Ozoralizumab

-01-引言免疫介导的炎症性疾病(IMID)是一组常见的、临床多样化的疾病，包括类风湿性关节炎(RA)、脊柱关节炎(SpA)、结缔组织疾病、皮肤炎症性疾病（包括银屑病和特应性皮炎）、炎症性肠病(IBD)、哮喘和自身免疫性神经系统疾病如多发性硬化症。1948年首次使用可的松治疗RA是IMID治疗史上最重要的进展之一。在20世纪下半叶，迅速发展的制药工业使几种常规免疫抑制剂得以实现化学合成，如环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢菌素、他克莫司和霉酚酸酯。随后的研究证实了几种免疫靶点的临床相关性，如IL-1、IL-6、IL-17、IL-23、B淋巴细胞刺激因子（BLyS）和IFN-α受体、细胞表面标记物如CD20和CD52、共刺激分子如细CTLA-4和PD-1，以及信号通路分子如Janus激酶（JAK）和酪氨酸激酶2（Tyk2），一系列不同的靶向治疗和免疫治疗获得了监管部门的批准。然而，并非所有IMID患者对靶向治疗都有反应，许多患者在治疗后有复发。因此，迫切需要在IMID领域积极开发新的治疗策略，如双特异性抗体（BsAbs）、纳米抗体和纳米颗粒、治疗性疫苗、siRNA干扰、自体造血干细胞移植（aHSCT）和CAR-T细胞。尽管这些新的治疗策略中的大多数仍在临床前和临床中进行评估，但它们已经在未来改善IMID患者方面展现出良好的前景。-02-一、靶向治疗的联合应用两个或多个互补途径可以同时或依次靶向，首先诱导自身免疫性疾病缓解，然后恢复免疫耐受状态，防止疾病过程的再激活。例如B细胞活化因子（BAFF）在利妥昔单抗诱导的B细胞清除后表达上调，导致B细胞活化和存活，基于这种机制，一些联合应用已经在不同适应症中进行测试，如系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征或系统性硬化症。2021年公布的两项III期试验结果表明，在干燥综合征中，belimumab和利妥昔单抗的联合治疗显示，随着时间的推移，EULAR干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）和刺激唾液流有改善的趋势，这一趋势在治疗后持续存在。而在另一项SLE的临床实验中，belimumab和利妥昔单抗的联合应用没有显著提高SLE患者的疾病控制率。此外，在这两项研究中，与单独的belimumab和利妥昔单抗相比，没有发现额外的安全问题。最近，法国发表了一项大型前瞻性多中心队列研究的结果，该研究调查了143名IMID患者的150种靶向治疗组合。患者主要患有炎症性肠病（77.6%）、脊椎关节炎（44%）和RA（9.1%），其中一半患者患有两种或两种以上联合IMID。最常见的靶向治疗组合是TNFi联合Vedolizumab（30%）或Ustekinumab（28.7%）。从结果来看，50%的患者报告的结果得到了显著改善，27%的患者获得了轻度至中度改善。联合治疗期间的严重感染估计为4.51/100每患者年，1年后未中断治疗的维持率估计为74.9%。-03- 二、双特异性抗体在自身免疫性疾病中，BsAbs的治疗作用主要涉及通过靶向表面标记物或中和炎性细胞因子来预防幼稚T细胞与抗原呈递细胞（APC）或B淋巴细胞之间的免疫相互作用。这些靶点集中于B细胞（CD19、FcγRIIb、BAFF、B7RP1、CD32B和CD79B）或APC（CD86）上的表面受体，以及促炎T细胞调节因子（IL-1、IL-4、TNF-α、IL-13和IL-17）。关于IMID，到目前为止，已有十几种BsAb在临床试验中进行了评估。第一种被批准用于治疗IMID的双特异性单克隆抗体是bimekizumab，它于2021年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗成人中重度斑块状银屑病。