Diflunisal

摘要：与传统注射剂和口服制剂相比，透皮贴剂具有避免首过消除效应、维持稳定的血药浓度以及提高患者的用药依从性等许多优势，其研发和产业化发展近年来受到了广泛的关注，但经皮吸收这一过程的存在使得透皮贴剂的生物利用度难以达到临床要求。因此，如何改善药物的经皮渗透以及如何评价药物的体外渗透成为透皮贴剂开发的关键和难点。本文结合国内外相关文献将现阶段透皮贴剂的促透方法及其机制进行归纳，为开发新的促透方法，提高药物的生物利用度提供思路；同时总结了体外渗透试验主要方法及常用皮肤模型、用于体外渗透分析的成像技术等，为解决目前关于透皮贴剂渗透性存在的诸多问题与挑战，制定更为完善的关于透皮贴剂渗透性的要求和标准提供参考。贴剂系指原料药物与适宜的材料制成的供贴敷在皮肤上的，可产生全身性或局部作用的一种薄片状柔性制剂，可用于完整皮肤表面，也可用于有疾患或不完整的皮肤表面，其中用于完整皮肤表面能将药物输送透过皮肤进入血液循环系统起全身作用的贴剂称为透皮贴剂[1]。透皮贴剂起源于美国1979年上市的东莨菪碱透皮贴剂（商品名：Transderm Scop®），此后，尼古丁、可乐定、雌二醇等的透皮贴剂产品陆续上市。与传统注射剂和口服制剂相比，透皮贴剂具有许多显著优势[2]，例如：①可避免肝脏的首过消除效应，提高治疗效率；②避免药物对胃肠道的刺激；③维持稳定的血药浓度，从而降低毒副作用的发生；④减少给药次数，提高患者的用药依从性，特别适合婴儿、老人以及有昏迷等情况的患者；⑤出现问题可及时中断给药等。对于透皮贴剂及其他经皮给药制剂来说，皮肤都是一道难以透过的屏障，皮肤致密的角质层结构的存在，使大部分药物不能被吸收进入体内，而被滞留在皮肤内，生物利用度达不到临床要求。经皮吸收这一过程的存在也使得传统的药物释放方法并不完全适用于透皮贴剂等经皮给药制剂。因此，如何改善药物的经皮渗透以及如何评价药物的体外渗透成为透皮贴剂开发的关键和难点。01皮肤的构造和生理功能人体最大的器官就是皮肤，约占体重的15%，抵御外源性暴露的屏障特性和维持动态平衡是皮肤的两大主要功能。皮肤可分为表皮、真皮和皮下组织，是一个复杂的多层结构体，尽管皮肤在整个身体结构上是连续的，但根据个体的年龄和解剖部位不同，皮肤的厚度也会有所不同，皮肤各层的基本特点和功能见表1[3]。02 透皮贴剂中药物促渗方法药物作为外源性物质，需要通过经皮吸收才能进入体内，由于皮肤屏障的存在，特别是角质层的存在，大多数药物无法直接透过皮肤进入体内，在生物利用度上透皮贴剂很难与其他制剂相同，这就在一定程度上限制了它的发展，为了扩展用药范围，诞生了许多促透方法。2.1 物理方法常用的物理促透方法包括电穿孔、离子导入法以及超声导入法。电穿孔是通过电脉冲使细胞膜等脂质双分子层形成暂时、可逆的亲水性孔道，药物经过孔道进入皮肤而被吸收的技术[4]；离子导入是通过电位差，使药物通过电渗流移动，不破坏皮肤屏障[5]；超声导入法是指利用超声波的能量使药物透过皮肤，可实现在短时间内增加药物透皮吸收[6]。Vaidya等[7]自制了甲氨蝶呤贴剂，比较了甲氨蝶呤贴剂与3种物理促渗方法（超声导入、电穿孔和冷激光）相结合后的渗透情况，依次是超声导入>电穿孔>冷激光，相关药效学试验也表明在类风湿性关节炎的治疗中，使用超声导入作为促渗技术配合甲氨蝶呤贴剂有着更为显著的效果。2.2 化学渗透促进剂化学渗透促进剂是透皮贴剂常用的促透方法，原理一般是削弱角质层的屏障作用从而增强药物的渗透能力。化学渗透促进剂可以进入到角质层，并与其成分相互作用，暂时降低角质层的屏障作用，而不会对细胞造成重大损害。另一方面，化学渗透促进剂也可以改变配方的性质以促进药物渗透。第一个专门用来作为化学渗透促进剂而设计的化合物是月桂氮卓酮，于1976年获得专利。理想的化学渗透促进剂应具备以下条件[8]：①特异性（增加药物的渗透性，而不在体内有其他药理活性）；②无毒性、无刺激性、无过敏性；③起效快、去除后角质层能恢复其屏障作用；④不对内源性物质造成损伤；⑤与药物和配方辅料相容。按照促透剂的结构，可将化学渗透促进剂分为亚砜类、脂肪酸类及其酯类、酰胺类、醇类、表面活性剂等。常见化学渗透促进剂及其应用药物见表2[9]。2.3 新型载体的应用使用物理方法促进药物渗透，患者依从性较差，成本昂贵；促渗剂的使用可能会引起皮肤刺激和皮肤损伤，而通过制剂技术研究的新型载体可以提高药物的溶解度、改变药物的结构或者使用特定结构包裹药物，从而增强药物透过皮肤能力的性能，使更多的药物能够开发成透皮贴剂。常见的透皮贴剂载体主要有立方纳米载体、脂质体、微针等。立方纳米载体是由单油酸甘油酯构成的纳米颗粒，具有晶格膜结构，稳定性高。立方纳米载体促进药物渗透的机制可能是它可以扰乱皮肤角质层结构的有序性，提高皮肤角质层流动性[10]。另外，立方纳米载体与皮肤的结构相似，皮肤中也可能存在完整结构的立方纳米载体，并在药物经皮吸收中发挥重要作用，所以立方纳米载体促进药物渗透很可能依赖于整个载体的“携带”作用[11]。Salah等[12]构建了一种依托度酸立方纳米载体，通过经皮给药途径在靶点提供稳定的依托度酸浓度，持续时间更长，给药频率低，具有良好的控释性，与口服给药相比，依托度酸立方纳米载体提高了依托度酸的生物利用度。Mohyeldin等[13]以黄体酮为模型药物，制备了4种纳米载体：立方纳米载体、纳米脂质体、纳米乳剂和纳米胶束，并采用Franz扩散池进行了体外皮肤渗透，证明了与其他纳米载体相比，立方纳米载体具有较高的经皮渗透能力，同时通过激光共聚焦扫描显微镜和组织病理学发现立方纳米载体能够穿透整个皮肤层且具有良好的生物相容性。脂质体是由两亲分子组成的具有双层构象的囊泡，具有较高的亲水性和亲脂性、无毒可生物降解并且容易大规模制备，类似于生物膜，主要成分通常是磷脂。脂质体是改善难溶性和大分子药物经皮递送的有利载体，脂质体的表面电荷、膜流动性和脂质组成等会对药物的经皮渗透造成影响，但传统脂质体通常容易聚集在角质层，无法穿透完整的皮肤，可考虑制成可变形脂质体如醇质体、转移体等促进其经皮渗透。此外，还可考虑将物理促透方法如离子导入等与脂质体结合，为透过皮肤屏障提供驱动力[14]。Salimi等[15]将脂质体作为利斯的明经皮给药系统的载体，采用薄膜水化法和超声法制备了50~150 nm的利斯的明脂质体并进行了处方优化，优化后的利斯的明脂质体在外用48 h后有90%以上的药物通过皮肤，并且由于脂双层的存在对药物释放有阻隔作用，可实现在较长时间内释放利斯的明。