Atendol

美国时间2025年3月18日，FDA批准了美国市场上首个且唯一的即用型氯沙坦口服混悬液（商品名：ArbliTM），本品适用于治疗6岁以上患者的高血压，降低伴有左心室肥厚的高血压患者中风风险，以及治疗某些患有II型糖尿病患者的糖尿病肾病。 ArbiliTM（氯沙坦）基本信息 图1、C22H22ClKN6O分子结构[1] 氯沙坦是一种血管紧张素II受体阻滞剂（ARB），是用于治疗高血压的应用最为广泛的靶点之一。ArbliTM为165 mL装的带有薄荷味的白色、半透明的口服混悬液。每毫升含有10毫克氯沙坦钾（相当于9.2毫克氯沙坦），其非活性成分包括：羟丙甲纤维素、甲基对羟基苯甲酸酯、天然薄荷香料、聚乙二醇、聚维酮、丙基对羟基苯甲酸酯、丙二醇、净化水、西梅提取物、磷酸盐、三氯蔗糖和黄原胶。目前市场上含氯沙坦的产品仅以口服固体形式提供，而本品的获批将改变市场格局。根据其提交NDA的数据，保质期为18个月，室温储存。获得24个月的稳定性数据提交给FDA后，预计该产品的保质期将延长至24个月。ArbliTM（氯沙坦钾）口服混悬液基于创新专利配方，使用时无需临时配制，也避免了传统片剂在压碎或临时调配过程中可能出现的剂量不准、药物稳定性下降等问题。 流行病学 高血压是一种最为常见的心血管疾病，定义为血管收缩压为140 mmHg或更高，舒张压为90 mmHg或更高。不论中国还是美国，高血压都影响了接近一半的成年人，并且发病年龄逐渐年轻化。人们罹患高血压的风险因素主要包括：年龄较大、家族遗传、超重或肥胖、缺乏运动、高盐饮食、饮酒过量等。高血压会极大程度增加中风和心脏病的患病风险。截至2024年12月数据统计，氯沙坦在美国市场的总年销售额约为2.92亿美元，处方量为 6800万张。 作用机理 本品降压机制明确，能实现长效平稳降压。ArbliTM通过阻断血管紧张素II与其受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮分泌，从而降低血压。起效较快，1.5-2.5小时即可达血药浓度高峰，降压效果可维持24小时。 临床数据 图2、高血压治疗临床试验结果[2] 高血压治疗效果：氯沙坦钾在降低血压方面表现出显著效果。一项纳入1075名高血压患者的试验中，氯沙坦钾50 mg和100 mg剂量组相比于安慰剂组，能显著降低收缩压和舒张压，平均降低幅度在5.5-10.5/3.5-7.5 mmHg之间。 心血管保护作用：LIFE研究是一项多国、双盲研究，比较了氯沙坦和阿替洛尔在9193名伴有左心室肥厚的高血压患者中的效果。结果显示，与阿替洛尔组相比，氯沙坦组使首要综合终点（心血管死亡、中风和心肌梗死）的危险性下降了13%，其中中风的危险性降低了25%。 糖尿病肾病临床试验结果[2] 糖尿病肾病治疗效果：RENAAL研究为一项全球范围内进行的随机、安慰剂对照、双盲、多中心研究，共入组1513名II型糖尿病伴肾病患者。结果显示，氯沙坦钾治疗组使患者血清肌酐翻倍、终末期肾病（需要透析或移植）或死亡的复合终点事件发生风险降低了16%，并显著降低了持续性血清肌酐翻倍和终末期肾病的发生风险。 生物等效性研究：多项生物等效性试验结果显示，不同厂家生产的氯沙坦钾片在健康人体内与本品制剂具有相似的药代动力学特征，表明它们在体内的吸收和利用程度相当。 创新剂型开发优势 ArbliTM 的批准体现了开发能够满足独特且未被充分服务的患者需求的高价值产品的意义。大量患者可以从这种安全且有效的即用型口服液体氯沙坦配方中受益。一般药物开发混悬剂型相比于片剂的优势在于： 1）提高患者顺应性：解决了对于儿童、老年人以及吞咽困难的患者，口服混悬液更容易服用，避免了片剂或胶囊可能引起的窒息风险。同时改善口感了和接受度，通过添加甜味剂改善口感，更适合儿童和对药物味道敏感的患者。 2）提高药物的生物利用度：与片剂相比，口服混悬液的药物颗粒更小，分散度更高，能够更快地被吸收，从而更迅速地发挥药效。对于一些溶解度较低的药物，制成混悬液可以增加其在体内的溶解速度，提高生物利用度。 