能受体拮抗剂)

治疗领域

神经系统疾病心血管疾病泌尿生殖系统疾病+ [1]

在研适应症

心房颤动稳定型心绞痛心脏衰竭+ [5]

非在研适应症

慢性心力衰竭耐药性癫痫左心室肥大+ [3]

原研机构

F. Hoffmann-La Roche Ltd.

在研机构

因华生技制药股份有限公司Alvogen Korea Co., Ltd.

Daiichi Sankyo Co., Ltd.

+ [1]

非在研机构

Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp.

权益机构

+ [2]

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

日本 (1993-01-19),

心绞痛原发性高血压肾性高血压

最高研发阶段(中国)批准上市

特殊审评-

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结构/序列

分子式C24H26N2O4

InChIKeyOGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N

CAS号72956-09-3

关联

240

项与卡维地洛相关的临床试验

NCT06844669

/ Recruiting临床2期IIT

HER2HEART-US: Primary Prevention of Cardiotoxicity in Breast Cancer Patients Receiving HER2-directed Therapy: a Pilot 2x2 Factorial Randomized Controlled Trial

Ten to 15% of patients with breast cancer are HER2 positive, with treatment focused on targeting the HER2 receptor. Although these treatments are generally well tolerated, they are associated with an increased risk of cardiomyopathy. There are currently no treatments proven to prevent the cardiotoxicities associated with HER2-targeted therapy, but there is convincing preclinical data demonstrating that prophylactic treatment with a beta blocker (BB) and/or an SGLT2 inhibitor (SGLT2i) may each independently prevent cardiotoxicity and HER-targeted treatment interruptions.
The proposed pilot study will assess the feasibility and preliminary efficacy and safety of therapy with both a beta blocker (carvedilol) and an SGLT2 inhibitor (empagliflozin), alone and in combination, in a population initiating HER2-directed therapy for HER2+ breast cancer.
The hypotheses being tested in this study are:
1. It is feasible to recruit 20-40 patients over 6 months
2. There are no differences in tolerability and safety between participants taking carvedilol and/or empagliflozin and those receiving usual care.

开始日期2025-04-16

申办/合作机构

Washington University School of Medicine

TCTR20250409002

/ Not yet recruiting临床1期

A Bioequivalence Study of Two Formulations of Carvedilol 12.5 mg Tablets in Healthy Thai Subjects under Fed Conditions

开始日期2025-04-08

申办/合作机构-

NCT06861075

/ Not yet recruitingN/AIIT

CARPEUS : Effect of Carvedilol on the Portosystemic Gradient As Measured by Endoscopic Ultrasound

The purpose of this study is to assess the efficacy after one month of treatment with Carvedilol (12.5 mg daily) in primary prophylaxis of digestive haemorrhage due to portal hypertension in cirrhosis, by endoscopic ultrasound-guided portal pressure gradient measurement.

开始日期2025-03-01

申办/合作机构

Centre Hospitalier Universitaire de Clermont Ferrand

100 项与卡维地洛相关的临床结果

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100 项与卡维地洛相关的转化医学

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100 项与卡维地洛相关的专利（医药）

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6,952

项与卡维地洛相关的文献（医药）

2025-07-01·AMERICAN HEART JOURNAL

Effects of carvedilol on the prevention of cardiotoxicity induced by anthracyclines: Design and rationale of the CARDIOTOX trial

Article

作者: Fialho, Guilherme Loureiro ; Hajjar, Ludhmila Abrahao ; Furtado, Remo H M ; Dent, Susan ; Bacchiega, Bruno C ; Drager, Luciano F ; Walter, Edilson ; Cauduro, Sanderson ; Gibson, C Michael ; de Mattos, Renata Rodrigues ; Rehder, Marilia Harumi H S ; Barbosa, Lilian M ; Saretta, Roberta ; Silva, Ana Cecilia Alcantara ; de Barros E Silva, Pedro Gabriel Melo ; Damiani, Lucas P ; Luz, Mariane Nascimento ; Costa, Isabela Bispo Santos da Silva ; Melo, Marcelo Dantas Tavares de ; Kalil Filho, Roberto ; Silvestre, Odilson ; Lopes, Renato D ; Lopes-Fernandez, Teresa ; Araruna, Paula

BACKGROUND:

Patients with cancer undergoing chemotherapy with an anthracycline-based regimen are at increased risk of cardiotoxicity, predisposing to heart failure, arrhythmias and death. Whether carvedilol may confer benefit to prevent anthracycline-induced cardiotoxicity remains to be determined.

DESIGN:

CARDIOTOX is a double-blind, placebo controlled randomized clinical trial that plan to enroll 1,018 patients across 25 study sites in Brazil. Patients with active cancer scheduled to undergo an anthracycline-based chemotherapy regimen are eligible. Patients with prior HF or cardiomyopathy are excluded. Patients are randomized in 1:1 ratio to carvedilol (starting dose 6.25mg BID up titrated to 25mg BID or maximum tolerated dose) or placebo, stratified by site and use of renin-angiotensin blockers at baseline. Study drug is administered through the duration of chemotherapy and up to 30 days after the last dose of anthracycline. Patients are scheduled to undergo echocardiographic evaluations at baseline and at 3, 6, and 12 months. The study primary endpoint is the composite of new left ventricle ejection fraction (LVEF) reduction by at least 10% leading to an LVEF <50%, cardiovascular death, myocardial infarction, urgent care visit or hospitalization for heart failure, or clinically significant arrhythmias at 12 months. Echocardiographic images will be analyzed by a central core lab, clinical outcomes will be adjudicated, and safety endpoints include serious adverse events and adverse events of special interest (symptomatic bradycardia, hypotension, syncope and bronchospasm).