Abd El-Alim等[16]开发了2种二氟尼柳经皮纳米囊泡载体：醇质体和转移体，并与传统脂质体进行了比较，结果表明，二氟尼柳的2种载体在皮肤渗透时有着显著的优越性，并且分布更广，表现出显著的治疗疼痛和抗炎作用，被认为是二氟尼柳经皮给药有希望的载体。微针穿透皮肤角质层进入皮肤后可形成微小孔道，药物通过这些微小孔道进入皮肤，从而达到促进经皮渗透的效果。Lopez-Ramirez等[17]构建了一种主动微针递送平台，采用加载在微针贴片中一种金属微粒作为引擎，实现更深、更快的皮肤递送。他们也提出了一种双作用组合可编程微针贴片，与传统微针贴片相比，该组合贴片可在几分钟内更快地传递药物并且释放可调节[18]。微针在突破皮肤屏障的同时极大地减轻了患者给药时的痛苦，在促进药物透皮吸收领域中的应用越来越广泛，但仍有一些问题需要解决，例如微针是否能滞留在皮肤里以及滞留的时间长短、对皮肤的刺激较大、可能发生过敏反应等[19]。03 透皮贴剂的体外渗透试验体外渗透试验是为了模拟药品在生理条件下的透皮过程，以部分地反映药品的质量与临床治疗的有效性，是透皮贴剂质量控制中的重要一环，开发合理的体外渗透性检测方法也是透皮贴剂质量评价过程中的重要内容。目前透皮贴剂体外渗透试验主要方法是Franz扩散池法。3.1 常用扩散池的种类目前用于体外渗透试验的扩散池有静态扩散池和动态扩散池两种。静态扩散池包括立式扩散池和水平式扩散池，均由供给室、接收室、取样口、温度控制夹套和搅拌装置五部分组成。立式扩散池一般指Franz扩散池（Franz Diffusion Cell），是体外渗透试验的常用装置，该装置中供给室和接收室上下对合而成，上层为供给室，下层为接收室，两室之间用合成膜、动物皮肤或人的皮肤隔开，接收室的接收介质恰好与合成膜或者皮肤的真皮层接触，接收室中存在的搅拌装置以一定速率搅拌接收介质，使药物与接收介质能够混合充分[20]。水平式扩散池一般指Vilia-Chien扩散池（Vilia-ChienDiffusion Cell），供给室和接收室由左右两个对称的玻璃半室组成，均有温度控制夹套和搅拌装置以保证两室的温度和搅拌速度相同，常用于药物在皮肤中的扩散系数和渗透系数的测定[21]。动态扩散池一般指流通式扩散池（Flow Through Cell），由供给室、接收室和泵组成，泵的存在可以实现接收室内介质的持续流动，优化漏槽条件的同时可以更好地模拟皮肤内的微环境，对于溶解度较低的样品具有重要意义[22]。此外，还可以采用MIVO®（Multi In Vitro OrganDevice）等新型的流体动力学平台进行体外渗透试验。MIVO®是一种一次性细胞培养室，能够在生理条件下容纳活组织（细胞层、3D重建组织等）或人造膜，进行体外渗透试验时可用皮肤或皮肤代替物将该系统隔成供给室、接收室，接收室连接可引起单向流动的蠕动泵，同时可设置合适的流速模拟真实的生理条件[23]。3.2 皮肤模型的选择体外渗透是评价透皮贴剂的一个重要方面，如果药物是为了给人类使用，体外渗透试验最合适的皮肤模型就是人体皮肤。但是，由于道德或者经济方面的原因，特别是在药物研发的早期阶段，这几乎是不可能的。因此，找到与人类皮肤接近的代用品是非常必要的。表3[24]列出了一些常用于评价药物体外渗透的皮肤模型。目前，常使用动物皮肤模型来评估药物的体外渗透，这些动物主要包括猪、小鼠、大鼠、豚鼠和蛇，其中猪皮和鼠皮较为常用，猪皮在组织学上与人类皮肤相似并且相对容易获得，啮齿动物中大鼠皮肤在结构上与人体皮肤最为相似，但通常比人体皮肤更具渗透性。动物皮肤模型在前期的一些基础研究中发挥重要作用，使我们对各种药物穿过皮肤屏障的过程、途径和驱动力有更好的理解。然而，由于不同物种间差异的存在以及所使用的试验方法的差异，结果可能存在较大的差别，例如皮肤部位、皮肤温度、皮肤厚度等都会对试验结果造成影响，从而影响进一步的分析。此外，用于透皮贴剂体外渗透研究的还包括基于硅树脂的人工膜，这种人工膜易于处理和储存，可重复性高，是体外皮肤的理想替代品。但人工膜通常缺乏类似角质层的屏障特性，所以并不能完全替代人类或动物皮肤来预测皮肤吸收。3.3 温度及接受液的选择在体外渗透试验中，接收液的目的是代替皮肤的微环境，所以接收液的温度一般设定为皮肤表面温度32 ℃或者人体温度37 ℃。理想的接收液要求满足漏槽条件以及尽量接近皮肤微环境，人体血浆的正常pH值一般在7.35~7.45，接收液的pH值应尽量接近此范围，并结合药物的理化性质、处方工艺等因素综合考虑。此外，还要根据给药时间的长短考虑是否在接收液中加入合适的防腐剂，以防止药物或皮肤被微生物污染[25]。04利用成像技术分析体外渗透透皮贴剂在皮肤中的渗透行为不仅影响其渗透速率，还可以反映其安全性和有效性，然而相关的理论和试验并不能完整地反映渗透行为。利用成像技术可以获得药物经皮吸收后在皮肤中的空间分布信息，以探索透皮增强机制，揭示局部药物与皮肤相互作用的机理，帮助更好地了解透皮吸收这一动态过程。但并不是所有的成像技术都可以用于分析透皮贴剂的体外渗透行为，例如荧光标记虽然能够追踪待测物的动态过程，但其荧光标记的分子量通常远高于透皮贴剂药物的分子量，并且荧光标记不可避免地会改变待测物的动态行为，对结果造成干扰；光声成像、光学相干断层扫描、高频超声成像等可以说明皮肤形态结构，但不能对待测物进行特征分析，目前用于分析透皮贴剂体外渗透行为的成像技术主要有红外光谱、拉曼光谱以及质谱成像[26]。4.1 红外光谱成像傅立叶变换红外光谱成像（Fourier TransformInfrared Spectroscopy，FT-IR）是传统红外光谱学的扩展，将FT-IR光谱仪与配有阵列检测器的光学显微镜结合，可以评估待测物在皮肤、组织和细胞内的相对数量和分布[27]。应用FT-IR时，不同波长的红外光会被皮肤或组织中的不同化学键（例如C=O、C-H等）吸收，而这些化学键与生物分子（例如脂质、DNA、蛋白质等）的存在和组成有关，FT-IR图像中包含完整的红外（IR）光谱，不同的峰对应于不同的生物分子，同时还可以获得这些分子的空间信息，其中衰减全反射（AttenuatedTotal Reflection，ATR）FT-IR还具有高分辨成像的特点[28]。Andanson等[29]应用FT-IR成像技术，测量了12种液体样品的皮肤的渗透性，并比较相同条件下几种促渗剂的透皮过程，可帮助研究促渗剂的促透动力学与相关的分子机制。Kong等[30]使用 FT-IR成像测量化学成分以及空间结构随时间的变化，以表征猪皮作为人类皮肤模型的特征，证明了猪皮在光谱学上类似于人类皮肤，同时考察了猪皮透皮扩散能力和稳定性，结果表明，猪皮对药物透皮渗透的研究有很大的帮助。