Ivermectin

同写意20岁庆！第五届全球生物医药前沿技术大会报名开启！“意”同创新，穿越周期。7月中旬，苏州金鸡湖畔，让我们与“新药写意人”一起为中国医药创新“同写意”！药物的上市从来都不是终点。对于公众，他们会遇到能否用得起、用得上的问题；对于药企，则是如何顺利将产品兑换成资金，填补长期的投入。在动辄上百亿美元“天价”药物的CGT领域，或者治疗人群规模受限的罕见病方面，其中张力会更加明显。倘若再叠加保险支付相较受限的因素，比如中国的情形，似乎开发新药就变成一道无解题。然而，即使是美国药企，同样逃脱不了这种烦恼。最近的一个案例，是总部位于美国波士顿的Biotech，Vertex。《波士顿环球报》（The Boston Globe）的报道强调，目前世界各地的一些囊性纤维化（CF）患者无法获得Trikafta，这是一种由Vertex开发并商业化的救命药物。事实上，一个人得不到这种药物是令人心碎的，如果药品能在最贫穷的国家以成本价提供，那将是最理想的。重要的是要揭露这些情况。不过，还有一个概念在起作用，这是许多致力于开发和生产新的救命药物的人所不了解的：制药业在多大程度上未能向社会传达其价值主张，未能激励其客户为这种价值付费。也就是说，当公众甚至是立法者只关注突破性药物的价格，而不了解它的价值或诞生过程，并坚持认为创新者不仅应该发明药物，还应该为药物买单时，这就属于一种自残。但让我们回过头来，从Vertex和Trikafta的具体案例谈起，至少可以有三个市场维度。在美国，Trikafta的使用范围很广，这是因为支付方知道这种药物值得。尽管医疗保险计划仍可能会设置障碍，美国的所有患者最终都能通过这些行政程序，获得Trikafta。而在其他高收入国家，Trikafta的可及性参差不齐。像是澳大利亚、英国和加拿大，就拖延Trikafta和早前开发的CFTR调节剂化合物的上市。此外，这些国家设置了使用门槛，发布分析报告声称药物不值其价，最终以通常低于美国的价格达成报销协议。40多个国家已向Vertex报销Trikafta。视线转到医疗基础设施不发达的中低收入国家，现实是痛苦的，它们大部分几乎无法获得Trikafta和其他CFTR调节剂。Vertex已经设立一个试点项目，向12个低收入国家的CF患者免费捐赠Trikafta。不过，还有一些非同小可的问题需要面对——开具Trikafta的处方，需要进行CF诊断、针对符合条件的CFTR变异做基因筛查（约90%的CF患者符合用药条件），以及持续的肝功能监测。这部分医疗服务将由谁来提供？如何解决相应的费用？应该是药物开发商Vertex吗？把视野放大就会发现，不论中美，从MNC到Biotech，都很可能有类似的困境。1谁来资助？默沙东曾希望向非洲国家捐赠Ivermectin，用于治疗由黑蝇传播的河盲症。但仅仅运送免费药物收效甚微，因为医疗保健基础设施和物流系统尚未准备好。于是，默沙东开始与WHO和当地社区组织合作建设基础设施。其他跨国药企，例如吉利德在丙肝药物和消除病毒计划方面，也采取了类似的行动。每种疾病都有自己的障碍——在Trikafta的案例上是基因检测——是否每家Biotech都应解决这些挑战？有两种思路应对Trikafta在发展中国家的使用难题：一是非营利组织筹集资金，以生产成本从Vertex购买药物，预计每位患者每年需支付6000美元；二是Vertex将在低收入国家支付和分发药物的价格，纳入其在富裕国家的药物收费中，并开始建设必要的诊断和分发基础设施的漫长过程。第一种方法是幻想，因为不存在这样的组织。罕见疾病需要与大多数全球卫生组织不同的协调和执行机制。要让当地的非政府组织有能力管理这些国家的孤儿病，还需要很长一段时间。因此，希望寄托在请Vertex来做这件事，就像默沙东、吉利德所做的那样。试想一下，Vertex在低收入国家筛查CF，支付基因检测费用，然后确保每位患者都能长期使用Trikafta。那么，是否有可能将向这些病人的治疗费用，纳入美国和其他富裕国家支付的价格中？理论上可以。但美国和其他富裕国家的许多人认为，Trikafta的价格已经过高。该药在美国的上市价格超过30万美元/患者/年，对比其他国家较低的药价，美国舆论相信，Trikafta有降价空间。因此，要想在Trikafta或其他药物中再增加一项开支并非易事。我们首先要面对的是，公众对药企为新药开出高价的容忍度越来越低。2沟通失败问题在于，大多数人从本质上并不了解如何思考新药的社会价值，也不知道患者在Trikafta上得到多么大的实惠。