SUMMARY:

The CARDIOTOX trial is the largest trial to date analyzing the potential role of beta-blockers as prophylactic therapy to prevent cardiotoxicity induced by anthracyclines.

TRIAL REGISTRATION:

Effects of Carvedilol on Cardiotoxicity in Cancer Patients Submitted to Anthracycline Therapy (CardioTox).

CLINICALTRIALS:

gov ID NCT04939883. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04939883.

2025-06-01·CARBOHYDRATE POLYMERS

Bespoke hydroxypropyl methylcellulose-based solid foams loaded with poorly soluble drugs by tunable modular design

Article

作者: Mu, Huiling ; He, Wuzhong ; Genina, Natalja

A tunable modular design (TMD) as a new approach was proposed to tailor the dose and drug release profile of poorly water-soluble drugs from hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)-based solid foams by combining two manufacturing principles: (1) freeze-drying aqueous HPMC-based gels to yield porous sturdy modules with specific doses of an active pharmaceutical ingredient (API) with the step size of 3 mg, and (2) fine-tuning the desired dose of the API with the step size of 0.1 mg by inkjet printing of the API-loaded ink onto the modules. Carvedilol (CAR) was used as a model poorly water-soluble API that requires frequent dose adjustment. The limitation of poor CAR solubility was overcome by designing pharmaceutically approved co-solvent systems. This approach ensured printable inks of a high drug content, and sturdy and flexible modules with uniform distribution of CAR to achieve effective and accurate doses of CAR. The tailored release rate of CAR from TMD products was succeeded by varying the composition, particularly, the content and grade of HPMC, and physical dimensions of modules. The TMD approach holds potential for designing bespoke high-quality products, containing hydrophilic cellulose ethers such as HPMC and poorly water-soluble APIs.

2025-06-01·BREAST CANCER RESEARCH AND TREATMENT

Risk-guided cardioprotection with carvedilol in patients with breast cancer (CCT guide): a phase 1 randomized clinical trial

Article

作者: Isaacs, Jordan M ; Upshaw, Jenica N ; Armenian, Saro H ; Messinger, Melissa ; Narayan, Vivek ; Hubbard, Rebecca A ; Ko, Kyunga ; Wilcox, Nicholas S ; Ky, Bonnie ; Zhang, Liyong ; Smith, Amanda M ; Mintzer, David ; Huang, Anran ; Liu, Peter P ; Chen, Zhen ; Bhattacharya, Saveri ; Wang, Jessica ; Jung, Wonyoung ; Clark, Amy S ; Knollman, Hayley M ; Shah, Payal D ; Xia, Congying ; Koropeckyj-Cox, Daniel

Abstract:

Purpose:

Breast cancer treatment results in increased cardiotoxicity risk; a risk-guided approach to cardioprotection has not been fully tested.

Methods:

This single-center, randomized Phase I trial enrolled patients with Stage I–III breast cancer who planned to receive anthracycline and/or trastuzumab therapy. An internally validated cardiotoxicity risk score classified participants as low or elevated risk. Elevated risk participants were randomized to receive open-label carvedilol or usual care for 12 months, beginning at cancer therapy initiation. Study visits occurred at baseline, 3, 6, 9, 12, and 24 months. Primary outcomes included feasibility, safety, and tolerability. Exploratory outcomes included echocardiography, biologic, and patient-reported measures.

Results:

Of the 166 eligible patients approached, 68 (41%) agreed to participate and ultimately enrolled. Among these participants (median age 52, 35% Black), 49 were classified as low and 19 elevated risk. Within the elevated risk group, 13 were randomized to carvedilol and 6 usual care. For those randomized to carvedilol, the median maximum dose was 6.25 mg twice daily, with 93% adherence. Adverse events of interest (grade 3 + bradycardia, hypotension, or fatigue) occurred in 9% with carvedilol, 13% in usual care, and 4% in low risk groups. One (1.5%) low risk participant experienced cardiac dysfunction. There were no substantial differences in secondary outcomes across groups. The participant withdrawal rate was 7%.

Conclusions:

This Phase 1 trial demonstrates that a risk-guided strategy can be applied to patients with active cancer. However, additional strategies are necessary to optimize the design and execution of non-treatment intervention trials in patients with active cancer.

Trial registration:

NCT04023110.

