FcγR

关注并星标CPHI制药在线处于舆论中心的康方生物，最近有点忙。重磅产品——派安普利单抗获FDA批准，成为首个由中国公司全过程独立主导（研发，临床，生产供药和申报注册）且成功获得FDA批准上市的创新生物药。同时，核心产品依沃西单抗头对头战胜了百济神州的替雷利珠单抗联合疗法。接着，依沃西单抗（AK-112）与K药头对头的总生存期（OS）的期中分析结果读出。在一系列利好消息加持下，康方生物股价大涨，市值已高达800多亿港元。康方生物正在长成Biopharma的模样。被高盛背书的核心大单品依沃西单抗是康方生物基于Tetrabody 技术，自主研发的一款PD-1/VEGF（血管内皮生长因子）双特异性抗体，其可阻断 PD-1 与 PD-L1 和 PD-L2 的结合，并同时阻断VEGF与VEGF受体的结合，达到抑制肿瘤免疫逃逸和血管新生的目的。2022 年 12 月，康方与Summit Therapeutics达成协议，以 50 亿美元总额实现 License out 交易，罕见高额引起行业震动。2024年5月，依沃西单抗获NMPA批准上市，用于 EGFR-TKI 治疗进展的局部晚期或转移性 nsq-NSCLC（非鳞状非小细胞肺癌），同年 11 月被纳入 2024 年国家医保目录。依沃西的上市标志着“肿瘤免疫+抗血管生成”协同抗肿瘤机制的双特异性抗体新药正式进入临床应用。要说依沃西的一战成名，还是在与“药王”K药（帕博利珠单抗）的头对头战役中。2024年世界肺癌大会上，康方公布了依沃西（AK-112）单药对比K药单药一线治疗PD-L1表达阳性（PD-L1 TPS≥1%）的局部晚期或转移性NSCLC 的注册性III期临床研究(HARMONi-2）数据。在意向治疗人群（ITT）中，依沃西单药相较K药单药显著延长了患者PFS（无进展生存期），mPFS（中位无进展生存期）近乎是K药组两倍（11.14个月vs 5.82个月），且显著降低患者疾病进展/死亡风险达49%。依沃西单药对比帕博利珠获得决定性胜出阳性结果，这是全球首个击败药王的产品。不过由于金标准OS数据未出，且康方生物未能透露更多详细数据，人们对依沃西的含金量依然存疑。直到4月25日，依沃西头对头K药的OS终于出来了。结果显示，在ITT人群中，在39%成熟度时进行的OS的期中分析（本次分析α分配值仅为0.0001），依沃西单抗对比帕博利珠单抗具有显著的临床生存获益，HR=0.777，降低死亡风险22.3%。尽管合作方Summit在这一消息公布后，股价暴跌近37%，但这次发布的数据，大家要关注的核心是，39% OS成熟度的时候，分配的α值是0.0001。据花旗分析师Yigal Nochomovitz博士称这一初始总生存数据是一个“极好的结果”，并指出0.0001的统计学门槛“异常高”。这是因为，统计学上常用的显著性水平，总单边α值是0.025。而这次期中分析只用了0.0001，剩下的0.024留给最终OS分析。在α值仅0.0001的情况下，HR还能达到0.777，显示依沃西的OS潜力极强。未来随着数据成熟（更多患者事件发生），HR可能进一步缩小，最终分析达到统计学显著性的概率高达99.99%。基于此结果，依沃西单抗的新适应症获NMPA批准，用于一线治疗PD-L1阳性NSCLC。值得一提的是，K药作为肿瘤免疫治疗的标杆，2024年销售额高达294.82亿美元。过去，无论是单药还是联合疗法，尚没有在头对头试验中击败K药的先例。依沃西单抗是全球首例在与K药头对头比较中，同时在PFS（HR=0.51）和OS（HR=0.777）上都胜出的疗法。依沃西若成为NSCLC一线治疗新标准，将冲击K药的300亿美元市场。