Bimekizumab靶向两种细胞因子，IL17A和IL17F，它们参与银屑病的炎症过程。通过阻断IL17A和IL17F，与以前仅针对IL17A的治疗相比更有效。Tibulizumab (LY3090106)是礼来开发的四价双特异性抗体，包含两种独立作用的二价抗体，靶向BAFF和IL17A；AMG570靶向诱导型T细胞共刺激配体（ICOSL）和BAFF；bsHexAb是一种六价双特异性抗体，靶向CD20和CD22；MT-6194是一种同时靶向IL17A和IL6R的BsAb。-04-三、纳米抗体纳米抗体相比单克隆抗体在生产、结构、溶解度以及对pH和温度范围的耐受性方面具有额外的优势，很可能成为IMID靶向治疗的下一个重要领域。到目前为止，已经在临床试验中评估了十多个纳米抗体。Ozoralizumab（ATN-103/TS-152）是一种三价双特异性纳米抗体，可有效中和TNFα并与人血清白蛋白结合以增加其体内半衰期。它包括两个抗TNFα纳米抗体和一个白蛋白结合纳米抗体。最近公布了其在RA中的II/III期和III期临床试验（OHZORA和NATSUZORA研究）的结果。结果显示，与安慰剂组相比，Ozoralizumab达到主要终点（第16周ACR20改善）的患者比例显著增高（79.6% vs 37.3%）。2022年9月，日本批准了Ozoralizumab用于治疗对现有治疗反应不充分的RA患者。 -05-四、造血干细胞移植aHSCT在自身免疫性疾病中的应用在于自身反应性免疫细胞清除后，从aHSC产生新的自我耐受免疫系统。这一程序有可能通过重置免疫系统来改变自身免疫性疾病的进程，建立一个具有恢复免疫检查点的新免疫库。aHSCT在20世纪90年代末首次用于SSc。三项随机对照临床试验的结果显示，aHSCT与第一年治疗相关死亡率的增加有关。然而，aHSCT具有显著的长期无事件生存益处，并显著改善了SSc中的几个器官受累。此外，在最近的研究中，aHSCT在治疗难治性狼疮肾炎（LN）方面似乎是有效和安全的。在该研究中，22名难治性LN患者接受了aHSCT治疗，随访期间没有患者死亡，10年无病生存率为35%，10年后只有10%的患者需要肾脏支持。在另一项研究中，8名难治性SLE患者接受了aHSCT治疗，5例为LN，3例为中枢神经系统受累。八名患者中有五名获得了完全缓解，包括系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）降至零，四名患者的缓解持续时间中位数为165个月；一名患者在18个月后出现部分缓解，随后复发。此外，两名患有肾炎和潜在合并症的患者因感染和多器官衰竭死亡。-06-五、CAR-T细胞治疗在IMID的治疗应用中，与单克隆抗体相比，CAR-T细胞有特别的优势：因为它们是长寿命细胞，可以增殖、运输到淋巴组织或靶器官，并发展成记忆群体，可以防止致病淋巴细胞的再次出现。因此，CAR-T细胞治疗可能只需要单一剂量就能达到持久的治疗效果。此外，T细胞的其他嵌合修饰也在自身免疫性疾病中进行研究。嵌合自身抗体受体T细胞（CAAR-T）针对细胞表面的抗体，CAR-Treg针对靶细胞中的特异性抗原，利用Tregs的免疫调节功能。最近，CAR-T细胞已被应用于RA、结肠炎、SLE、寻常型天疱疮（PV）、自身免疫性脑脊髓炎和1型糖尿病的临床前和临床研究，为自身免疫性疾病的治疗选择带来了新的希望。2019年，CAR-T细胞在IMID中得到首次临床应用。一名20岁的严重活动性和难治性SLE患者接受了CD19 CAR-T细胞治疗，疾病迅速完全缓解。另一项由五名难治性SLE患者参与的小型研究中，在CD19 CAR-T细胞给药3个月后，SLE得到缓解。即使在B细胞再次出现后，在更长的随访期间仍保持缓解。