4.2 拉曼光谱成像分子对光的拉曼散射，是1923年Smekal通过经典量子理论预测的，并于1928年由Raman和Krishnan在实验中观察到。拉曼光谱的出现和发展对生物和医学领域产生了极大的影响，因为它是一种无标记且化学选择性高的光谱成像技术，对于透皮贴剂而言，可以使用拉曼光谱获取皮肤中待测物组成和浓度变化的详细信息并将其可视化，以显示待测物在皮肤中的空间分布[31]。目前常用的拉曼技术主要有相干反斯托克斯拉曼散射（CoherentAnti-Stokes Raman Scattering，CARS）、表面增强拉曼散射（Surface-enhanced Raman Scattering，S E R S ） 、 受 激 拉 曼 散 射 （ S t i m u l a t e d R a m a nScattering，SRS）。CARS显微镜是一种基于拉曼散射的无标记化学成像方法，它可以利用化学键的拉曼振动频率产生对比度图像，与传统的拉曼信号相比，CARS的高对比度图像具有明显的优势，CARS是一个三阶非线性四波混频过程，由2个脉冲激光组成，2个不同波长的脉冲激光与样品相互作用，在反斯托克斯频率下产生分子的相干激发，产生的信号通常是自发拉曼散射的106倍，但会出现与拉曼位移无关的非共振背景对测定结果造成干扰[32]。传统拉曼光谱的主要缺陷是拉曼散射信号非常弱，可能无法检测到低浓度的分子，从而限制了拉曼光谱的发展，SERS是一种可将拉曼信号增强几个数量级的拉曼光谱技术，将分析物放置在相对粗糙的金属表面（最常用的金属材料是金和银）即可实现，SERS增强拉曼信号的机制主要是电磁场增强以及通过金属表面和分析物之间的电荷转移进行化学增强[33]。SRS是一个相干四波非线性光学混频过程，可提供比自发拉曼光谱更强的信号，SRS过程取决于泵浦光束和斯托克斯光束，通常是将调谐到斯托克斯频率的外部辐射源与泵浦光束串联来激发这种效应，并且可通过泵浦辐射的能量增强斯托克斯信号，使其快速填充最终振动态[34]。Ito等[35]提出了一种新的成像方法——相位调制 SRS（PM-SRS），具有定量测量能力和高灵敏度，使用相位调制和时间分辨检测来去除背景信号，他们分别使用PMSRS与调幅SRS（AM-SRS）两种SRS模式对四氢嘧啶进行了体外渗透试验，通过PM-SRS模式获得的光谱具有接近零水平的背景信号基线并且PM-SRS信号与四氢嘧啶浓度成正比。4.3 质谱成像质谱成像（Mass Spectrometry Imaging，MSI）技术起源于20世纪70年代，具有高特异性和高灵敏度，在过去的几十年里得到了迅速发展，MSI可用于观察内源性和外源性化合物的分布，包括脂类、蛋白质、药物和代谢物，而不需要使用荧光标记或放射性标记化合物。MSI的主要技术包括二次离子质谱（Secondary-ion Mass Spectrometry，SIMS）、基质辅助激光解吸电离（Matrix-assistedLaser Desorption Ionization，MALDI）、解吸电喷雾电离（Desorption Electrospray Ionization，DESI）、液体萃取表面分析（Liquid Extraction SurfaceAnalysis，LESA）、激光消融电喷雾电离（LaserAblation Electrospray Ionization，LAESI）、激光解吸电离（Laser Desorption Postionization，LDPI）和飞秒激光解吸电离（Femtosecond Laser DesorptionPostionization，fs-LDPI），其中MALDI-MSI被广泛应用于透皮研究中，可对全身或不同器官动物切片的各种药物的空间分布进行分析。MALDI-MSI是一种基于激光照射从表面解吸和电离待测物，然后对电离分子进行质谱分析，以获得目标化合物的空间分布图像的技术[36]。MALDI-MSI已成为无标记生物分析的关键技术，可以对生物分子、药物和其他外来物质在组织切片中的空间分布进行分析，在应用MALDI-MSI分析时，待测物电离的性质很大程度上取决于待测物和组织的实体，同一分子在不同组织中或在同一组织中可能会受到不同的离子抑制效应从而引起离子信号的变化，这可能是开发MALDI-MSI作为定量质谱成像（Quantitative Mass SpectrometryImaging，QMSI）方法时需要解决的主要问题[37]。应用MALDI-MSI进行定量分析需要考虑多方面的影响，因为任何基于MS的分析，待测物的强度都会同时受到几个因素的影响，包括待测物的提取效率、电离效率和其与基质共结晶的一致性，此外，离子抑制也是MALDI-MSI定量分析的一个重要因素[38]。MALDI-MSI是一种能够同时检测多种化合物的成像技术，应用非常广泛，据报道[39]已成功地应用于分析药物在猪皮的空间分布情况，同时可以比较作用于局部的药物的渗透能力。当MALDI-MSI应用于透皮贴剂时，皮肤作为定量试验的靶器官，组织成分对MSI信号响应的影响具有重要意义。在透皮贴剂的研究中，可将Franz扩散池与MALDIMSI技术结合来对渗透行为进行分析，增加对皮肤、辅料和药物分子之间复杂相互作用的理解，从而对透皮贴剂的体外渗透与体内分布作出更加科学和全面的分析。Handler等[40]应用Franz扩散池法对3种处方的托法替尼进行了体外渗透试验，并用MALDI-MSI定量测定药物在皮肤中的渗透性，为了解托法替尼在皮肤中的分布提供了有价值的信息。05总结与展望透皮贴剂的渗透性研究主要包括如何改善透皮贴剂中药物的渗透性以及如何评价透皮贴剂体外渗透性。改善透皮贴剂中药物的渗透性，提高其生物利用度，这就需要我们对各种促透方法的机制有一个全面而深入的了解，在此基础上开发两种或几种促透方法的联用技术，扬长避短，寻找最为适合的促透方法。而如何评价透皮贴剂体外渗透性，例如进行渗透试验时皮肤模型的选择、体外渗透结果的分析等，就需要相关部门加大研发水平，完善相应的标准和要求。------------THE END------------点击查看：投稿获丰厚稿费关注药研 一路同行药研论坛：始终以为药品研发一线人员提供高质量、高性价比培训为第一宗旨。自成立以来，累计举办近60期药品研发、注册领域研讨班。据统计，中国医药工业百强企业和研发百强企业均超过90%参加过药研收费类培训。截至2022年底，包括上海强生、辉瑞、阿斯利康、山德士、日本大冢、大鹏、卫材、小林制药、扬子江、恒瑞、正大天晴、东阳光、科伦、中科院等在内的2600余家企事业单位参加过药研线下收费培训，得到业界普遍认可与好评！药研学院：已同众多企业合作近百期直播课，全网观看突破100万+，药研直播课聚焦药品研发相关主题，平均观看人数行业领先。药研自媒体矩阵20万+：目前药研公众号研发领域关注用户约10万人！双直播平台10万人，微信社群5万人，其中制药企业和研发机构关注量4000+。商务合作：15911172616