目前，Summit公司还在开展名为HARMONi-3的临床试验，旨在比较依沃西单抗联合化疗与K药联合化疗在一线转移性鳞状非小细胞癌中的疗效，开展美国和欧洲在内的海外临床研究部分。预计在2028年初，这一临床试验将会公布最终结果。届时，依沃西单抗与K药谁更胜一筹，将更有说服力。除了与K药头对头外，康方生物于4月23日还公布了在一线治疗晚期sq-NSCLC的III期临床研究中，依沃西单抗联合化疗与百济的PD-1替雷利珠单抗联合化疗的头对头结果。经独立数据监察委员会(IDMC)评估，期中分析显示强阳性结果：达到PFS的主要研究终点，具有统计学显著意义和重大临床获益。依沃西单抗面对实力强劲的对手，再次以硬核的临床数据，取得第二次头对头胜利，证实了其突破性临床价值和创新竞争力。全球顶级投行高盛曾在一份报告中预测，到2041年，依沃西单抗的销售峰值将达到530亿美元，近乎是K药2024年销售额的2倍。而辉瑞与Summit的联合，无疑将为依沃西单抗的适用范围再添一砖。两家公司于今年2月达成合作，将共同推进依沃西单抗与ADCs药物在多种实体瘤中的联合治疗应用。备受瞩目的明星双抗联合目前备受行业追捧的ADC，两者将会擦出什么样的火花，值得期待。聚焦肿瘤和慢病赛道打造“小而美”Biopharma与传统Biopharma广泛布局不同，康方目前管线主要聚焦肿瘤和慢病赛道，试图打造“小而美”Biopharma。肿瘤领域除了依沃西单抗外，康方生物还有自主研发的PD-1单抗药物派安普利单抗（商品名：安尼可），它是全球首个采用IgG1亚型并进行Fc段改造的PD-1单抗。其Fc段改造通过消除与FcγR的结合，避免了抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）和细胞因子释放（ADCR），从而提升抗肿瘤活性并降低全身免疫毒性。近日，派安普利单抗获FDA批准，用于治疗复发或转移性鼻咽癌（NPC）的一线治疗和用于以铂类为基础的化疗治疗失败的转移性鼻咽癌的两项适应症。这是首个由中国公司全过程独立主导（研发，临床，生产供药和申报注册）且成功获得FDA批准上市的创新生物药，也是中国第三个成功获FDA批准上市的PD-1单抗。另外，早在2022年6月，康方生物的PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利获NMPA批准上市，成为全球首个获批的肿瘤免疫治疗双抗新药，也是中国 第一个双特异性抗体新药。卡度尼利单抗目前已拿下二线宫颈癌适应症，且于2024年12月，和依沃西单抗一起，通过医保谈判被纳入国家新版医保目录。今年初，这两款药已完成所有挂网工作（西藏除外），纳入30+省份的双通道目录，实现1000余家医院准入，预计2025年底实现2000+医院覆盖。除了双抗产品外，康方生物还积极布局ADC，已有两款ADC新药推进到临床阶段，其中第二款ADC新药AK146D1首次披露为Trop2/Nectin-4 ADC，未来康方生物将推进多款ADC候选产品到临床阶段。除此以外，康方生物还布局了mRNA肿瘤疫苗，并且将目标瞄准“癌王”胰腺癌。4月6日，康方生物在Clinicaltrials.gov网站上注册了个体化mRNA疫苗单药或联合PD-1/CTLA-4双抗、PD-1/VEGF双抗辅助治疗胰腺癌的IIT临床试验。在慢病领域，康方生物自主研发的PCSK9抑制剂伊努西单抗于2024年10月获NMPA批准，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症，以及杂合子型家族性高胆固醇血症，是康方生物在非肿瘤领域的首个获批产品，今年4月，康方生物的依若奇单抗在国内上市，用于对环孢素、甲氨蝶呤（MTX）等其他系统性治疗或PUVA（补骨脂素和紫外线A）不应答、有禁忌或无法耐受的中度至重度斑块状银屑病的成年患者的治疗。