他们不理解创新的经济学和金融学，更不用说临床试验和早期药物开发的复杂性。正是这种误解，导致诸如《波士顿环球报》等媒体对Vertex“贪婪行为”的大肆渲染。在Trikafta推出之前，CF患者的生命短暂而痛苦，家庭和社会为他们的住院治疗负担巨额费用。Trikafta改变了这一切。这款救命药物使患者恢复健康，降低成本。再过十几年，Trikafta将成为非专利药，随着竞争者进入市场，价格可能会下降90%以上，从而进一步为社会节省开支。最后，Trikafta还能让社会集体安心，因为CF将不再像以前那样可怕。有些人会反对说，Vertex在开发Trikafta的过程中得到了帮助。这是事实。由纳税人资助的美国国立卫生研究院（NIH）的研究对公众了解许多疾病非常重要，CF基金会也提供一些重要资金，启动了Trikafta的早期研发工作。但是，正由于对未来从Trikafta销售中获利的预期，Vertex才得以从投资者那里筹集到数十亿美元资金，使Trikafta的概念转化成今天拯救生命的真正药物。换言之，影响药物可负担的利润，是激励投资的必要条件，而投资正是这些药物诞生的源泉。通过适当的保险，每个有需要的患者都能负担得起治疗。投资者知道，如果大多数病人无法通过保险负担药物，药物就不可能盈利。正因为有保险，人们才有了现在的生物医学创新。社会借助税收和慈善捐款为创新提供资金。为了吸引风险投资，它还通过保险费为创新提供资金，从而使保险能够覆盖有价值的药物。重要的是，人们要看到这一切的整体性，而不是只把某一个资金来源视为最重要的。因此，正如公众没有认识到药品的全部价值一样，他们也没有看到生物医药创新如何获得资助的全貌。事实上，Trikafta对美国和世界的价值远超其看似高昂的在美售价。只有当美国公众认识到这一点时，才有可能使他们在自己的利益外，向低收入国家在Trikafta的使用上提供补贴。科学是伟大的。然而，不少公众的心目中，制药公司很烂——它们只是收取高价，剥夺人们应得的治疗。在美国，当其他条件相同，只要政客愿意伤害生物制药行业，很多民众都会把选票投给他们。每一次像Trikafta这样被大肆宣传的“高价”药物上市，都会使所有仍在研发过程中的药物越来越不可能面世。创新并不是自生自灭，而是有可能变成零和游戏。生物制药行业也有自己的责任。它应该努力让客户站在自己这一边，并始终向他们展示药物带来的价值。问题是，药企甚至不知道谁才是真正的客户。简单说，这些客户不仅是使用药品的病人，也不仅是购买药品的支付方。制药公司的实际客户是大多数健康的人，他们在保险计划中支付的保险费比他们取出的要多。每个参保美国人的保险费中，约有10%用于支付品牌药。这显然占到了制药公司的全部收入，也是对研发投资的激励。除非这些客户能理解药品的价值，并认识到开发新药、通过测试将其推向市场是多么困难，否则，他们支持降低药品价格的努力就不足为奇。他们并没有意识到，这样做会导致未来新药数量减少。药企把药物推销给一小部分患者客户，而没有向绝大多数客户传达他们可能感兴趣的信息，比如他们的钱正在推动一些了不起的探索——治愈癌症、消灭AD、预防失明等。3侵蚀宽容与许多公司一样，Vertex在推出Trikafta时，也采取相当传统的做法：它假定美国的支付机构会广泛覆盖该药物。在保险计划规定的自付费用较高的地方，Vertex帮助患者支付这些费用。数十亿美元的收入源源不断，似乎创新回报框架对Vertex起到了作用。不过需要指出，Trikafta也是首批被州处方药可负担性委员会列为价格控制目标的药物之一。这是创新框架正在失灵的一个迹象。每当生物制药行业以公众认为不合理的价格推出的新药，就会一点点削弱社会对经济框架的容忍度，而经济框架正是创新的基础。一旦这个行业假定，美国社会将继续通过保险费和税收为每种新疗法买单，就会越来越接近公众说“够了”的那一刻——这意味着，药企将被价格控制、专利豁免等措施伤及自身。可是，不满情绪沸腾时，这个行业却玩起“打地鼠”游戏，逐个药物、逐个州地平息个别问题，而药企们本可以系统地恢复行业声誉，并将对“高药价”逐渐减弱的容忍度，转化为对生物医学创新的持久理解。每家成功开发出一种新药的公司，都有必要努力恢复这种宽容，建立一个框架，并在理想的情况下激励全社会为这种药物欢呼雀跃，并让个人为自己所支付的一点点保费促使该创新成为可能而感到自豪。这就是美国药企亟需采取的宣传策略。如果不努力与生物制药行业真正的客户打交道，成功的创新者就只能算是半个英雄。在他们身后，留下的是更愤怒的公众，是其他人需要面对的负面外部效应——他们的成功创新，是以牺牲后续创新为代价的。