导读       前段时间，一位资深教授向我们推荐这本书《生命科技启示录——捕捉下一只独角兽》，并将书籍的作者柳达先生推荐给我们。柳达先生是华润正大生命科学基金董事总经理，是知名的医药投资专家。他在闲暇之余撰写投资心得，最后汇集成书。该书记录了”生物科技在生命科学创新领域中浓墨重彩的一笔”。希望本书里面的内容，能对国内当下生机勃勃的生物医药热潮下有所启迪和帮助。柳达（知名医药投资专家）|撰文01前言现代制药行业有超过100年历史，第一个行业公认的里程碑药品是德国拜耳的阿司匹林。1899年3月6日，拜耳获得阿司匹林的注册商标，至今拜耳阿司匹林依然在美国、中国、欧洲畅销，其325毫克及81毫克的剂型针对不同适应症，用于止痛、降温及心梗预防等。阿司匹林是少有的经历百年依然不衰的药品。在20世纪前半叶，有一些经典药品出现并且被广泛使用，例如：盘尼西林、阿莫西林、华法林等。在20世纪后半叶，伴随着一系列“重磅炸弹”药物的问世，化学药品的黄金时代到来。泰胃美（Tagamet）的上市，开创先河，标志着现代化学制药进入高速发展阶段。立普妥（Lipitor）的上市，并且在2004年成为全球首个年销售额超过100亿美元的药品，标志着化学药顶峰的来临，立普妥的年度销售峰值（Peak Sales）超过130亿美元，成为行业公认最赚钱的专利药。2011年11月，随着其在美国市场的专利到期由于仿制药在市面上以极低的价格出售，立普妥销售大幅度下滑，跌出全球前十，这一标志性时刻意味着化学药黄金时代的结束。以“重磅炸弹”药品为主线是研究化学药范式比较好的维度。在参考李杰教授的著作《“重磅炸弹”药物：医药工业兴衰录》的同时，笔者结合在美国药学院学习及作为临床药剂师的经验，整理了这部分内容。这里并没有面面俱到覆盖全部的治疗领域，例如：计划生育药品（Birth ControlPills）、治疗儿童多动症（Attention Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD）的药品、抗生素等。本章按照治疗领域，归纳经典案例，主要提及重要的科学家、药品主要作用原理（Mechanism of Action）及临床贡献、涉及的制药公司。标题按照突破性机理、适应症（Indication）及同类最优（Best-inclass）或同类第一（First-in-class）药品的结构呈现。02经典案例一：H2阻断剂及消化性胃溃疡，Zantac1986年，泰胃美的年销售额超过10亿美元，是全球第一个“重磅炸弹”药品。泰胃美（Tagamet）是治疗消化性溃疡药品，由史克公司在英国的JamesBlack团队发现，在此之前，史克是默默无名的美国制药企业，在泰胃美成功之后，升格为全球知名制药公司之列，按照销售金额，位居第九位。泰胃美属于H2受体阻抗剂（H2 blocker），用于减少胃酸分泌，治疗疾病为十二指肠及胃溃疡、酸反流性烧心、消化不良等。在泰胃美出现前，消化性溃疡的治疗方案主要是休息、清淡饮食、服用抗酸剂等。患者因为溃疡复发而需接受手术。而根据Lancet发表的一项研究，泰胃美上市以后，美国溃疡手术的数量比此前下降30%。世界卫生组织（WHO）也将泰胃美列入世界最基本药物之一。鉴于泰胃美的专利在1994年到期，公司在1980年后半期就开始启动临床试验，寻求美国FDA批准非处方药（Over-the-counter，OTC）版本。这一保护利润的策略，日后被其他制药企业效仿。泰胃美给患者带来巨大福祉，在商业上也取得非凡成绩，可是它有两个短处，一是药品的半衰期（Half-life）只有2个小时，意味着每天需要服用四次，对于患者而言，用药依从性（Medication adherence）较差。另一个问题是部分患者会产生轻度皮疹的副作用。英国公司葛兰素制药（GSK.US）研制了善胃得（Zantac），并于1983年上市销售。虽然同为H2受体阻抗剂，但善胃得的效价强度（Potency）更高，因此半衰期为3个小时，每天只需服用两次，并且副作用较少。鉴于以上优势，以及高超的定价策略：葛兰素将善胃得的价格定得高于泰胃美50%，并且将额外收入投资在市场营销。产生结果是，1986年善胃得的销售超过20亿美元。鉴于H2 Blocker的革命性发现，以及泰胃美及善胃得的辉煌业绩，其他制药公司纷纷进入这个领域，其中有三家获得成功：日本山之内（Yamanouchi）、美国礼来（EliLilly，LLY.US）和日本帝国（Teikoku）。山之内研发出世界上第三个H2 Blocker—Pepcid。1988年，美国礼来制药（Eli Lilly）在美国上市了第四个H2 Blocker—Axid。泰胃美、Pepcid专利分别于1994年及2020年到期，善胃得及Axid的专利也都于2002年到期；专利到期后，这四家公司都以降低药品剂量的方式，将仿制药（Generic drug）以通用名形式在非处方药市场（OTC）上广泛销售。03经典案例二：质子泵抑制剂及GERD，Losec胃酸对于消化蛋白质及脂肪不可或缺，食物经胃酸降解后进入小肠，营养物质被吸收，不可降解物被排出体外。胃酸不足会引起各种不适，但是胃酸过多会引起烧心（Heartburn）及溃疡（Ulcer）。患者一直采用非处方药的抗酸剂产品，例如：AlkaSeltzer、Maalox、Mylanta、Pepto-Bismol、Tums以及Gaviscon等。这些产品大多含有简单的无机硷作为药物中的活性成分（Activeingredient），通过中和胃酸，可以在几分钟内缓解症状。这些药品疗效时间短，一般维持大约几个小时左右。由于胃酸持续出现，这些OTC产品的药效治标不治本。1990年代初，质子泵抑制剂（Proton-PumpInhibitor）洛赛克的出现，是一个里程碑，改变了这个领域的格局。其药理作用为不可逆地抑制胃壁细胞上的氢/钾离子ATP酶（H+/K+ATPase），比H2Blocker更加强效。