该治疗耐受性良好，仅出现中度的细胞因子释放综合征。目前，CAR-T细胞治疗正在各种IMID进行11项研究，如SLE、干燥综合征、SSc和自身免疫性溶血性贫血。-07-六、治疗性疫苗另一种针对促炎细胞因子的治疗方法是使用疫苗来产生针对这些细胞因子的内源性自然免疫反应。目前，最领先的策略是基于肽的针对促炎细胞因子的主动疫苗接种，旨在直接中和致病细胞因子。与高免疫原性蛋白，如KLH偶联的靶向细胞因子复合物可以产生靶向该细胞因子的多克隆中和抗体。使用灭活的IFNα2b合成K-IFNα，在28名轻度至中度SLE女性的I/II期剂量递增研究中，K-IFNα显著降低了IFN诱导基因的表达，在另一项I/II期研究也发现了类似的结果。然而，一在项针对活动性SLE和IFNGS阳性患者的IIb期研究，尽管更多的患者达到了狼疮低疾病活动状态（LLDAS），但没有达到其主要终点。目前，K-IFNα在SLE中的开发已经暂停。IMID的治疗性疫苗策略是替代传统治疗的一种有趣的方案，但仍在很大程度上处于早期开发阶段，需要更好地了解IMID的发病机制。克服目前限制的一种方法可能是根据患者个人疾病转录特征选择个性化疫苗。-08-七、RNA干扰RNA干扰（RNAi）的原理是小RNA结合互补mRNA并诱导基因沉默。过去十年来，治疗人类疾病的RNAi药物开发一直在进行中，Patisiran是第一种上市的RNAi药物，靶向肝细胞中甲状腺素运载蛋白（TTR）mRNA的3′-非翻译区，用于治疗成人hATTR淀粉样变的多发性神经病。在自身免疫疾病中，研究人员一直在临床前疾病模型中积极开发RNAi策略。在RA中，几个团队已经证明，靶向TNFα或NF-κB的RNAi改善了关节炎动物模型中的关节炎和结构损伤。另一项研究表明，在红斑狼疮小鼠的NZB/NZW F1模型中，靶向BLyS或IFN调节因子5（IRF5）的siRNA改善了疾病的进程。尽管目前还没有正在进行的研究RNAi在自身免疫性疾病中的临床试验，但在不久的将来，在自身免疫中使用RNAi靶向“不可成药”的分子途径可能会展现出其巨大的潜力。-09-结语新型策略通过精准靶向或多通路干预，有望解决传统治疗应答不足与复发问题，推动IMID进入"异病同治"时代。随着医疗健康领域步入了大数据时代，国家级大型数据库（如中国的CRDC数据库）中的“云病例”和大型生物样本库的关联组装，可使得跨学科的IMID病例能够更加精细的被比较和归类。同时，基于组织活检样本RNA单细胞测序等新兴技术也将进一步揭开IMID背后的复杂炎症机制，促使更多治疗靶点和靶向联合治疗方案的产生，推动临床管理思路的迭代更新，使更多IMID患者受益。参考资料：1.Novel therapeutic strategies for autoimmune and inflammatory rheumatic diseases. Drug Discov Today.2023 May 8;28(7):103612.公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

自免领域新药市场近年来发展迅猛，正在逐步形成千亿级蓝海市场。从2024年FDA批准上市的48款新药来看，自免已成为新药开发的第三大方向，仅排在肿瘤和罕见病之后。变化如此显著是基于市场需求与研发回报两大核心动力。庞大的患者规模，日渐增加的临床需求，使自免新药研发成为又一核心战场，未来比肩肿瘤也未可知！白介素与激酶JAK正在逐渐替代TNF-α，成为新一代自免药物布局的热门靶点，适应症逐渐从银屑病、类风湿性关节炎等扩展到溃疡性结肠炎、克罗恩病等领域。新药种类多样，包括单抗、小分子抑制剂、双抗、ADC、CAR-T等。尤其是双抗正日益成为新药研发的焦点，强生、赛诺菲、罗氏等MNC集体开悟，纷纷押注自免双抗赛道，合计并购交易额超过591亿元人民币。为什么是双抗？