项与卡维地洛相关的新闻（医药）

2025-04-29

·梅斯医学

心衰治疗新争议！心肌功能改善后，终身服药还是减药停药？

随着现代生物医学科学的进步，慢性心力衰竭（heart failure，HF）患者的管理已取得了显著进展。药物治疗被视为心力衰竭治疗的基础。与其他类型心力衰竭患者相比，心肌功能改善的心力衰竭患者预后更好。随着症状的缓解和心脏功能的恢复，关于心肌功能改善的慢性心力衰竭患者是否需要终身治疗和多药联合治疗的必要性仍存在争议。因此，本系统综述评价了在心肌功能改善的心力衰竭患者中减少或停用口服药物治疗的可行性、安全性和临床结果。其旨在改进药物治疗管理，回顾现有研究的范围，并根据该领域已确定的研究空白为未来研究方向提出建议。本系统评价已在PROSPERO注册（注册号：CRD42024611161），并遵循系统综述和荟萃分析优先报告的条目（PRISMA指南）进行报告。检索了自数据库建立之初至2024年10月18日包括MEDLINE、Embase和Cochrane对照试验中心注册库在内的多个数据库。经去重、筛选、评估，最终纳入7项研究进行系统评价，其中包括3项非随机对照研究和4项随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），共涉及552例患者。图1：文献检索PRISMA流程图在各项研究中，心力衰竭的病因各不相同，复发和恢复的定义也存在差异。4项研究纳入了病因混杂的患者，2项研究专门针对扩张型心肌病患者，还有1项研究仅关注接受心脏再同步治疗的心力衰竭患者。除了1项非随机研究（n＝26）和1项RCT（n＝188）评估袢利尿剂撤药的研究外，其他研究均采用左室射血分数（LVEF）来定义心肌功能的改善。在袢利尿剂撤药的研究中，关键纳入标准是根据纽约心脏协会（NYHA）分级评估的稳定状态。对于干预措施，大多数研究都是撤除正在研究的药物，而Chang等人的研究则是逐渐减少血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNi）的使用（n＝77）或转用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）/血管紧张素受体阻滞剂（ARB）（n＝70）。Belfort等人进行的RCT（n＝60）是撤除其他心力衰竭药物，但维持卡维地洛的使用，并评估其作为单药维持治疗在慢性心力衰竭管理中的作用。4项研究将“复发”或“再发作”作为主要结局，其余研究则主要关注临床结局，如LVEF变化、症状、死亡率和住院率。由于纳入的研究关注不同的结局，因此结果描述存在差异。然而，每项研究通常都会得出支持或反对正在研究的干预措施的结论。Halliday等人进行的RCT报告了在扩张型心肌病康复患者中，多种药物停用后的总体复发率较高（65%），表明恢复的心力衰竭患者需要维持药物治疗。Nijst等人发现，在心脏再同步化治疗后射血分数正常的患者中，多种药物停用后心脏尺寸恶化的发生率较低（7.5%）。然而，28%的患者因心脏合并症需要重新开始药物治疗，因此该研究仅观察到了心脏再同步治疗背景下多药撤药的部分有利结果。综上所述，关于慢性心力衰竭患者心肌功能改善后减少或停用口服药物治疗的现有证据仍然非常有限且存在异质性，仅支持停用袢利尿剂和可能的卡维地洛单药治疗，但不支持肾素-血管紧张素系统抑制剂、MRA或HF药物组合的最小化或停用。需要大型RCT来确定适当的治疗策略。参考资料：[1]Luo Y, Xiao W, Sener YZ, Meijers WC, van der Boon RMA, Hasabo EA, Soliman O, de Boer RA, Caliskan K. Minimization or withdrawal of oral pharmacotherapy in chronic heart failure patients with improved myocardial function: A systematic review. Eur J Heart Fail. 2025 Apr 20. doi: 10.1002/ejhf.3652. Epub ahead of print. PMID: 40254722.撰文 | 梅斯医学编辑 | 木白● 延寿7-8年，护肝，减重又抗癌！三登顶刊：饮料中这种常见成分还能减轻肝损伤，延缓衰老● 读了985临床七年制，就业咋那么难！去县城事业编 or 新疆大医院？北京四中家长：读临床7年制很后悔，只是硕士，毕业还得规培● 午睡也需注意频次和时长？最新研究：经常午睡中风风险增加24%，超过半小时，代谢疾病风险暴增近95%；最佳“午睡时长”竟是这个！版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。点击下方「阅读原文」立刻下载梅斯医学APP！