他们是当前零和游戏的赢家。所以，Vertex和其他制药公司应该通过双管齐下的营销活动，系统地解决这个问题。4营销活动首先，从自付费用开始。对创新造成毒害的是，保险机构声称它覆盖了一种药物，却让患者承担高昂的自付费用，给他们留下这样的印象：他们买不起药，因为制药公司收费太高。然后，患者就会把其他国家的低价现实，视为美国的药价应该更低的证据。生物制药行业必须提醒公众，每个人都有权了解保险的真相。如果保险机构不想承保某种药物，它可以不承保，并且应该直截了当地表明自己的选择。但是，如果保险说它覆盖某种药物，那么它就应该以较低的自付费用来承保，这样每个病人都能负担得起适当的治疗。当社会进行保险改革，降低保险计划对其声称承保的治疗项目收取的自付费用，就会平息公众对制药业的一些错误愤怒。让所有人都能买得起药，一定程度会令一些人的保费更贵。但这是必要的代价。倘若不开发新药，从长远来看，社会最终只会花费更多。只有通过创新摆脱日益昂贵的医院和疗养院，公众才能期待更长寿、更健康和更有生产力的生活。其次，即使生物制药行业赢得了降低自付费用的保险改革，有些美国人可能仍会怀疑，自己是否在共同支付过高的药费。因此，重要的是激发公众——药企真正的客户——对战胜疾病的共同使命的兴趣，让人们为资助药企的追求而感到自豪。可惜现实是，这个行业既不擅长讲述，也不擅长展示。药企仅仅吹捧胜利，公众既不会受到行业或公司员工的激励，也不会欣赏他们。生物制药行业长期以来一直认为，公众喜欢他们是因为他们创造了社会效益，因此，他们没有在激励公众方面进行投资。药企假定，因为公众愿意继续付费，他们就一定理解并欣赏自己所做工作的价值。结果事与愿违。药企需要让科学家有名字和面孔，还需要提醒社区，他们自己就是制药业的一部分。由于工作地点偏远，美国几乎每个主要社区和许多较小的社区，都可能居住着生物制药行业的成员。他们在其他地方也有亲戚。总而言之，生物制药业并不是什么冷门行业，也不是干坏事的地方——它是你的朋友和家人为击退疾病和衰老的威胁而工作的地方。我们需要将其个人化，疾病总是针对个人的。抽象地对“邪恶制药”感到愤怒是一回事。当你的朋友、家人或同事因为药企的工作而生活得更好、更健康时，这又是另一回事。只是，由于保险没有兑现其承诺，人们对这些药物的价格感到愤怒，从而阻碍了社会的洞察力。5计算价值药企必须证明其药品的社会价值，从而在获得专利的同时暂时卖出高价。他们可以用悲怆的方式讲述故事，但他们也应该做数学题。因为其他人会说：“我算过了，这种药不值这个价。”在欧洲和加拿大，这样的计算就是法律。在美国，这还不是法律，不过该信息对人们产生了潜移默化的影响，让其怀疑“数学真的会出错吗？”。事实证明，是的。它可能错得离谱。其他国家用来计算药品价值的数学方法，忽略了药品的非专利性，忽略了药品不仅可以帮助患者恢复生产力，还可以帮助一个家庭恢复生产力，忽略了药品可以降低甚至没有患病的群体的风险（例如，我们都知道有抗生素，所以对擦伤更加从容）。在同意报销一种新药前，一些国家要求药企自己的卫生经济学家提交对药物价值的估算，而估算使用了相当于武断的数学方法。当我们把药物的特性塞进传统方程，数学就会砍掉其实际价值的一大部分，这就是为什么很多分析得出的结论是一种药物不值美国的价格。但我们可以通过更全面的数学计算，来建立一个展示药品社会价值的基石。制药公司从获得II期临床数据的那一刻起，就应该指导其卫生经济学家进行全面分析，以宣传自己正在努力创造的社会价值。并且，随着试验进展，药企不断用更多的数据完善自己的模型，在药物上市当天宣传药物价值，就像卫材在其AD药物Leqembi获批时所做的那样。内部卫生经济学家站应该站在药企的最前线，使用正确、更全面的数学方法，向社会推销药品的价值。这就是广义成本效益分析。的确，这种计算方法比任何非经济学家想听到的都要复杂，但它是生物制药行业必须说明的一个重要部分，即药品价值远高于药企历来收取的费用。这个行业需要激励，让公众认识到他们在这个时代的伟大探索中可以发挥作用，认识到新药是有价值的，认识到“有利可图”对任何人来说都不等同于“负担不起”，因为社会可以通过限制自付费用来改革保险。这对很多人来说都是新鲜而陌生的，可问题是，创新就是要找出解决问题的方法。在该情况下，生物制药行业需要想办法让客户参与进来，促使他们维护可负担得起的创新框架，最终在全球范围内推广突破性的药物治疗。参考文献：1.Eroding 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