双特异性抗体（简称双抗）以独特的结构和作用机制给自身免疫性疾病治疗带来新希望。双抗能识别双表位或双靶点，具有同时阻断或协同增效优势。双抗同时结合致病细胞的两个受体，精准抑制炎症或杀伤细胞。从对称设计的CrossMab、Tandem scFv，到非对称设计的DVD-Ig、纳米抗体融合体，双抗药物在全球逐步布局，通过双靶点阻断、免疫细胞重定向、协同调节等方式精准干预疾病。热门靶点包括IL-17A/IL-17F、TNF-α/IL-23、TSLP/IL-13等细胞因子，以及CD20×CD3、BAFF×APRIL等细胞表面分子。根据智慧芽数据库显示，截止到2025年6月，全球已有20款BsAb获批上市。但仅有Ozoralizumab是针对类风湿关节炎（RA）的双抗，于2022年9月在日本首次获得批准。据统计全球有近1000款双抗药物处于研发不同阶段，其中90%处于临床1/2期，说明大多数管线为近年来新增。特别说明：泰它西普是泰昌生物自主研发的BLyS/APRIL双靶点融合蛋白创新药物，本文未归入双抗行列。泰它西普通过阻断B细胞活化因子（BLyS）和增殖诱导配体（APRIL）这两类B细胞存活和分化的关键信号，从源头抑制致病性抗体产生，适应症已从系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎（RA）新增到重症肌无力（MG，2025年5月27日NMPA正式批准）。哪些靶点具有开发成双抗的潜力在多种自身免疫性疾病中，如系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症（SSc）、类风湿关节炎（RA）等，具有相似的免疫作用机制。B细胞的活化受共刺激信号与T细胞相互作用调节，T细胞持续表达的CD28与抗原呈递细胞（APC）上的CD80/CD86结合后，会启动调节过程。同时，CTLA-4与CD28竞争结合CD80/CD86，且CTLA-4表达增加会为T细胞活化提供负调控信号。这一机制为靶向治疗自免疾病提供理论基础。▲ 自免疾病主要靶点（源自文献：doi: 10.3390/antib13010010）TNF-α是关键的促炎细胞因子，与受体结合后激活下游信号通路。TNF-α的过度激活或异常或促进慢性炎症发生发展。相关单克隆抗体如英夫利昔单抗（Infliximab）、阿达木单抗（Adalimumab）已在多种自免疾病治疗中展现出显著的临床效益。据智慧芽统计，目前有15款TNF-α双特异性抗体正在开发中，其中Ozoralizumab以在日本获批上市，其他更多处于临床前或药物发现阶段。与TNF-α“搭子”的双抗靶点有albumin、IL-23、OX40L、IL-17A、IL-6等。其中Sorriso开发的SOR102（TNF-α+IL-23）在溃疡性结肠炎（UC）的临床试验数据积极，正在开展临床Ⅱ期。赛诺菲宣布其开发的双特异性纳米抗体SAR442970（TNF-α+OX40L）在治疗中重度化脓性汗腺炎（HS）的II期临床试验中取得阳性结果，将进入新阶段。从上文可以看出，白介素细胞因子在双抗领域潜力巨大。多款自免疾病的重磅药物作用机制围绕Th2信号通路，通过分泌IL-4、IL-5、IL-13等来介导寄生虫、微生物、过敏原、自身抗体引起的免疫反应。这些新型药物包括用于治疗中重度特应性皮炎的IL-13单抗Tralokinumab和Lebrikizumab，用于治疗斑块状银屑病的同时抑制IL-17A和IL-17F的人源化抗体Bimekizumab，以及2024年新晋“自免药王”Dupilumab（靶向IL-4Rα），适应症有特应性皮炎、慢性自发性荨麻疹、慢性阻塞性肺病等多种自免疾病。尽管Th2通路相关靶点的生物制剂已获得很好的疗效，但仍存在持续效果短、副作用等问题。研发人员期待开发同时作用两个或多个靶点的产品，达到更好治疗效果和安全性。