临床研究

2025-04-12

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降压药界“β受体阻滞剂”风云变幻，第三代崛起成未来趋势

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。β受体阻滞剂作为降压药“五大家族”之一，凭借其独特的作用机制和广泛的临床适应性，始终占据心血管治疗领域的重要地位。从第一代非选择性普萘洛尔到如今第四代高效安全的贝凡洛尔，其发展历程映射出医学技术的革新与患者需求的升级。当前，以美托洛尔、比索洛尔为代表的第二代药物仍是市场主流，广泛应用于高血压合并冠心病、心衰等复杂病症。然而，随着国家集采政策的深入，第二代药物价格大幅跳水，石家庄以岭药业、远大医药等企业通过超低中标价抢占市场，倒逼行业加速迭代。第三代及第四代药物如阿罗洛尔、卡维地洛凭借更优的疗效和安全性，逐渐崭露头角，成为未来市场增长的关键驱动力。在政策与技术的双重催化下，β受体阻滞剂市场正步入格局重塑的新阶段，机遇与挑战并存。本文基于摩熵咨询《β受体阻滞剂市场研究专题报告》，向读者们介绍了什么是β受体阻滞剂，以及在集采的大趋势下，β受体阻滞剂的市场发展又将何去何从。01什么是β受体阻滞剂？β受体阻滞剂为常用降压药“五大家族”之一，通过多种机制发挥降压作用。β受体阻滞剂是能选择性地与β肾上腺素受体结合、从而拮抗神经递质和儿茶酚胺对β受体的激动作用的一种药物，为五大类型常用降压药中的一种，临床上常用的药物包括美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔等“洛尔”类药物。降压机制：β受体阻滞剂可通过（1）阻断中枢神经系统β受体，使交感神经兴奋性下降；（2）阻断心脏β1受体，使心肌收缩力减弱，心率减慢，心排出量降低；（3）阻断肾脏β1受体，减少肾素分泌，从而抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统；（4）阻断血管β1受体，舒张血管，降低血管阻力等多方面发挥降压作用。图片来源：摩熵咨询《β受体阻滞剂市场研究专题报告》02β受体阻滞剂药物发展过程国内已经上市的β受体阻滞剂分为四代。第一代为传统经典的非选择性β受体阻滞剂，代表药物为普萘洛尔，由于会引起致命性支气管痉挛和血脂异常等副作用，目前临床很少用于降压；第二代为选择性β1受体阻滞剂，代表药物为美托洛尔，这一代药物对β1受体的阻断远超β2受体，副作用较少，目前美托洛尔已被广泛应用于各种心血管疾病的治疗；第三代、第四代β受体阻滞剂疗效更优、安全性更佳，但价格相对昂贵。目前临床使用最广泛的β受体阻滞剂仍为第二代药物。03高血压诊疗指南：β受体阻滞剂为治疗高血压的一线药物根据《中国高血压防治指南（2024年修订版）》，β受体阻滞剂在预防主要心血管事件方面与其他类降压药相当，依然是治疗高血压的常用药物之一，该类药物尤其适用于高血压合并冠心病、既往心肌梗死病史、慢性心力衰竭、主动脉夹层、伴快速性心律失常、交感神经活性增高以及高动力状态患者。对于β受体阻滞剂联合方案，2024年版指南除了延续既往对于BB+CCB以及BB+利尿剂/α受体阻滞剂的推荐，还新增推荐BB+ARB/ACEI/ARNI作为可以考虑使用的联合治疗方案。BB：β受体阻滞剂；CCB：钙通道阻滞剂；ARB：血管紧张素受体拮抗剂；ACEI：血管紧张素转化酶抑制剂；ARNI：血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂图片来源：摩熵咨询《β受体阻滞剂市场研究专题报告》04β受体阻滞剂市场趋势分析根据目前的市场形势分析，我们认为，集采政策下，第三代β受体阻滞剂将迎来市场机会。根据摩熵医药药品集中采购数据库统计显示，截至2024年10月，我国β受体阻滞剂集采品种主要包括美托洛尔、比索洛尔等第二代药物，其中石家庄以岭药业的酒石酸美托洛尔片25mg中选价格低至0.06元，远大医药的酒石酸美托洛尔片50mg降幅最大，高达84.59%，第二代β受体阻滞剂市场份额预计在国家集采冲击下持续下滑。阿罗洛尔、卡维地洛以及最新一代药物贝凡洛尔等产品目前入选集采风险小，预计将迎来较大市场机会。图片来源：摩熵咨询《β受体阻滞剂市场研究专题报告》结语在高血压治疗的漫长征程中，β受体阻滞剂始终是一面鲜明的旗帜。无论是《中国高血压防治指南》的一线推荐，还是集采政策下的市场洗牌，这一类药物始终以坚实的疗效回应临床需求。当前，第二代药物虽仍是中流砥柱，但第三代药物已凭借更低的副作用和更高的靶向性悄然破局，贝凡洛尔等新星或将引领下一轮增长浪潮。而石家庄以岭药业、远大医药等企业的激烈角逐，既折射出集采时代的生存法则，也为行业注入创新活力。未来，随着联合治疗方案优化和精准医疗的发展，β受体阻滞剂或将在降压江湖中续写更辉煌的篇章。END本文为原创文章，转载请留言获取授权β受体阻滞剂市场研究专题报告下期内容预告目录一、近80亿β受体阻滞剂市场：阿斯利康、齐鲁、默克三强争霸二、50亿「洛尔一哥」跌落！AZ失守70%市场，齐鲁、苑东生物靠集采狂抢份额近期将持续更新，敬请期待近期热门资源获取CGT产业现状与未来趋势蓝皮书-202406中药行业现状与未来趋势白皮书-2024072023年医药企业综合实力排行榜-202408跨越国界，引领创新：中国药企出海的布局实践-202408专利即将到期五大重磅小分子药品，国内仿制药“战况”几何?-202409中国放射性药物市场现状分析报告-202410合成生物产业发展前景及中国合成生物产业链上中下游企业分析-202410中国合成生物学创投市场分析报告-202410中国糖尿病临床诊疗与药物多渠道市场数据分析-202411基于剂型改良的复杂注射剂分析--微球篇-2024112024医美注射材料市场发展分析报告-20241213国家药品集采跟踪报告-前9批次集采回顾与展望-202411近期更多摩熵咨询热门报告，识别下方二维码领取联系我们，体验摩熵医药更多专业服务会议合作园区服务数据库咨询定制服务媒体合作👆👆👆点击上方图片，即可开启摩熵化学数据查询点击阅读原文，申请摩熵医药企业版免费试用！