First-in-Class药品，包括：洛赛克（Losec）、耐信（Nexium）以及其他me-too药品，例如：普托平（Prevacid）、潘妥洛克（Protonix）和波利特（Pariet），可以有效地阻止胃酸的大量分泌，接近90%的患者可以获得完全缓解。这些药品半效期较长，每天只需服用一次。图1：质子泵抑制剂的作用机制9质子抑制剂的研究与开发过程，再次证明创新药品的基础科学研究及商业合作的全球特徵。需要强调的是，这一领域的进步是无数科学家、临床医生坚持梦想、相信直觉，以及运气的综合结果。几个关键科学家对于这一全新领域做出非凡的贡献：1、GeorgeSachs10的课题组证实：氢/钾离子ATP酶是运输胃酸通过黏膜和胃壁细胞的质子泵；2、制药公司AstraHassle11的药化学家们对于分子结构做出巨大贡献，最终洛赛克问世。1988年，瑞典药政局批准药品用于治疗十二指肠溃疡及反流性食道炎。洛赛克为胃溃疡治疗带来一场革命，在1999年销售达到60亿美元。虽然洛赛克非常有效，但并不是适用于全部患者，这主要是因为它具备与众不同的生物利用度（Bioavailability）。1987年，AstraHassle开始研究更好生物利用度的后备化合物，最终开发出耐信，2000年及2001年在瑞典和美国获批。而当时洛赛克的美国专利即将到期。随着洛赛克的巨大成功，其他制药企业也纷纷加快me-too药物的开发，其中几个成功的药品包括：1、1984年，史克与德国Byk Gulden公司达成协定，共同开发质子泵抑制剂，最终发现泮托拉唑（Pantoprazole），由于这个产品的水溶性（Watersolubility）很好，水中稳定性高，得以成为世界上第一个上市的用于特护病人给药的质子泵抑制剂，于1994年被美国FDA批准上市；2、由日本武田公司（Takeda Chemical Industries）发现的普托平；3、日本卫材（Eisai）发现的Aciphex。图2：各质子抑制剂历来的化学结构发展及开发年份质子泵抑制剂被广泛使用，其中洛赛克等被降低剂量，转换成OTC销售。2003年，美国市场质子剂抑制剂的销售额为135亿美元，仅次于降胆固醇的他汀类药物（Statins），数百万患者从中受益。2005年，西澳大利亚的病理学家Robin Warren及医生Barry Marshall发现幽门螺旋杆菌在胃炎及消化性溃疡中扮演的角色，并获得诺贝尔生理学或医学奖。基于这个发现，治疗幽门螺旋菌的一线标准治疗方案得以诞生，这一重大发现将胃溃疡治疗又推进一步。04经典案例三：Anti-histamines及过敏治疗，Claritin过敏症是美国第六大慢性疾病，患者超过5,000万，每年因此产生的医疗费用超过180亿美元。过敏症主要由花粉、食物、尘螨、动物等引起，春天是由花粉引起的过敏高峰。另外，因为海鲜、花生等食物引起的过敏也非常普遍。过敏的症状主要包括：瘙痒、肿胀、皮肤发红、打喷嚏、流鼻涕和流眼泪。科学家们一直在探索过敏的机理，寻求治疗方案。世界上第一个抗组胺药（Anti-histamine）是由瑞士科学家Daniel Bovet于1937年发现，抗组胺药Phenbenzamine及Pyrilamine分别于1942年及1944年上市。Bovet也因此于1957年获得诺贝尔生理学或医学奖。第一代抗组胺药主要的作用机理为阻断H1受体（H1receptor）。但由于亲脂性较高，这类药品可以比较容易地通过血脑屏障（Blood-BrainBarrier，BBB）进入大脑，阻断大脑内的受体，导致比较强烈的中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）副作用，例如：瞌睡、镇静、眩晕、记忆损失等。作为广泛认知并且至今依然大量使用的第一代抗组胺药品Benadryl，是由美国辛辛那提大学化学教授George Rieveschl于1940年代初发明。这个药品还被用于其他适应症（例如：晕车、晕船、止吐等），知名的品牌为Dramamine。位于新泽西州的先灵葆雅（Schering-Plough）公司，在2009年被默沙东收购之前，就有发现、生产、销售抗组胺药。第一个产品Trimeton因其瞌睡的副作用小于市场上其他的同类药品，而被广泛使用于感冒及过敏。先灵葆雅的化学家FrankVillani在第一代产品上稍加改善，开发出Piriton，这种药半衰期更长，每天只需服用一次，获得了巨大成功，至今这个药的有效成分Chlorphenamine依然被广泛使用在OTC的感冒及过敏药中。第二代抗组胺药的CNS不良反应明显减少，主要是因为它们可较少地穿透血脑屏障。第一个产品为Hoechst Marion Roussel的Seldane，1985年在美国上市，是当年最畅销的处方药。这个药品由AlbertKerr发现，是首批直接通过电视广告向消费者推销的药品之一，反响空前。先灵葆雅的Villani团队在1970年发现氯雷他定（Loratadine），在1980年申请专利，这类阻胺药具有较小或者没有镇静反应。1993年，Loratadine终于获得美国FDA批准，商品名为Claritin。1997年，FDA放宽对于处方药的广告规定。先灵葆雅在1998、1999年花费3.22亿美元用于市场推广，Claritin的年销售额由1997年的14亿美元，增长至2000年的26亿美元。为了解决开瑞坦专利到期而导致的专利断崖，先灵葆雅开发了Clarinex，于2002年上市销售，但这个产品的疗效并没有优越很多。Claritin及Clarinex一举将先灵葆雅推入世界一流制药公司的行列。05经典案例四：血液稀释药（Blood thinner），波立维（Plavix）血液主要由红细胞、白细胞、血小板及血浆组成。红细胞的作用是运输氧气到各个器官，白细胞的主要作用是抵御细菌及病毒的侵入，血小板是黏而少的组成部分，占大约1%，促进血液凝固。失去凝血功能的人患有血友病（Hemophilia），这类患者需要定期注射凝血因子。然而，如果血小板过多，会引起血液黏稠，导致血栓等心脑血管疾病。经常长途飞行的旅客，由于长时间局限于狭窄空间久坐不动；或者一些需要长期站立工作的职业（例如：药剂师），都容易患有深部静脉血栓（Deep Vein Thrombosis）。“栓塞”是指凝血块在体内通过循环系统迁移而导致阻塞，是非常危险、致命的症状。血液稀释药是预防及治疗血栓及栓塞的首选药物。1916年，科学家们在美国约翰霍普金斯大学发现肝素（Heparin），是世界上发现最早、至今依然被广泛使用的经典药品之一。