目前，白介素自免双抗热门靶点主要有“IL-4Rα+？”和“TSLP+?”。IL-4Rα是两个关键细胞因子IL-4和IL-13受体的共同亚基，抑制其活性能同时阻断两条重要的通路，并抑制下游参与炎症反应的粒细胞、肥大细胞的活性，可用于Th2通路诱导的自免疾病治疗。智慧芽统计到12款IL-4Rα双抗在研产品，靶点“搭子”有：IL-5、IL-31、IL-22、IL-25、IL-33、TSLP等。TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）属于上皮源性细胞因子，主要有呼吸道、皮肤和肠道等部位的上皮细胞产生，在多种炎症性疾病中发挥作用。TSLP双抗适应症可包括呼吸类疾病，还可横跨2型炎症/非2型炎症。TSLP双抗在研产品同样有12款，“搭子”有：IL-13、IL-11、IL-4Rα等。值得一提的是辉瑞已经布局多抗，分别是同时靶向IL-4、IL-13和IL-33的PF-07264660，以及靶向IL-4、IL-13和TSLP的PF-07275315。两款三特异性抗体均针对特应性皮炎，已进展到临床Ⅱ期。拥有5款自免领域明星产品的强生，在2024年以8.5亿美元收购专注于免疫介导性疾病双抗研究公司Proteologix，其中有两款针对特应性皮炎的产品正在进行临床Ⅰ期或临床前研究，分别是靶向IL-13/TSLP的PX128和靶向IL-13/IL-22的PX130。CD3双抗无疑是自免领域各大制药巨头必争的“桥头堡”。自免疾病的核心病理机制之一为异常活化的B细胞介导的免疫反应，因此TCE疗法深度耗竭B细胞，有望为多种自免疾病带来新的治疗策略。研发管线主要集中在CD3/CD19、CD3/CD20和CD3/BCMA等。展望未来据不完全统计，全球双抗自免领域有62个靶点组合，其中超过60%的处于临床前阶段，说明该领域正在快速发展。总的来说，自身免疫领域发展迅速，新靶点不断涌现，制药巨头正通过布局双抗产品线以实现产品组合的拓展和疗法迭代。尤其是针对已验证的CD3、TSLP、白介素等靶点的双抗产品，已成为众多MNC新药研发的核心焦点。义翘神州提供全面的自身免疫性疾病解决方案，涵盖近50种自免疾病。我们的产品包括自免疾病的靶点试剂，如靶点蛋白、细胞因子和激酶，同时还提供用于生物标志物研究的试剂。通过为生物标志物分析和药物研发提供高质量的工具，义翘神州在推动自身免疫性疾病的早期检测和靶向治疗开发中发挥着关键作用。参考文献：Chasov, V. et al. Immunotherapy Strategy for Systemic Autoimmune Diseases: Betting on CAR-T Cells and Antibodies. Antibodies 2024. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.3390/antib13010010Scott M. Wemlinger and John C. Cambier. Therapeutic tactics for targeting B lymphocytes in autoimmunity and cancer. Eur. J. Immunol. 2024. DOI: 10.1002/eji.202249947Hongpeng Huang, Xuetao Wei. Therapeutic potential of CD20/CD3 bispecific antibodies in the treatment of autoimmune diseases. https://orcid.org/0009-0005-2351-7138识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。