全球获批的10款双抗药物梳理

2023-05-25

临床1期上市批准临床2期细胞疗法

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注近期，艾伯维/Genmab的CD3/CD20双抗获批上市，用于治疗复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）。截至目前，全球已获批上市10款双抗药物，其中FDA批准了7款，国内获批了3款（开坦尼、Hemlibra和Blincyto）。1Epcoritamab（Epkinly）一种CD3/CD20 IgG1双抗，使用Genmab专有的DuoBody技术创建，可同时结合T细胞上的CD3和B细胞上的CD20，并诱导T细胞靶向杀伤肿瘤细胞。DuoBody是Genmab许多双抗产品和企业合作的基础，是一种双抗生成技术，能够快速、稳定且规模化生产双抗。生产过程包括三个步骤：利用重组哺乳动物表达系统分别生产两种IgG1，并在CH3结构域引入K409R和F405L突变；两种抗体按照回收和纯化的标准流程进行纯化；纯化后，进行Controlled Fab-arm交换，获得高产量双抗。DuoBody优势在于具有大规模制造兼容,可以用于高通量双特异性抗体库的生成和筛选。此次获批是基于I/II期EPCORE NHL-1试验的研究结果，在148例DLBCL患者中ORR为61%，其中CR为38%，PR为23%；DOR为15.6个月。2Glofitamab（COLUMVI）Glofitamab是在加拿大获批，一款2:1型CD20/CD3双抗，同样是引导T细胞靶向杀伤肿瘤细胞。Glofitamab的Fc区域被设计为取消FcγRs和C1q的结合，同时保持FcRn的结合，这可能延长循环半衰期。Glofitamab有2个Fab臂用于结合B细胞上的CD20，以及1个Fab臂用于结合T细胞上的CD3，特异性更强。CD3结合臂通过一个短的柔性连接体以头到尾的方式直接与其中一个CD20结合臂融合。这种独特的结构允许与CD20的高活性结合，即使在效应物:目标物（E:T）细胞比例较低的情况下，也能产生对B细胞的活性。Glofitamab的获批是基于一项I/II期临床，针对复发或难治B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）患者，ORR为51.6% (n=80/155)，CR为40%(n=62/155)，中位随访时间为13.4个月。在达到 CR 的患者中，73.1% 的患者在12个月时继续经历缓解。基于这项临床数据，今年1月FDA已接受了罗氏递交的治疗R/R LBCL的BLA申请。3Mosunetuzumab（Lunsumio）Mosunetuzumab最早于2022年6月在欧盟获附条件上市批准，用于治疗此前接受过至少两次全身治疗的滤泡性淋巴瘤（FL）。它利用Knob-In-Hole防止重链错配，同时抗体的Fc端进行N297突变，去除该位点的糖基化，并去除了抗体的ADCC和CDC相关效应功能。批准主要基于I/II期临床试验GO29781研究，旨在评估该药在复发性或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的疗效和安全性。中位随访18.3个月后，ORR为80% (n=72/90)，CR为60%（n=54/90），中位反应持续时间（mDoR）为 22.8 个月（95% CI：9.7-不可估计）。4Teclistamab（Tecvayli）Teclistamab和Epcoritamab一样，也是通过DuoBody技术构建的，是1+1非对称IgG4双抗，可诱导T细胞重定向靶向杀伤BCMA阳性骨髓瘤 BCMA阳性骨髓瘤细胞。最早于2022年8月获欧盟批准作为单一疗法治疗复发和难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的成年患者，采用皮下注射给药。Teclistamab(B)Teclistamab作用机制获批是基于关键的2期MajesTEC-1临床试验（n=110），ORR为61.8%，CR为28.2%，6个月时DOR为90.6%（95%CI：80.3%，95.7%），9个月时为66.5%（95%CI：38.8%，83.9%）。