依若奇单抗是中国首个且唯一获批上市的IL-12/IL-23“双靶向”单克隆抗体，其上市为数百万银屑病患者带来了新的治疗药物选择。很明显，无论是心血管疾病还是银屑病，都是容易出重磅炸弹的领域。康方生物的野心可见一斑。过去一年，康方生物由于没有了高额的授权收入导致营收和净利润锐减并由盈转亏，总收入下滑53.08%至约21.24亿元，但同期的产品商业销售收入实现了同比24.88%的涨幅，达20.02亿元，同时经营性亏损持续收窄。接下来随着两款核心产品卡度尼利单抗、依沃西单抗被纳入2024年医保目录，2025年将进一步放量，加之不断解锁新的适应症，未来无疑将为康方生物贡献更多的收入。而康方生物也在从一个名不见经传的Biotech历变为一个冉冉升起的全球性Biopharma。参考来源：       1.康方官网，CDE官网       2.国际金融报，《康方生物再传喜讯！PD-1在美拿下两项适应症》END领取CPHI & PMEC China 2025展会门票来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

-01-引言抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）是一种有效的细胞毒性机制，主要通过自然杀伤（NK）细胞介导。当特异性抗体结合到靶向细胞膜上以后，免疫细胞通过该反应诱导细胞死亡。这是抗体限制和控制感染的几种主要机制之一。抗体和免疫细胞的相互作用通过一个受体家族发生：Fc受体（FcR）。在人类中，IgG的FcR家族（FcγR）由6个受体组成：FcγRI/CD64、FcγRIIa/CD32a、FcγRIIb/CD32b、FcγRIIc/CD32c、FcγRIIIa/CD16a和FcγRIIIb/CD16b，其中CD16a主要负责触发NK细胞介导的ADCC。因此，对CD16a作用机制的了解，有助于我们通过改善单克隆抗体或NK细胞来增强肿瘤免疫治疗药物的ADCC作用。-02-一、ADCC的作用机制NK细胞是一种天然的淋巴细胞，能够非常有效地破坏应激细胞，如病毒感染或肿瘤转化细胞。通常情况下，ADCC效应主要通过结合FCR的抗体激活NK细胞，NK细胞膜上最具特征的FcR就是FcγRIII（CD16），其中NK细胞主要表达CD16a，而CD16b仅限于中性粒细胞。人类NK细胞分为两个主要亚群：CD56bright和CD56dim。CD56brightNK细胞是强有力的细胞因子产生者，但缺乏CD16a；而CD56dim具有高度的细胞毒性，表达D16a。当通过CD16a识别IgG调理的靶点时，NK细胞就会释放不同的细胞毒性分子，从而引发靶细胞的死亡。这种机制依赖于免疫突触的形成和含有穿孔素和颗粒酶的溶解颗粒的脱颗粒。除了脱颗粒外，NK细胞还可以通过将靶死亡受体（如DR4、DR5或Fas）与其死亡受体配体（如FasL和TRAIL）结合来清除靶细胞。-03- 二、CD16a的生物学CD16a是一种跨膜受体，具有短的C-ter胞质尾，并具有两个细胞外Ig样结构域。它的细胞内部分不具有任何信号成分，因此，为了传递信号，它需要两条带有免疫受体酪氨酸基激活基序（ITAM）的信号链。CD16a与IgG的CH2以1:1的方式相互作用，其中CH2上的N297位的 N-聚糖链在这种相互作用中也起着关键作用。因此，不仅氨基酸序列，其聚糖组成都可以极大地影响CD16a对Fc的亲和力，从而影响ADCC的效力。CD16a在其细胞质尾部不具有任何ITAM结构域，因此需要两条含有ITAM结构域的细胞内链串联的帮助，CD3ζ和FcϵRIγ。