AHA会议带量采购

2025-02-12

·医药速览

LC−MS生物分析中内标的使用考量

前言液相色谱-质谱联用技术（liquid chromatography-mass spectrometry，LC-MS）作为生物样品分析中的关键技术，能够准确测定生物基质中待测物的浓度。然而，由于生物基质通常含有蛋白质、脂质和盐等多种组分，成分相对复杂，处理和分析过程中常出现待测物损失和信号波动。这些问题可能来自[1,2]: ➠ 样品前处理：在稀释、提取、浓缩和复溶等步骤中，待测物可能会因为转移不完全或吸附而损失。 ➠ 色谱分离：非目标物质可能会与目标待测物竞争色谱柱上的吸附位点，导致峰形的改变。 ➠ 质谱检测：共洗脱的物质与待测物竞争电离，可能会抑制或增强其离子化效率，也就是所谓的基质效应。为了校正这一损失和信号波动，可在同一分析批次所有样品中加入等量内标（internal standard, IS），利用待测物和内标的响应比进行定量计算，以显著提高分析结果的准确度、精密度和方法可靠性。本文将讨论内标在LC-MS使用中的重要考量因素，包括内标选择、添加时机、浓度设置及异常评估等。图1. 生物样品的前处理及LC-MS分析内标选择在LC-MS分析中，内标通常有两种类型，稳定同位素标记内标（stable isotope labeled internal standard, SIL-IS）和结构类似物内标（structural analogue internal standard）。稳定同位素标记内标（SIL-IS）是指待测物中的1个或几个原子被各自的稳定同位素如2H、13C、15N或17O等取代的化合物。SIL-IS与待测物具有几乎完全相同的分子结构及理化性质[3]，这种相似性确保了它们在样品制备时提取回收率一致，且在色谱分离时几乎同时洗脱，即便样品中其他组分影响待测物的质谱电离，该影响对SIL-IS也是一致的。这些优异的跟踪性能，使SIL-IS在LC-MS中得到广泛应用。使用SIL-IS时需注意以下几点: 为最大限度减少质谱串扰（cross-talk）的发生，SIL-IS最好比待测物高出4~5个质量单位。 2H标记的内标易发生氘-氢交换[4]，且随着氘数量的增加，其保留时间与待测物略有不同，从而引起两者基质效应的差异[5]，因此优选13C、15N或17O标记的内标。需关注内标纯度以避免对待测物造成干扰。结构类似物内标可有效降低样品制备和仪器分析等过程中产生的实验误差，它们与待测物具有相似的分子结构和理化性质，特别是影响色谱和质谱行为的疏水性（logD）和电离特性（pKa）。一般来说，优选与待测物具有相同关键基团和官能团（如-COOH、-SO2、-NH2、卤素和杂原子等）的化合物作为内标，有助于降低内标与待测物之间电离效率和提取回收率的差异[6]。内标添加时机样品前处理和分析过程中有3个阶段均可加入内标：样品提取之前、提取之后且色谱分离之前以及色谱分离之后[7]。具体的加入时机需要考虑化合物类型、提取方式等。 1 样品提取之前：采用液液萃取（LLE）或固相萃取（SPE）等方式处理样品时，通常在加入缓冲液和有机溶剂前加入内标。 2 提取之后且色谱分离之前：有时可能难以在样品提取前加入内标，比如脂质体的检测，一般需要同时检测游离型和负载型，内标溶剂的过早引入可能会导致负载型向游离型转化，所以通常选择在SPE分离后加入。 3 色谱分离之后：在多组分同时检测的情况下，如果样品前处理复杂，需经过多步提取、纯化和浓缩，内标可能因为不同处理步骤而导致回收率不一致。此外，当内标在制备分离过程中存在稳定性问题时，可在色谱分离后采用柱后灌流方式，只引入一种通用内标。这不仅简化了分析过程，还能确保内标与待测物在相同条件下进行检测。对于简单的样品前处理方式如蛋白沉淀等，内标的加入时机较为灵活，可直接在蛋白沉淀剂中加入。对于复杂的样品前处理条件，内标应尽早加入，以更早显现其跟踪作用。如特征肽段法定量抗体偶联药物（ADC）时，样品处理往往包含多个步骤：免疫捕获、变性、还原、烷基化、酶解及纯化等，内标通常在第一步免疫捕获前就加入，以最大程度模拟待测物在整个过程中的行为。内标浓度合适的内标浓度对数据结果的准确度有着至关重要的作用。仅在所有样品中加入等量内标不足以保证分析结果的准确性。正如图2加入不同浓度内标后的校准曲线关系图所示，当待测物对内标有干扰时，内标浓度越低，校准曲线的高浓度点对内标的影响越显著，这会导致待测物与内标的响应比降低，从而使校准曲线呈现非线性关系。目前内标的浓度设置尚无统一标准，实际使用中需综合考虑多种因素，比如内标和待测物之间的交叉干扰、质谱灵敏度和基质效应等。图2. 加入不同浓度内标后校准曲线的线性关系图[9] 01 内标和待测物之间的交叉干扰通常的接受标准是内标对待测物的信号贡献不超过定量下限（LLOQ）响应的20%，待测物对内标的信号贡献不超过内标响应的5%，这和法规指南（ICH M10 Guideline）对方法的选择性或特异性要求是一致的[10]。基于这些标准和交叉贡献的信号大小，可推算出最低内标浓度CIS-min和最高内标浓度CIS-max（见表1）: 表1.内标浓度的推算公式 CIS-min=m×ULOQ/5 CIS-max=20×LLOQ/n ULOQ表示定量上限； m表示待测物对内标干扰贡献的百分比； n表示内标对待测物的干扰贡献的百分比。 02 质谱检测灵敏度内标灵敏度较高时，其浓度可降低，反之推荐使用更高浓度的内标以保证足够的信噪比（S/N）。另外内标和待测物的响应差异不宜过大，否则可能会影响线性回归结果的可靠性。 03 离子抑制或增强的基质效应如有基质效应，最好使用稳定同位素标记内标，内标和待测物的色谱峰重叠程度越大，基质效应的影响越能更好地被抵消。由于待测物的浓度是变化的，而加入的内标浓度是恒定的，通常匹配在ULOQ浓度的1/3到1/2区间，因为这一部分预计涵盖大多数药物和代谢物的平均最高浓度Cmax，故此推荐内标浓度的信号响应约为待测物ULOQ的1/3或1/2处[11]。 