安全信息包括对细胞因子释放综合征（CRS）和神经系统毒性的警告，包括免疫效应细胞相关的神经毒性综合征。5Faricimab（Vabysmo）Faricimab是首个专为眼睛设计的lgG1双抗，是用罗氏的CrossMAb技术开发，抗体的Fc端采用了Knob-in-Hole的设计，并进行Fc突变，以减少与FcγR和FcRn受体的结合。Ang-2和VEGF-A通过使血管不稳定，导致形成新的渗漏血管并增加炎症进而导致视力丧失，通过同时阻断Ang-2和VEGF-A这两个通路，Faricimab可稳定血管，阻止nAMD等眼部疾病的发展。给药方式采用玻璃体注射，其优势在于，像Eylea、雷珠单抗等药物基本都是1个月给药一次直至病情稳定后再2—3个月给药，而Faricimab可以做到4个月给药一次且保证疗效。6Amivantamab（Rybrevant）Amivantamab也是通过DuoBody平台开发的，2021年获批用于含铂化疗失败后病情进展、EGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），是全球首个获批用于实体瘤治疗的双抗，并且解决了EGFR-TKI EGFR-TKI耐药和EGFR 20ins无药可用的问题。有两种作用机制：一是与受体结合，促进受体-抗体复合物内吞和降解；二是诱导巨噬细胞的Fc依赖性胞啃作用和自然杀伤细胞的ADCC。获批是基于CHRYSALIS临床研究，评估了81位化疗后进展、具有EGFR 20ins突变的晚期NSCLC患者。BICR评估的ORR为40%，（95%CI：29%，51%），中位反应时间为11.1个月（95%CI：6.9，无法评估）。最常见的不良反应（≥20%）是皮疹、输液相关反应、副睾丸炎、肌肉骨骼疼痛、呼吸困难、恶心、疲劳、水肿、口腔炎、咳嗽、便秘和呕吐。7Emicizumab（Hemlibra）Emicizumab是一款FIXa/FX 非对称lgG4双抗，由罗氏和中外合作开发，于2017年获批治疗血友病A，自获批以后，Emicizumab销量逐年增长，2022销额45.19亿美元，为全球58亿美元的双抗市场贡献了近80%的份额。血友病A是由于FVIII的基因缺陷引起的，Emicizumab能够结合酶因子IXa和底物因子X，从而恢复FVIII的功能，但其具有与 FVIII 分子完全不同的结构或抗原性，不会诱导FVIII抑制剂的生成。https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1182/blood-2017-08-801662此外，罗氏与中外正在开发新一代非共同轻链的NXT007，活性显著高于Emicizumab。NXT007基于FAST-Ig技术，采用三重正负电荷避免错配。8卡度尼利单抗（开坦尼）开坦尼为康方生物通过Tetrabody技术开发的全球首款肿瘤免疫双抗，将靶向CTLA-4的抗体以scFv的形式融合于PD-1抗体的C末端。获批是基于一项在中国开展的II期临床，评估了100位化疗后复发或转移的宫颈癌患者，ORR为33%，CR为12%。9Blinatumomab（Blincyto）Blinatumomab一种含有两个串联scFv的无糖基化的鼠源性抗体，这两个scFv片段的连接体来源于鼠抗人CD16 mAb HD37与CD3 mAb OKT3 CD3 mAb OKT3，是首个BiTE技术药物，BiTE是Micromet公司开发，后2012年被Amgen收购。Blinatumomab通过静脉滴注给药，由于没有长效化设计，给药不方便，虽然于2014年就获批上市，但直至2022年其年销额仅为5.83亿美元。10Ozoralizumab（Nanozora）Ozoralizumab由Ablynx通过NANOBODY技术开发，是全球首款获批的纳米双抗，分子量38kDa，它含有3个人源化纳米抗体结构域，其中2个靶向人TNF-α，1个与人HSA结合可将半衰期由数小时延长至3周以上。2015年，Ablynx将Ozoralizumab在日本的开发和商业化权益授权给Taisho。2018年，Ablynx被赛诺菲收购。参考资料：1. 《2022年全球双抗药物市场格局》2. 《盘点：2022获批的6款“双功能抗体”》3. 企业官网及相关论文文章信息源于公众号药研网，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读