3）便于剂量调整：口服混悬液可以根据患者的个体需求（如儿童或老年人）灵活调整剂量，而片剂则难以做到这一点。通过精确量取混悬液的体积，可以更准确地控制用药剂量，避免因片剂分割不准确导致的药物浪费。 4）提高药物稳定性：某些药物制成混悬液后，其稳定性可能优于片剂，尤其是在需要长期储存或在特殊环境下使用时。还可以通过添加稳定剂或防腐剂来延长药物的有效期。 5）适应特殊给药需求：对于无法经口进食的患者，如胃管喂养的患者，口服混悬液可以通过胃管给药。 小结： 本品原研公司为Scienture, LLC，由Scienture Holdings, Inc.公司控股，是一家专注于通过开发、推广创新的专科产品来集中满足未被满足的市场需求的创新公司。首席执行官 Shankar Hariharan表示，大量患者可以从这种安全且有效的即用型口服液体氯沙坦配方中受益，这也仅仅该公司创新专科产品管线的开始。混悬剂型的ArbliTM预计将在2025年第三季度在美国市场推出并应用于患者。本品的获批，为高血压患者提供了一种更加安全、便捷且个性化的治疗选择，有望成为未来高血压治疗领域的重要补充。 1.公司官网：www.scienture.com 2.药品说明书 药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿

只有溶解状态的药物才能发挥生物学作用，溶解度是影响药物生物利用度的重要因素之一。对创新药而言，无论是发现阶段还是开发阶段，对溶解度的研究都是至关重要的工作。 一、溶解度定义 溶解度是指在一定条件下，化合物在溶剂介质中达饱和时所能达到的最高浓度，溶解度不是化合物固有属性，取决于诸多因素，如化合物结构（可电离基团、亲脂性基团、氢键）、溶液中引入化合物的物理状态（固态、液态）、溶剂的组成和物理状态（溶剂种类、助溶剂及含量、溶液成分、酸碱度、温度）、测定方法（平衡时间、分离技术、检测手段）等。 二、创新药对溶解度的阶段性考量 创新药研发可笼统分为发现阶段和开发阶段（临床前研究、临床研究）。在发现阶段我们致力于将化合物溶解成溶液来进行生物测定和初步概念验证，因此多采用万能溶剂DMSO提高化合物溶解度，这一阶段的工作与动力学溶解度高度相关。而在开发阶段，主要目的是筛选合适的剂型以及完成注册申报所要求完成的详细技术研究，此时继续使用DMSO作为溶剂既有可能误导产生错误的结论。加上此时药物晶型已基本确定，采用热力学溶解度来表征溶解度对制剂开发具有很好的指导作用。 热力学溶解度：也称平衡溶解度，是向晶态化合物中直接加入水系溶剂，经过长时间混合后使已溶解物质和固态物质达到平衡状态。热力学溶解度常用于指导制剂开发和制定开发策略、诊断体内结果同时也是申报资料的重要文件组成。 动力学溶解度：将化合物溶解于有机良溶剂中（通常为DMSO），然后被缓缓加入水系溶剂介质中。动力学溶解度常被用于开发用于动物给药的通用制剂、建立化合物结构-溶解度关系、警示存在的吸收或生物测定易变性、诊断错误的生物测定结果。 过饱和稳定性 提到动力学溶解度和热力学溶解度，这里还有一个跟两者都相关的概念，即过饱和稳定性。假设我们获得了一个活性或安全性都非常具有吸引力的化合物，但溶解度很低，且低溶解度与其他构效关系相关联（不易通过结构优化解决溶解度问题），此时是否只有放弃继续开发一条路可以走呢？答案是否定的。此时，可以将低热力学溶解度化合物分为具有低过饱和稳定性和高过饱和稳定性两类，对于高过饱和稳定性化合物（尤其是体内实现过饱和）具有较好的发展前景。人体的胃肠道是易发生过饱和现象的场所，例如碱性化合物在胃液中溶解良好，当来到小肠时因pH改变溶解度降低，有析出的风险，但化合物如具有较高够饱和倾向可减少或避免析出，提高生物利用度。 在体外研究中，通常采用FaSSIF介质模拟胃肠道来进行体内过饱和稳定性的测定，如果一种化合物在FaSSIF中没有表现出可接受的热力学溶解度或过饱和稳定性，它可能代表最坏的情况，并标志较高的开发风险。 三、溶解度接受标准 在创新药研发中我们常常会面临这样的问题，化合物所需的最低溶解度是多少？