CD16a结合后，属于Src家族的激酶Lck被激活，并磷酸化CD3ζ和/或FcϵRIγ的ITAM结构域。磷酸化的ITAM允许来自Syk家族的激酶招募和磷酸化，例如Syk和ZAP-70，它们反过来负责后续的信号传导。在它们的底物中，PI3K是高度相关的，因为它将PIP2转化为PIP3，PIP3经PLC-γ处理后释放IP3和DAG。DAG激活PKC家族，这有助于触发脱颗粒。IP3诱导钙从内质网释放，这种钙内流是ADCC触发的主要信号之一，也导致核内NFAT易位，诱导其靶基因的转录。CD16a参与激活的其他途径也有助于ADCC，例如ERK2 MAPK途径。CD16a依赖性NK细胞杀伤后，CD16a迅速下调。CD16a脱落的机制之一是由去整合素和金属蛋白酶17（ADAM17）介导的，后者在NK细胞上表达。ADAM17对CD16a的切割发生在顺式结构中，这意味着表达ADAM17的NK细胞不能在另一个NK细胞上诱导CD16a脱落。激活后CD16a下调的另一个机制是内化，这不仅发生在CD16a上，也发生在其他细胞内信号成分上，如CD3ζ、ZAP-70和Syk。-04-三、提高ADCC作用的策略       细胞因子提高ADCC活性的一个简单方法是用促炎细胞因子刺激NK细胞。NK细胞移植已在多个临床试验中成功进行，例如通过输注细胞因子诱导记忆样（CIML）NK细胞，最常用的细胞因子组合包括IL-12、IL-15和IL-18。CIML NK细胞比传统NK细胞表达更多的IFN-γ，对白血病细胞和原发性急性髓系白血病（AML）母细胞显示出优越的细胞毒性。IL-12会增加NK细胞产生IFN-γ和TNF-α，在一项I/II期临床试验中，西妥昔单抗与IL-12联合应用于无法切除或复发的头颈部鳞状细胞癌患者。与无进展生存期（PFS）小于100天的患者相比， PFS大于100天的患者NK细胞在体外具有更高的ADCC活性。IL-15是NK和CD8+T细胞生存和功能所必需的细胞因子。N-803是一种突变的N72D IL-15超激动剂，在临床前模型和临床试验中显示出增强的NK细胞体外和体内活性。此外，它还增加了NK和CD8+T细胞的数量。抑制ADAM17ADAM17是激活后CD16a下调的主要驱动因素。改善NK细胞ADCC的一种策略是通过靶向ADAM17来防止CD16a脱落。研究发现，对NK细胞中使用CRISPR/Cas9技术敲除ADAM17，显示出更好的IFN-γ生成和体内外ADCC活性。然而，也有研究显示，阻断ADAM17降低了NK细胞的存活率以及CD16a介导的连环杀伤，细胞无法与靶细胞分离，阻碍其运动到另一个靶细胞。总之，ADAM17抑制的益处尚不清楚，结果也有争议。这一策略是否能够成功，有待于一项正在进行的临床试验（NCT04023071）结果，该试验将评估携带不可切割CD16a的iPSC衍生NK细胞在AML和B细胞淋巴瘤中的应用。工程化抗体抗体的Fc部分进行工程化改造，可以增加Fc对CD16a的亲和力，并随后改善ADCC。一些突变非常流行，例如，所谓的GASDALIE，由Fc中的4个替换组成：G236A/S239D/A330L/I332E。该突变显示对CD16a的亲和力显著增加，而CD32b亲和力几乎没有增加。另一个突变称为突变体18（F243L/R292P/Y300L/V305I/P396L），ADCC显著增加。这些突变现已作为抗HER2抗体margetuximab进入临床，并在I期治疗各种HER2阳性癌时显示出良好的效果。此外，抗体Fc N-聚糖的糖工程化有望增加对CD16a的亲和力。研究最多的糖修饰是去糖基化，例如去岩藻糖修饰。这种修饰导致与CD16a的结合增加，ADCC改善。这项技术已被用于抗CD20抗体obinutuzumab。NK细胞接合器除了工程化抗体之外，还可以研究抗体的形式。