04 内标的溶解度和SPE板材承载能力内标浓度不宜过高，以免引起溶解度问题，或超过SPE板材的承载能力，导致待测物和内标不能有效被保留，从而降低回收率。除此之外，内标浓度的设定还需要根据所测化合物的性质考虑更多的复杂情况，如新分子实体中的多肽类化合物，分析过程中经常会遇到吸附性问题，导致提取回收率低、残留较大。在设定相应的内标浓度时，同样需要考虑因其性质类似而与样品处理过程中的容器表面或LC-MS系统中可能的吸附位点相结合，这时高浓度内标的使用则能够有效减少或阻止待测物被吸附。内标响应异常评估使用内标可以很好地跟踪待测物在实验过程中的变化行为，实验过程中的异常也会反映在内标响应上，我们可借此了解到实验过程的真实情况。内标响应变异太大，可能会影响定量结果的准确度，法规上对“内标异常”并没有具体规定，通常是将未知样品的内标响应和校准曲线（calibration standard, CS）、质控样品（quality control, QC）的平均内标响应进行比较，超出预先设置的接受范围往往认为是内标异常。异常情况通常有两种： 1 个别样品的内标响应异常，可能是由于内标在添加、提取或进样过程中的偶然性变化引起，比如未添加或重复添加（见图3）。此时内标异常的样品数据准确性往往会受影响，这种情况多数由人为原因导致，可通过目视检查处理后每个样品孔的体积是否一致等来避免。图3. 个别样品的内标响应异常[12] 2 系统性内标响应异常，可能是由于系统原因引起，如进样器、液相、质谱仪等导致，可通过检查仪器设备，观察色谱行为如保留时间变化、信号干扰或色谱峰异常等来判断。比如在进样过程中，进样针需先穿过样品板膜或瓶盖吸取样品，若存在碎片可能会堵塞进样针，这种情况内标变化没有明显的规律，一般受影响的样品及内标响应均会降低（见图4），但定量的准确性一般没有问题，除非进样量非常少，导致响应达不到信噪比（S/N）的要求。图4. 进样器问题导致的内标响应异常[12] 内标异常对数据准确度是否有影响, 多数情况下不能用简单的“是”或“不是”来回答。一旦发生异常，应调查其根本原因，并对受影响的样品数据进行评估，判断是否可被接受或需重新分析、重新制备等。案例分享案例1 在开展细胞色素P450酶(CYP)抑制实验时，由于底物、代谢产物、标准抑制剂及各种类型候选化合物的存在，需要耗费大量时间进行色谱分离，以减少对目标代谢产物检测准确性的影响。对于常见的7种CYP酶亚型（CYP1A2、CYP2C8、CYP2D6、CYP2B6、CYP2C19、CYP3A、CYP2C9），我们评估并筛选出7个对应的SIL-IS（见图5），可有效追踪目标代谢产物的变化，且无需额外液相分离。图5. 7种亚型酶产物对应SIL-IS的LC-MS色谱图案例2 在ADME筛选阶段，考虑到化合物数量庞大且种类繁多，自动化操作程度高等特点，我们开发了多种通用型内标（见图6），能够确保从弱极性到强极性、酸性到碱性等待测物在不同样品前处理和分析条件下的检测准确性。图6. 部分通用型内标的典型LC-MS色谱图结语内标通过校正样品提取过程中的损失和分析信号的波动，确保了方法的可靠性和分析结果的准确性，在LC-MS分析中发挥着重要的作用。药明康德DMPK面对每年百万量级的样品及复杂多样的分子类型，在采用内标法定量生物基质中的药物浓度方面积累了丰富的经验，覆盖的分子类型包括但不限于小分子、生物标志物（Biomarker）、多肽（Peptide）、寡核苷酸（Oligo）及抗体偶联药物（ADC）等。内标选择时既可采用SIL-IS和结构类似物内标，基于早期药物研发样品通量高、研发周期短的特点，我们还可选用通用型内标的方案来跟踪和校正待测物在样品前处理和分析过程中的偏差。灵活的内标方案可显著提升样品处理和分析的效率，缩短研发周期，从而助力药物的早期研发。参考文献： [1] Wenkui Li, Jie Zhang, Francis L.S.TSE. Handbook of LC-MS bioanalysis: best practices, experimental protocols, and regulations, 2013. [2] Wieling Jaap. LC-MS-MS Experiences with internal standards. Chromatographia Supplement. 55(2002) S107-S113. [3] Wilfried M.A. Niessen, Paolo Manini, Roberto Andreoli. Matrix effects in quantitative pesticide analysis using liquid chromatography mass spectrometry. Mass Spectrometry Reviews. 25 (2006) 881-899. [4] Thomas Berg, Dag Helge Strand. 13C labelled internal standards-A solution to minimize ion suppression effects in liquid chromatography–tandem mass spectrometry analysis of drugs in biological samples. Journal of Chromatography A. 1218(2011) 9366-9374. [5] Sherry Wang, Matthew Cyronak, Eric Yang. Does a stable isotopically labeled internal standard always correct analyte response? A matrix effect study on a LC/MS/MS method for the determination of carvedilol enantiomers in human plasma. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 43 (2007) 701-707. [6] Ellen Stokvis, Hilde Rosing and Jos H, Beijnen. Stable isotopically labeled internal standards in quantitative bioanalysis using liquid chromatography mass spectrometry: necessity or not? Rapid Communications In Mass Spectrometry. 19 (2005) 401-407. [7] Aimin Tan, Nadine Boudreau, Ann Lévesque. Internal standards for quantitative LC-MS bioanalysis. LC-MS in Drug Bioanalysis. Springer, 2012. [8] Anne-Charlotte Dubbelman, Bo van Wieringen, Lesley Roman Arias, Michael van Vliet, Roel Vermeulen, Amy C Harms, Thomas Hankemeier. Strategies for using postcolumn infusion of standards tocorrect for matrix effect in LC-MS based quantitative metabolomics. Journal Of The American Society For Mass Spectrometry. 35(2024) 3286-3295. [9] Aimin Tan, Isabelle A. Lévesque, Isabelle M. Lévesque, Franc¸ ois Viel, Nadine Boudreau, Ann Lévesque. Analyte and internal standard cross signal contributions and their impact on quantitation in LC–MS based bioanalysis. Journal of Chromatography B. 879 (2011) 1954-1960. [10] International Council for Harmonisation (ICH) M10: Bioanalytical method validation and study sample analysis, 2022. [11] Hongwei Liang, Rodger L. Foltz, Min Meng, Patrick K. Bennett. Ionization enhancement in atmospheric pressure chemical ionization and suppression in electrospray ionization between target drugs and stable-isotope labeled internal standards in quantitative liquid chromatography tandem mass spectrometry. Rapid Communications In Mass Spectrometry. 17(2003) 2815-2821. [12] Aimin Tan, Saleh Hussain, Adrien Musuku, Robert Massé. Internal standard response variations during incurred sample analysis by LC–MS/MS: Case by case troubleshooting. Journal of Chromatography B, 877 (2009) 3201-3209. （下滑查看更多）作者：李敏霞，文欣欣，朱春利，李小童，邢丽丽编辑：富罗娜·克里木，钱卉娟设计：倪德伟，张莹莹推荐阅读药明康德DMPK 依托在中国（上海、苏州、南京和南通）和美国（新泽西）的研发中心，提供从早期筛选、临床前开发、到临床研究阶段的综合型药代动力学服务，助力您快速推进药物研发流程。拥有上千人的研发团队，服务超1600家全球客户，具有超过十五年的新药申报经验，已成功支持超过1500个新药临床研究申请（IND）。免责声明：药明康德DMPK团队专注于分享药物代谢与药代动力学相关领域进展和研究经验总结。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德DMPK团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德DMPK」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点人人学懂免疫学 | 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普 | 医药前沿笔记 PROTAC技术 | 抗体药物 | 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术 | 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送 ①点击标题下方“医药速览” ②至右上角“...” ③点击“设为星标