Heparin是一种天然糖胺聚糖抗凝血剂，为医院常备药品，用于血液透析、血管手术、器官移植等，同时用于支架手术，挽救了数以百万计患者生命。Heparin基本上需要在医院诊所内注射用药，由于全球众多药厂生产，因此没有形成“重磅炸弹”产品。华法林（Warfarin）为另一款经典的临床抗血栓药物，与Heparin不同，可以口服用药。其作用原理为通过抑制维生素K依赖的凝血因数（II、VII、IX、X）的活化发挥抗凝作用，被广泛应用于临床抗凝治疗。虽然其价格低廉、且为口服，但存在较大的用药疗效及安全问题。许多食物、药物以及疾病都可能影响华法林的药效，为保证治疗的安全性及有效性，病人常常需要频繁抽血监测并对剂量进行调整。有鉴于华法林的较多瑕疵，药厂研发出新型口服抗凝血剂（Novel Oral Anticoagulants，NOACs），这类药物不需经常检测副作用，因此在一些适应症的治疗上正慢慢取代华法林。但同时，这类药物的价格为华法林的近30倍。目前市场上主要的NOACs药物为BMS和Pfizer的Eliquis，以及Johnson & Johnson和Bayer的Xarelto，在2020年全球畅销药物中排名第四及第十，全年销售额为91.7亿美元及69.3亿美元。Eliquis的销量甚至超过了BMS的肿瘤免疫疗法畅销药Opdivo。德国拜耳阿司匹林（Aspirin）由化学家Felix Hoffmann合成得出，至今已超越百年，依然被用于止痛、解热、抗凝，是制药历史上经典的药品之一。它的作用机理直到1971年才得以清晰的阐明。John Vane发现，阿司匹林通过抑制前列腺素合成酶（Cyclooxygenase）而起效，解释了其抗血小板、解热和抗炎等作用。Vane凭藉这一发现获得1982年的诺贝尔生理学及医学奖。1985年，时任美国卫生部长向公众宣佈，一日一片81毫克的阿司匹林有助于预防二次心肌梗死。从此，阿司匹林成为家庭药箱的必备品。法国的制药巨人赛诺菲（Sanofi）是后起之秀，1973年才成立。公司的化学家Jean-Pierre Maffrand凭藉两个血液稀释药Ticlid和Plavix使Sanofi成为世界一流的制药企业。1978年，Ticlid获批上市。1993年，Sanofi选择与美国的百时美施贵宝（Bristol-MyersSquibb，BMS）合作，在美国进行氯吡格雷（Clopidogrel）的临床III期开发、市场推广与销售。Clopidogrel与阿司匹林的作用机理不同，可选择性阻断血小板上的ADP受体，从而抑制血小板凝聚。一份大规模的临床试验CAPRIE结果证明，Clopidogrel比阿司匹林更加有效，并且对于肠胃的副作用更小。1997年4月，Sanofi及BMS递交在美国上市申请，被授予“优先审评”。1997年11月，FDA批准Clopidogrel以商品名Plavix在美国上市，批准适用症为预防和治疗因血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病。在获批后的一年内，仅在美国就有超过300万的患者服用Plavix。日本的第一三共（Daiichi Sankyo）通过修饰Clopidogrel开发出Effient25，并于2009年在美国上市，这一药品是Me-too药，它比Clopidogrel作用更强，起效更快，但是安全性较差，出血事件频率较高。阿斯利康的倍林达（Brilinta）对于血小板聚集抑制活性是可逆的，且无需经过肝脏代谢活化，于2011年获批在美国上市。06经典案例五：止痛、降温、消炎类及COX-2抑制剂，Celebrex人类有记录历史，就有关于疼痛的描述，并且疼痛经常伴随发烧（Fever）及发炎（Inflammation）。有两类药品被视为经典，其中一类是非类固醇抗发炎药（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs，NSAIDs），这类中的代表是阿司匹林（Aspirin）、布洛芬（Ibuprofen）等。阿司匹林的起源是柳树树皮，可以追溯到公元前1500年。1897年，德国拜耳（Bayer）化学家Felix Hoffmann将其制备合成。早期的阿司匹林对于胃肠道有一定的副作用，后期通过肠溶剂型（Enteric Coating），已经基本解决这一问题。布洛芬被使用在经痛，也是儿童感冒OTC药品中常见的活性成分。这类的其他药品还包括了Naproxen26、Indomethacin、Diflunisal及DiclofenacSodium。另一类经典止痛降温药品为乙酰氨基酚（Acetaminophen/Paracetamol），商品名为泰诺（Tylenol），至今其作用机制还未完全明了，这个药品在美国医院内基本每个病人都会配置。目前，acetaminophen是感冒药中主要的活性成分之一，同时也具备滴剂（Drop）或者口服液（Syrup）等剂型给儿童使用。鉴于用药过量（Overdosing）对于肝有损伤的副作用，FDA建议成人每天的摄取量不超过4克。在制药行业历史上，美国强生制药（Johnson & Johnson）对泰诺安全意外事件的处理，被行业视为经典的危机公共关系处理案例，也大大提升了强生制药的品牌形象。环氧化酶（COX-2）抑制剂的出现，改变了这个领域的行业格局。两个代表药品为美国辉瑞的西乐葆及美国默沙东的万络，它们相继成为重磅产品，但是结局各有不同。环氧化酶包括两种亚类型（COX-1及COX-2），COX-1保护胃黏膜及维持血管扩张；COX-2主要分布在有炎症的细胞和组织中，在急性炎症反应中被启动。因此，选择性抑制COX-2的抗炎药更为安全有效。美国孟山都（Monsanto）公司的Phillip Needleman领衔发现世界上第一个COX-2抑制剂Celecoxib。1998年，美国Pharmacia公司收购了孟山都的药物板块，1999年开始与辉瑞合作，将药品以商品名西乐葆（Celebrex）上市。1999年，美国默沙东公司的Prasit领衔团队研发出世界上第二个COX-2抑制剂Vioxx（万络）。这两个药品的适应症包括骨关节炎症（Osteoarthritis）及风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis）。2003年，西乐葆的后续产品Bextra获批上市，由辉瑞及Pharmacia公司合作市场推广。同一年，辉瑞制药收购Pharmacia，获得COX-2抑制剂产品线。