这个问题没有绝对的答案。 发现阶段  溶解度的评价目的是指导化合物选择与推进。此阶段对于最低溶解度需求，William Curatolo等人提出了最大剂量理论，即MAD与溶解性和渗透性之间的关系。MAD=S*Ka*SIWV.SITT，其中S为溶解度（mg/mL，pH6.5），Ka为渗透率（min-1），SIWV为小肠水容量（约为250 mL），SITT为小肠经过时间（约为270min）。化合物剂量越低，渗透性越好，达人体最大吸收时所需的溶解度越低，反之亦然。例如有三个候选化合物A、B、C，其拟定计量、渗透率均已知，计算出各自所需的最低溶解度，结果见下表。 表1在给定剂量和渗透率下，达目标吸收所需的最低可接受溶解度 可以看出化合物A和B具有相同的最大吸收剂量，化合物A的渗透率是B的十倍，计算所得化合物A的最低可接受溶解度是B的十分之一；化合物A与化合物C具有相同渗透率，但化合物C的最大吸收剂量是A的十倍，计算所得化合物C的最低可接受溶解度是A的十倍；化合物C最大吸收剂量是B的十倍，化合物C的渗透率也是B的十倍，经计算化合物C的最低可接受溶解度与B相同。 同样基于MAD理论，Lipinski依据经验对剂量和渗透率的低、中、高水平赋予确定的数值，剂量低中高水平分别为0.1 mg/mL、1 mg/mL和10 mg/mL，渗透率的低中高水平分别为0.005 min-1、0.02 min-1和0.1min-1，并依据此经验数据将溶解度与剂量和渗透性之间的关系用图形更直观的表示出来。 图1最低可接受溶解度示意图（图片来源于文献4） 由上图可知，如果化合物渗透性足够好，最大吸收剂量最够低（效价足够高），那么即便化合物溶解度仅有1 μg/mL也是可以不借助药剂学手段或结构修饰就能进一步开发的。 开发阶段  进入开发阶段常被用于回答最低可接受溶解度问题就是大名鼎鼎的BCS生物学分类系统，该系统按照溶解性和渗透性将化合物分为4类。 I类：高溶高渗，是理想的口服吸收药物，多为两亲性化合物，如阿巴卡韦、对乙酰氨基酚、阿米洛利、阿托品、美托洛尔、依那普利、地尔硫卓、去甲替林等，体内吸收的限制因素为溶出度。 II类：低溶高渗，多为亲脂性化合物，如胺碘酮、阿托伐他汀、阿奇霉素、环丙沙星、苯妥英、萘普生、双氯芬酸、地高辛、双氯芬酸、吡罗昔康等，体内吸收量的限制因素是溶解度，可通过制剂学手段来提高该类化合物的溶解度。 III类，高溶低渗，多为亲水性化合物，如阿昔洛韦、西咪替丁、阿莫西林、阿替洛尔、二膦酸盐、红霉素、雷尼替丁、头孢唑啉等，吸收速率的限制因素是渗透性，可通过前药技术提高渗透性。 IV类，低溶低渗，通常无法预期体内体外相关性，开发此类化合物风险较大，如两性霉素、紫杉酚、特非那定、新霉素、甲氨蝶呤、环丙沙星、呋塞米、氢氯噻嗪等。 基于文献数据的BCS分类体统 溶解性可用D0（既定计量下250 mL中药物浓度与药物在水中饱和溶解度之比）评价，D0≤1为高溶解性，D0＞1为低溶解性；渗透性可粗略用亲脂性指标logP来评价，以美托洛尔（logP1.72）为标杆，logP大于美托洛尔的定义为高渗透性，logP低于美托洛尔的定义为低渗透性。当然，如果药物肠道吸收是载体介导的，光凭亲脂性评价渗透性会有较大偏差。 四、溶解度的影响因素 影响溶解度的因素的包括结构特征和生理环境。结构特征包括亲脂性、分子大小、解离常数和晶格能等，生理环境包括胃肠道生理环境、种属差异和食物的影响。 五、提升溶解度的手段 当候选化合物溶解度不理想时，研发团队必将致力于提升溶解度，优化手段包括结构修饰、制剂策略等，但首选结构修饰，将问题解决节点前置，避免将过多难题留给制剂团队。常见的结构修饰手段见下图。 六、结论 新药开发面临着多重挑战。有人形容新药发现过程就像玩杂耍，为达到成功需要同时监控不同参数的组合并维持平衡。溶解度就是其中一个重要参数。 然而溶解度并不是孤立的数值，会受到物理环境和生理环境等多种因素影响。对溶解度研究的同时也应关注溶解度与其他因素的相互影响，进行多参数优化。虽然不能保证候选化合物一定在临床中成功，但它可以增加开发过程成功的机率。 