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适应症	国家/地区	公司	日期
心房颤动	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	2015-08-24
稳定型心绞痛	韩国	Alvogen Korea Co., Ltd.	2001-11-06
心脏衰竭	美国	Waylis Therapeutics LLC	1995-09-14
高血压	美国	Waylis Therapeutics LLC	1995-09-14
左心室功能不全	美国	Waylis Therapeutics LLC	1995-09-14
心绞痛	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	1993-01-19
原发性高血压	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	1993-01-19
肾性高血压	日本	Daiichi Sankyo Co., Ltd.	1993-01-19

未上市

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
耐药性癫痫	临床3期	美国	GSK Plc	2008-12-01
左心室收缩功能障碍	临床3期	美国	GSK Plc	2005-10-01
左心室肥大	临床3期	美国	GSK Plc	2005-01-01
慢性心力衰竭	临床3期	美国	GSK Plc	2002-01-01
肺动脉高压	临床2期	美国	GSK Plc	2010-06-01
代谢综合征	临床1期	英国	GSK Plc	2013-01-15

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04023110 (CCT guide, Pubmed \| Breast Cancer Res Treat)	临床1期	乳腺癌	68	Carvedilol	積構窪簾蓋觸鹹範淵鬱(衊選鑰積齋範鑰製淵鏇) = 製願遞膚鏇獵壓衊顧憲鬱選獵鏇窪齋憲齋膚範 (廠廠範積鑰鬱鑰遞膚壓 )	积极	2025-04-02
				carvedilol (Usual care)	積構窪簾蓋觸鹹範淵鬱(衊選鑰積齋範鑰製淵鏇) = 鏇鹽壓選糧壓選鏇襯鏇鬱選獵鏇窪齋憲齋膚範 (廠廠範積鑰鬱鑰遞膚壓 )
ESC2024	N/A	冠状血管痉挛	-	Carvedilol 2.5mg/kg	鏇選壓鏇遞窪獵鹽獵觸(鏇醖積觸鹽壓糧鹹積構) = 鹽顧廠鑰積觸遞鏇選膚觸網壓夢觸襯蓋鑰獵觸 (鑰簾淵淵蓋積獵鹽繭蓋 )	-	2024-08-30
				Propranolol 20mg/kg	鏇選壓鏇遞窪獵鹽獵觸(鏇醖積觸鹽壓糧鹹積構) = 膚築壓蓋夢襯齋築糧遞觸網壓夢觸襯蓋鑰獵觸 (鑰簾淵淵蓋積獵鹽繭蓋 )
NCT03069339 (CAVARLY, Pubmed) 人工标引	N/A	食管胃静脉曲张 \| 肝硬化	330	Combination of carvedilol and VBL	製顧獵遞衊艱簾齋壓憲(醖艱鏇觸齋選餘齋壓選) = 夢淵簾簾範餘選獵餘鹹製衊齋襯願簾築築顧獵 (夢範製獵淵衊衊糧觸觸 ) 更多	积极	2024-07-27
NCT00430040 (CTgov)	临床4期	2型糖尿病 \| 炎症 \| 高血压 ... 更多	14	lisinopril+Carvedilol Controlled Release (CR) (Carvedilol)	顧膚獵蓋積積製蓋糧製(廠鏇蓋網窪窪糧夢醖獵) = 獵餘鹽繭鹹膚壓衊齋顧鏇齋餘願網鑰鏇網鏇壓 (構窪構餘齋糧襯襯膚窪, 20) 更多	-	2024-04-16
				lisinopril (Lisinopril)	顧膚獵蓋積積製蓋糧製(廠鏇蓋網窪窪糧夢醖獵) = 窪鏇選選壓襯製醖鑰夢鏇齋餘願網鑰鏇網鏇壓 (構窪構餘齋糧襯襯膚窪, 17) 更多
NCT03736265 (Pubmed) 人工标引	N/A	代偿期肝硬化追加	205	nucleos(t)ide analog	憲齋製願鏇遞範淵襯鏇(遞網鑰簾鹹憲憲製壓鏇) = 遞築鹹構願鏇觸鹽夢遞範鹹壓憲鬱衊繭觸淵獵 (衊構鹹窪築淵顧願製遞 ) 更多	不佳	2024-04-01
				Carvedilol 12.5 mg + nucleos(t)ide analog	憲齋製願鏇遞範淵襯鏇(遞網鑰簾鹹憲憲製壓鏇) = 淵淵鏇窪製願淵壓遞獵範鹹壓憲鬱衊繭觸淵獵 (衊構鹹窪築淵顧願製遞 ) 更多
DOPPS (ISN WCN2024)	N/A	维持	-	Metoprolol	艱襯鬱鬱築鏇築鬱遞襯(獵餘簾觸範廠艱膚繭醖): P-Value = 0.83	积极	2024-04-01
				Atenolol
NCT02717507 (PREVENT-HF, Literature) 人工标引	临床2期	心脏衰竭	182	carvedilol	襯齋艱鬱襯蓋鑰壓淵壓(窪簾衊壓遞膚廠遞齋繭) = 積築廠鬱艱夢淵廠齋夢衊積選餘壓憲壓鏇憲顧 (壓構獵艱憲遞壓淵築鹽, −0.43 ~ 0.16) 更多	积极	2024-01-09
				placebo	襯齋艱鬱襯蓋鑰壓淵壓(窪簾衊壓遞膚廠遞齋繭) = 鬱網壓鏇築鹽夢願鹽齋衊積選餘壓憲壓鏇憲顧 (壓構獵艱憲遞壓淵築鹽, −0.77 ~ −0.13) 更多
NCT00642434 (CTgov)	临床4期	2型糖尿病 \| 高血糖 \| 高血压 ... 更多	22	Metoprolol (Metoprolol)	壓齋膚遞遞餘選醖遞夢 = 鑰鹽簾衊遞鹽壓鹹網鹽範壓鹽積築壓糧製壓獵 (憲齋鏇築簾積衊糧鏇廠, 顧願構顧淵鑰餘獵齋淵 ~ 窪醖網製鏇築餘鬱選網) 更多	-	2023-12-26
				Carvedilol (Carvedilol)	壓齋膚遞遞餘選醖遞夢 = 醖襯襯窪糧齋淵醖蓋簾範壓鹽積築壓糧製壓獵 (憲齋鏇築簾積衊糧鏇廠, 遞壓憲壓蓋夢網襯廠窪 ~ 糧壓選淵窪窪鏇餘觸蓋) 更多
NCT03736265 (AASLD2023)	N/A	乙型肝炎 \| 纤维化追加	238	NUCs	願壓鹹觸醖鏇獵餘壓膚(觸壓鬱繭遞鏇蓋獵選憲) = 繭窪鬱壓衊壓襯觸遞鏇繭觸窪壓窪範築艱醖構 (構築遞廠觸膚鏇構醖願, 0.36 ~ 1.77)	积极	2023-11-10
				Carvedilol plus NUCs	願壓鹹觸醖鏇獵餘壓膚(觸壓鬱繭遞鏇蓋獵選憲) = 製築製遞鏇醖鏇獵鏇構繭觸窪壓窪範築艱醖構 (構築遞廠觸膚鏇構醖願, 0.36 ~ 1.77)
NCT02717507 (PREVENT-HF \| COG ALTE1621, CTgov)	临床2期	恶性实体肿瘤 \| 心脏衰竭 \| 血液肿瘤	196	Pharmacogenomic Study+Carvedilol (Arm I (Carvedilol))	獵鏇遞衊鹽淵製齋膚繭(製網艱觸夢膚餘鹹醖壓) = 觸鏇製餘窪製淵網淵窪網淵艱範鹹繭築齋鑰鬱 (鑰積範積鏇鏇夢廠願鬱, 0.1711) 更多	-	2023-09-29
				Pharmacogenomic Study (Arm II (Placebo))	獵鏇遞衊鹽淵製齋膚繭(製網艱觸夢膚餘鹹醖壓) = 鹽餘鑰蓋膚鏇蓋艱築顧網淵艱範鹹繭築齋鑰鬱 (鑰積範積鏇鏇夢廠願鬱, 0.1917) 更多