基于双特异性T细胞接合器（BiTE）策略的成功，为NK细胞开发了一种类似的形式，即所谓的双特异性杀伤细胞接合器（BiKE）。BiKE由两个scFv通过连接序列组成，一个单链抗体靶向CD16a，另一个靶向肿瘤抗原。此外，还有三特异性杀伤细胞接合器（TRiKE），有2种肿瘤抗原与CD16a一起被靶向，或者添加IL-15代替第三种单链抗体。这种结构的使用允许NK细胞重新定位到肿瘤细胞，并导致针对靶细胞的强大ADCC作用。AFM13是一种针对CD16a和CD30的双特异性抗体，目前处于临床Ⅱ期，用于治疗外周T细胞淋巴瘤、转化型蕈样变性和霍奇金淋巴瘤。在一项治疗复发或难治性霍奇金淋巴瘤的Ib临床研究中，AFM13与pembrolizumab的联合治疗产生了88%的客观反应率，总反应率为83%。GTB-3550是一种CD16/CD33/IL-15的TRiKE形式，目前正在进行多种类型白血病的I/II期试验研究（NCT03214666）。调节代谢途径代谢失调是肿瘤微环境中免疫抑制的关键驱动因素，许多研究已经表明，免疫细胞代谢对其功能至关重要。最近，一些代谢药物在增强NK细胞活性方面显示出有希望的结果。二甲双胍，被证明可以增加免疫细胞配体的表达，尤其是ICAM-1的表达。ICAM-1是一种整合素，可以调节淋巴细胞细胞内信号，包括NK细胞。二甲双胍与UCB联合使用扩增NK细胞在体外和体内显示出更高的肿瘤细胞清除率。此外，另一种策略是直接调节NK细胞代谢。cMyc是调节小鼠NK细胞糖酵解和氧磷代谢机制的关键因子，缺乏cMyc会导致NK细胞反应受损。糖原合成酶激酶-3（GSK3）可介导小鼠NK细胞中cMyc的降解。与此一致，在AML患者的NK细胞中检测到GSK3过度表达，并与针对AML细胞的细胞毒性受损有关，GSK3抑制剂可恢复这些NK细胞的活性。目前，一些临床试验正在评估GSK3抑制剂LY2090314对实体癌和血液癌的疗效（NCT01632306、NCT01287520和NCT01214603）。-05-结语自然杀伤细胞是一组独特的抗肿瘤效应细胞，具有不受MHC限制的细胞毒性、产生细胞因子和免疫记忆等功能，使其成为先天性和适应性免疫反应系统中的关键角色。通过CD16a的ADCC作用是NK细胞发挥效应器功能的主要机制之一。因此，对CD16a的生物学的深入了解有助于我们找到增强ADCC作用的策略，从而提高NK细胞的抗肿瘤活性。参考资料：1.From CD16a Biology to Antibody-Dependent Cell-Mediated Cytotoxicity Improvement. Front Immunol.2022; 13: 913215.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

1. 基本信息药物名称：Delpacibart etedesiran（AOC 1001）开发公司：Avidity Biosciences（美国）靶点与机制：抗体靶向：转铁蛋白受体1（TfR1）——在肌肉细胞表面高表达，介导药物内吞。寡核苷酸载荷：针对 DMPK mRNA 的siRNA——通过RNA干扰（RNAi）降解致病性DMPK mRNA，纠正肌强直性营养不良1型（DM1）的基因缺陷。适应症：1型强直性肌营养不良（DM1），一种因DMPK基因突变导致肌肉萎缩、无力的罕见遗传病。2. 药物结构与偶联技术    结构设计：抗体部分：人源化IgG1单抗，靶向TfR1，通过基因工程去除Fc效应功能（如FcγR结合位点突变），降低免疫原性。连接子：不可切割型马来酰亚胺己酰基（MCC），确保siRNA与抗体稳定结合，减少脱靶释放。