2004年，默沙东的VIGOR28临床试验中结果显示，与服用Naproxen的患者相比，服用Vioxx的患者心机梗死的发病率增加5倍。2004年9月30日，公司自愿从市场上召回Vioxx，资本市场反应剧烈，数月内默沙东市值下跌300亿美元，这对于公司的声望是巨大打击。一直到生物制药PD-1研发的意外成功，公司才再现雄风。2005年，由于潜在的心肌梗死及严重皮肤过敏等副作用，辉瑞也自愿撤回Bextra。目前，全球市场在COX-2抑制剂领域仅存辉瑞制药的Celebrex。即便如此，在治疗自身免疫系统的生物制药出现之前，COX-2抑制剂在关节炎治疗领域独领风骚。07经典案例六：SSRIs与抗抑郁类药品，「百忧解」Prozac抑郁是在美国非常普遍的一种精神疾病。在中国，由于严重缺乏治疗精神疾病的专科医生，估计有大量未经过诊断的病人。1950年代，三环类抗抑郁药（Tricyclic Antidepressants，TCAs）是最常用的药品类别，在一定程度上缓解症状，但是副作用比较大，例如：瞌睡、便秘、视力模糊，更为严重的是，如果剂量超过10倍，容易引发心律失常而导致死亡。另一类比较常用的药品为单胺氧化酶抑制剂（Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs），对于治疗抑郁有一定帮助，但是容易产生同许多药品的互相作用（Drug interaction）。出身香港的华裔科学家汪大卫（David Wong）在美国礼来（Eli Lilly）所带领的课题组研制了影响深远的名药百忧解（Prozac）。百忧解属于全新药品类别：选择性血清素再吸收抑制剂（Selective Serotonin Receptor Inhibitors，SSRIs），同传统的三环类抗抑郁药相比，具备以下优点：1、副作用小，尤其是对于中枢神经系统；2、药效稳定、半衰期长，每天服用一次即可；3、还可以用于神经性贪食症或者强迫症。FDA在1988年正式批准上市，鉴于它的有效性及安全性，百忧解迅速成为重磅炸弹。这个突破性药品甚至被评为20世纪最伟大的发明之一。在2003年专利保护期截止前，销售峰值23亿美元，占礼来制药全部收入的三分之一。这个药品使礼来制药成为精神类领域的巨人，此后礼来制药又开发了欣百达（Cymbalta）、再普乐（Zyprexa）、择思达（Strattera）。在这一领域的另一个畅销药品是英国GSK的Paxil，一度在美国畅销成为「重磅炸弹药品」，但是2003年专利到期后，由于价格低廉的仿制药出现，其销量大幅下降。美国惠氏制药（Wyeth）的怡诺思（Effexor）于1993年上市，销售峰值在2008年达到39亿美元，专利到期后，在2009年销售仅5.2亿美元。另一类治疗抑郁及强迫症的一线用药是辉瑞的复甦乐（Zoloft），销售峰值达到33亿美元，2006年专利到期后，销售也跌至5亿多美元。08经典案例七：GABA及抗癫痫药品，Neurontin癫痫（Epilepsy），俗称「羊癫风」，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂大脑功能障碍的一种慢性疾病。全球大约有1%的人口患有癫痫，到目前为止，并没有根治的方法。药物为控制癫痫症状的主要方法，目的在于减少或防止发作。控制癫痫的第一个有效药品是苯巴比妥（Phenobarbital），由Emil Fischer于1903年合成，但却有催眠的副作用，这个药品至今依然在医院被广泛使用于镇静。制药企业Parke-Davis的大仑丁（Dilantin）在1939年上市，是第一个结构与巴比妥相似，但没有催眠副作用的抗癫痫药品，具有划时代的意义。但这个药物有可能会带来白血球减少的副作用，增加感染风险。Parke-Davis通过一系列在抗癫痫领域的后续产品奠定了领导地位。作为一个新的作用机理，加巴喷丁（Gabapentin），商品名为Neurontin，于1993年被美国FDA批准辅助控制癫痫，并且于1994年上市销售，后续更是在临床被常用于缓解糖尿病或带状疱疹引起的神经痛。2001年销售额到达17.5亿美元，于2003年达到销售峰值30亿美元，其中主要原因是由于辉瑞制药对其off-label use的推广。09经典案例八：HMG-CoA还原酶抑制剂及治疗高血脂药品，Lipitor高血脂症指血液中脂类物质过多，使血液黏稠度增高，这些脂类会在血管壁内膜沉积，逐渐形成小块，阻塞血管，导致血流变慢或者断流。根据发生的部位不同，会引起冠心病、脑中风、肾动脉硬化，并产生一系列的诱发疾病。血脂主要由胆固醇、甘油三脂及类脂组成，与临床有比较密切关系的主要是胆固醇及甘油三脂。根据不同的作用机理，治疗高血脂的药物种类比较多，但是全球公认最有效的是他汀类药物（Statins），作用机理为抑制HMG-CoA还原酶（HMGCoA reductase），从而降低血液中的低密度脂蛋白—胆固醇（LDL-C）。1987年，美国得克萨斯大学的科学家Michael Brown及Joseph Goldstein因为对于胆固醇调节机理的研究，获得诺贝尔医学及生理学奖。多项大规模临床试验结果显示，Statins可针对性减少胆固醇的生成，对于减少动脉粥样硬化性心血管疾病有显著作用。Statins的历史可以追溯到1976年，日本科学家AkiraEndo从桔青霉提取了美伐他汀（Mevastatin）。1979年，默沙东的科学家也另从土曲霉素中提取了洛伐他汀（Lovastatin）。这两种为天然他汀。1987年，默沙东的Zocor被美国FDA批准上市，这是第一个半合成他汀，为First-in-class药品。此后，美国BMS及日本第一三共制药研发了me-too药品Pravastatin。1993年，瑞士诺华制药研发出氟伐他汀（Fluvastatin），是第一个全合成他汀。1996年，美国Warner Lambert公司的立普妥（Lipitor）被批准上市，后来公司被辉瑞制药收购。这款药物也为全合成他汀，凭借辉瑞制药强大的市场推广能力，以及优于同类药品的疗效，Lipitor成为超级重磅炸弹，在2011年专利到期之前，累计销售1,250亿美元，是人类历史上第一个销售超过1,000亿美元的药品。2003年，英国/瑞典阿斯利康的可定（Crestor）及日本兴和的力清之（Livalo）分别在美国与日本上市，它们的药物相互作用较少，半衰期长，可以在一天内任意时间服用，其中力清之的生物利用度非常高。