参考文献 [1]Cunliang Zhang，Equilibrium solubility, Hansen solubility parameter, dissolution thermodynamics, transfer property and preferential solvation of zonisamide in aqueous binary mixtures of ethanol, acetonitrile, isopropanol and N,N-dimethylformamide，Journal of Molecular Liquids 326 (2021) 115219. [2] Suzanne M. Skolnik, Automated supersaturation stability assay to differentiate poorly soluble compounds in drug discovery, Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 107, Issue 1, January 2018, Pages 84-93 [3] Srini Venkatesh, Role of the Development Scientist in Compound Lead Selection and Optimization, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, VOL. 89, NO. 2, FEBRUARY 2000,145-154. [4] Christopher A. Lipinski, Drug-like properties and the causes of poor solubility and poor permeability, Journal of Pharmacological and Toxicological Methods 44 (2000) 235- 249. [5]William Curatolo,Physical chemical properties of oral drug candidates in the discovery and exploratory developmentsettings,research focus,PSTT Voll 1(9) ,1998,387-393. [6]Kevin C .Johnson,Guidance in the Setting of Drug Particle Size Specifications to Minimize Variability in Absorption,Pharmaceutical Research,13(12),1996,1795-1798. [7] Arik Dahan, Prediction of Solubility and Permeability Class Membership: Provisional BCS Classification of the World’s Top Oral Drugs, The AAPS Journal, Vol. 11, No. 4, December 2009,740-746. [8]类药性质：概念、结构设计与方法：从ADME到安全性优化 [9]Ramu Samineni,Emerging Role of Biopharmaceutical Classification and Biopharmaceutical Drug Disposition System in Dosage form Development: A Systematic Review,Turk J Pharm Sci 2022;19(6):706-713 药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