siRNA序列：未公开具体序列，但靶向DMPK外显子区域的CUG重复序列，设计包含化学修饰（如2'-O-甲基、硫代磷酸酯骨架）以增强稳定性。偶联方式：位点特异性硫醇偶联——通过工程化抗体的半胱氨酸残基（如HC-A114C）实现定点偶联，药物抗体比（DAR）为2（每抗体偶联2个siRNA）。3. 临床前数据    药效学：动物模型：在DM1转基因小鼠和非人灵长类中，单次给药后：mRNA敲低：骨骼肌、心肌中DMPK mRNA水平降低>75%（剂量依赖性）。功能改善：肌肉强直评分下降40%，握力恢复至正常水平80%。靶向性验证：通过TfR1介导的抗体递送，siRNA在肌肉组织中的浓度较未偶联形式提高15倍。安全性：毒性评估：在啮齿类和非人灵长类中，最高剂量（10 mg/kg）未观察到显著肝肾毒性或免疫激活（如细胞因子风暴）。脱靶风险：siRNA设计避免与非靶基因的同源匹配，临床前未检测到脱靶基因沉默。4. 临床开发进展Ⅰ/Ⅱ期试验（MARINA）：    入组：37例成年DM1患者，随机接受AOC 1001（单剂量/多剂量）或安慰剂。疗效：DMPK mRNA降低：最高剂量组（4 mg/kg）平均降低60%（vs. 基线）。功能性终点：视频手开合时间（vHOT）缩短30%，肌力（QMT）提升25%。    安全性：治疗相关不良事件（TEAE）发生率24.3%，均为轻中度（头痛、恶心），无停药或严重事件。Ⅲ期试验（HARBOR）：启动时间：2024年5月（NCT06411288），预计2026年完成。设计：全球多中心、随机双盲，150例患者，主要终点为vHOT改善，次要终点包括肌力、患者报告生活质量。5. 创新性与优势突破递送瓶颈：传统siRNA疗法受限于肝脏靶向（如GalNAc），AOC 1001首次实现肌肉特异性递送。    长效性：抗体长半衰期（约21天）支持每月一次给药，优于反义寡核苷酸（ASO）的频繁注射。临床潜力：若Ⅲ期成功，将成为首个针对DM1病因的基因疗法，并拓展至其他肌肉疾病（如DMD、FSHD）。6. 竞争格局同类药物：Dyne Therapeutics的DYNE-101：靶向TfR1的Fab片段偶联ASO，Ⅰ/Ⅱ期数据中DMPK mRNA降低50%。Ionis Pharmaceuticals的IONIS-DMPKRx：ASO疗法，但需鞘内注射，患者依从性低。差异化优势：AOC 1001结合抗体的靶向性与siRNA的高效基因沉默，临床疗效和耐受性更优。总结：AOC 1001通过抗体-siRNA偶联技术精准递送至肌肉细胞，开创了DM1基因治疗新路径。临床前及早期临床数据验证了其疗效与安全性，Ⅲ期结果有望为全球数万DM1患者提供首个疾病修正疗法。    推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至yong_wang@pku.edu.cn获取更多信息。©2021 医药速览 保留所有权利往期链接“小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点 人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版）综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学温馨提示医药速览公众号目前已经有近12个交流群（好学，有趣且奔波于医药圈人才聚集于此）。进群加作者微信（yiyaoxueshu666）或者扫描公众号二维码添加作者，备注“姓名/昵称-企业/高校-具体研究领域/专业”，此群仅为科研交流群，非诚勿扰。简单操作即可星标⭐️医药速览，第一时间收到我们的推送①点击标题下方“医药速览”  ②至右上角“...”  ③点击“设为星标