可定在2015年全球销售峰值到达50亿美元，2016年仿制药上市后，销售额大幅下降。图3：各他汀类药物的化学结构34在他汀类药物风光20年后，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）于2003年被首次报导。从分子机理阐明到相应药物上市仅用了10几年时间，是又一类划时代的药品。临床试验结果表明，PCSK9抑制剂可以非常明显的降低血液中的LDL-C水平。2015年7月及8月，美国安进（Amgen）研发的Repatha获得EMA及FDA批准上市。2015年7月及9月，法国赛诺菲及美国再生元（REGN.US）联合开发的Praluent也分别获得FDA及EMA批准上市。与他汀类是化学合成的药品不同，PCSK9是单克隆抗体药物（Monoclonal antibody），具有靶向性强、副作用小的特点，但是由于生物制药品的制作成本较高，药品定价较高，销售不及预期。虽然如此，在治疗指南中，针对他汀不耐受患者或者服用大量他汀后、LDL-C水平依然较高患者，推荐使用PCSK9抑制剂或者联合他汀使用。10经典案例九：呼吸系统疾病及「一代名药」Advair呼吸系统疾病在全球高踞前列，主要包括慢性阻塞性肺病、哮喘，及过敏性鼻炎。近20年以来，全球COPD的发病率整体下降，这与各国政府加强对于COPD的教育及疾病管理密切相关。超过90%的死亡发生在低等收入或者高收入国家。在吸烟率及人口老龄化较高的国家，发病率有提升的趋势。哮喘多发生在幼儿及青少年，发病率较高，每万人中患者超过55人。相对于COPD，哮喘的死亡率较低，合适的病情管理及用药可以比较好的控制病情。过敏性鼻炎近年来呈明显上升趋势，与环境、季节、过敏原有明显关系。临床治疗主要以吸入制剂为主，患者一般需要在其疾病发展过程持续日常使用吸入制剂。吸入制剂的四种主要剂型包括雾化剂、干粉剂、气雾剂、鼻喷剂，其中干粉制剂携带方便，是最普及的剂型。纵观呼吸制剂发展历史，英国的葛兰素史克、英国/瑞典的阿斯利康以及德国的勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim，BI）占据绝对领先及主导的地位。1969年，葛兰素史克的第一款哮喘药品Ventolin上市。1961年、1975年及1980年，勃林格殷格翰的Alupent、Atrovent及Berodual分别上市。在上世纪90年代，阿斯利康的Pulmicort、葛兰素史克的BeconaseAQ及Flovent是最常使用的药品。这些药品都具有单一有效药物成分，其辅助的呼吸器械装置也相对简单。葛兰素史克的Advair Diskus是最常见的治疗COPD及哮喘的药品，长期位列全球销量前十名。这款呼吸制剂混合了两种药效的药物，并使用了独特的呼吸装置。呼吸制剂是药品及器械的组合，并且对于呼吸装置的技术要求非常高。因此，尽管2011年AdvairDiskus的化合物专利到期、2013年FDA出了仿制指南、2016年呼吸装置的专利保护到期，直到2019年1月才有仿制产品在美国上市。2017年，葛兰素史克的首款三合一吸入制剂全再乐（Trelegy Ellipta）被FDA批准上市。呼吸制剂正从单剂、双剂，向三合一有效制剂方向发展。但是，全球销量最好的产品依然是相对早期的成熟产品Advair、Spiriva及Symbicort。11经典案例十：PDE5i及勃起功能障碍，Viagra1998年3月，万艾可（Viagra）在美国上市，被称为「蓝药丸」，是制药史上的里程碑之一。在此之前，勃起功能障碍（Erectile Dysfunction，ED）并没有被广泛关注，一方面是因为涉及个人隐私，难以启齿；另一方面是因为没有比较好的治疗方法。那时，辉瑞制药在研发治疗肺动脉高血压药物的过程中，偶然发现该药的副作用可对病者的性生活有改善，因此对阴茎海绵体平滑肌的作用展开了研究，并研发出万艾可，迅速获得商业上的成功，是制药行业典型的「无心插柳柳成荫」案例。辉瑞制药依靠其强大的、行业内一流的市场推广及销售能力，利用铺天盖地的广告，使患者、医生及公众认为勃起功能性障碍是人类正常疾病的一部分，可以治疗、可以改善婚姻及生活质量，甚至是人的基本权利的一部分。辉瑞制药成功说服美国政府给低收入人群的联邦医疗补助（Medicaid）报销此药。ED是指持续性的不能获得或者不能维持勃起以获得满意的性生活，时间超过3个月。ED的流行性病学难度比较大，根据美国马萨诸塞州的2019年调研，40-70岁男性患病率为52%；在中国，一项针对11个城市的ED调查研究表明，40岁以上男性为高发人群，发病率超过40%。ED目前无法根治，需要长期治疗。在口服药品出现之前，主要的治疗方法包括真空负压勃起装置、阴茎海绵体药物注射疗法、手术治疗。这些疗法在欧洲发达国家的使用率不高（大约20-30%），在中国更低。ED的病因比较复杂，主要有心理因素（焦虑、紧张、悲伤等精神状态）、心血管疾病（高血压、高血脂、糖尿病）及忧郁症等疾病所致的神经问题、本身睾丸发育问题或者受伤、以及药物副作用影响。万艾可属于5型磷酸二脂酶抑制剂（PDE5i），对于环磷酸鸟苷（cGMP）的水解起拮抗作用，可以维持阴茎海绵血管舒张，保持勃起状态。在PDE5i领域一共有三个药品，美国辉瑞的万艾可（Viagra）、德国拜耳的艾力达（Levitra），以及美国礼来的希爱力（Cialis）。Cialis具备起效时间较短（30分钟），持续时间长（36个小时），以及不受适度饮酒的影响等优势。因此，目前Cialis的全球市场份额已经超越Viagra。注：本文节选自由香港商务印书馆出版的《生命科技投资启示录·捕捉下一只独角兽》，文章已获出版社及作者授权。（欢迎转发，请联系：shuisongye）作者简介柳达柳达先生是一位药剂师，但更是一位投资者，双重身份的结合令他眼光独到。独角兽是科学家的梦想，也是投资者的追求。它的诞生，要有好的初心、好的研发团队、好的领军人物、好的投资者，以及好的政策环境。独角兽，是人心中的祥瑞。遇见它，对研发团队而言，意味着梦想成真；对投资者而言，则意味着巨大的回报；对于人类社会，它的意义显然要大得多。因为每一个生命科技独角兽的诞生，都是点亮人类战胜不治之症征途的一个火把。这麽一个一个的点着，点着，前赴后继，最终成为光明大道。推荐阅读卖了8年的PD-1，还能保持20%的增长率，它是怎么做到的？这款药被2022版上海市新冠病毒感染诊疗规范推荐，临床价值在哪里？罗氏2022，营收近700亿美元！新增长抵消新冠影响点击这里，报名创新药BD高阶研讨会【上海站】！