NXT-007

9 月 11 日，罗氏在今日投资者活动日中介绍了制药业务动态以及更新了最新的研发管线。2015 年以来，罗氏已有 20 款新分子获批上市，业绩可持续性增长。在研发方面，罗氏一方面持续加大研发投入，另一方面通过合作扩充管线，当前已建立了丰富的研发管线。2021-2023 年罗氏完成的临床阶段新药交易罗氏从当前产品组合、中期以及长期分三阶段为 2030 年增长作规划。在关键后期研发管线中，罗氏拥有多款潜在重磅产品，具有 10 亿美元以上销售潜力，覆盖肿瘤、神经科学、心血管代谢、免疫学、眼科等治疗领域。后期管线 2023 年关键里程碑，详见下表：以下，Insight 将对各领域更新的研发管线进行简单梳理。肿瘤学（实体瘤）实体瘤研发管线，详见下图：分癌种来看，乳腺癌领域是罗氏重点布局领域，除已上市产品外，罗氏另外布局了多款潜在重磅新产品，包括口服 SERD 药物 Giredestrant（RG-6171/GDC-9545）、PI3Kα 抑制剂 Inavolisib（GDC-0077/RG-6114）、HER2/CD3 双抗 Runimotamab 以及新型抗 HER2 TKI ZN-1041。从适应症布局来看，除 HER2+ 乳腺癌外，也在拓展其他类型，如 HR+/HER2- 乳腺癌。从开发进展来看，当前已获批 6 款核心产品，在后续的晚期管线中，罗氏拥有 Divarasib、Tiragolumab、Inavolisib 以及Giredestrant 这 4 款具有 FIC/BIC 潜力的新药。以下对该领域主要产品做简单梳理：   Tecentriq今年 8 月，PD-L1 单抗 Tecentriq（阿替利珠单抗）的皮下（SC）注射剂型获英国 MHRA 批准上市，适用于此前静脉制剂已获批的所有适应症，涵盖肺癌、膀胱癌、乳腺癌和肝癌。与静脉（IV）输注需要 30 - 60 分钟相比，本次获批的皮下注射仅需约 7 分钟即可完成注射。这是该药的全球首个监管批准，在全球其他地区同样在接受 FDA、EMA 等各国监管机构的审评。在美国，由于生产工艺的更新，预计上市时间推迟至 2024 年，不过，Tecentriq SC 仍然可能是首个获得 FDA 批准的皮下注射 PD-(L)1抑制剂。Tecentriq 即将迎来一些临床里程碑包括：针对头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）术后作为维持疗法的 III 期 IMvoke010 研究结果预计将于 Q4 披露。当前，罗氏在积极推进 Tecentriq 与 Tiragolumab 联合疗法疗效的探索。其中，备受关注的与 Tiragolumab 联用治疗 NSCLC 的 III 期 Skyscraper-01 研究的 OS 最终结果数据将于今年 Q4 或明年 Q1 披露。此外，也即将启动与 Tiragolumab 联用一线治疗（肝细胞癌）HCC III 期 SKYSCRAPER-14 研究。   AlecensaALK 抑制剂阿来替尼（Alecensa）在主要市场一线 ALK+ NSCLC 适应症上占据领先地位。2022 年全球销售约为 15.88 亿美元，实现 15% 的优秀增长。2023 上半年持续增长 10%，位列罗氏制药产品销售额 TOP12。其辅助治疗适应症 III 期临床 ALINA 研究结果将在即将召开的会议上公布，成为该疗法线数的首个 ALK 抑制剂。   Tiragolumab作为全球首款进入临床 III 期的 TIGIT 单抗，罗氏布局的 Tiragolumab 开发进展备受业内关注。尽管 2022 年针对 SCLC 的 III 期临床试验 SKYSCRAPER-02 宣告失败，但针对 NSCLC 的 III 期研究 SKYSCRAPER-01 仍在继续进行，在 PFS 未达到终点之后，OS 最终分析结果在一定程度上将左右 Tiragolumab 在非小细胞肺癌这一大癌种上的命运。今年 8 月，罗氏更新了 Skyscraper-01 研究的 OS 结果数据，披露了第二次中期分析结果。不过，该试验目前仍在进行中，未对研究者与患者揭盲。罗氏将继续这项研究，直至完成 OS 最终分析。而我们也将继续期待最终结果。此外，也即将启动与 Tecentriq 联用一线治疗肝细胞癌（HCC）的 III 期 SKYSCRAPER-14 研究。   Giredestrant处于 III 期阶段的 Giredestrant（RG-6171/GDC-9545）  则是一款乳腺癌口服 SERD 药物 。虽然此前 II 期 acelERA 研究未达到 PFS 的主要终点，但也表现出了数值上的改善趋势和更高的 CBR、ORR，且在 ESR1 突变患者中有更优的 PFS 获益。罗氏当前仍在 ER 阳性乳腺癌适应症上积极推进，一线治疗 ER 阳性乳腺癌的 III 期 persevERA 研究首个结果预计在 2025 年公布。此外，罗氏还启动了一项 III 期 pionERA 研究，对比 Giredestrant + CDK4/6 抑制剂 vs 氟维司群+ CDK4/6 抑制剂一线治疗转移性乳腺癌的疗效。   InavolisibPI3Kα 抑制剂 Inavolisib（GDC-0077/RG-6114） 目前也已启动 3 项 III 期临床试验，且已获得一定进展：一线治疗 HR+、PIK3CA 突变转移性乳腺癌的 III 期临床 INAVO120 研究（登记号：NCT04191499）结果预计将于今年 Q4 读出。头对头 Alpelisib 的 III 期临床 INAVO121 研究在今年 Q2 已完成首例受试者的入组工作。此外，与 Phesgo 联用一线治疗 HER2+、PIK3CA 突变乳腺癌 III 期临床 INAVO122 研究也刚于本季度完成首例受试者的入组工作。    ZN-1041口服小分子 HER2 抑制剂 ZN-1041 是罗氏在今年 5 月，以 7000 万美元首付款 + 6.1 亿美元潜在里程碑款从赞荣医药引进的产品。与其他 HER2 抑制剂不同，ZN-1041 具有高度血脑屏障通透性，可针对 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者进行治疗。2023 ASCO 年会中披露的 I 期临床数据表明，ZN-1041 单药治疗或与卡培他滨和曲妥珠单抗联合治疗未曾接受过 TKI 治疗的 HER2 阳性乳腺癌脑转移患者中的良好疗效和耐受性。   DivarasibDivarasib（RG6330/GDC-6036）则是罗氏布局的一款新型 KRAS G12C 抑制剂 ，针对 KRAS G12C 突变 NSCLC 适应症已开发至 II/III 期临床阶段。同时也在探索其他瘤种，2023 AACR 年会上罗氏公布的 I 期临床试验（登记号：NCT04449874）数据显示，Divarasib 和西妥昔单抗在 CRC 患者联合治疗中表现出不错的临床活性。针对 DNA 损伤反应以及新抗原疫苗，罗氏也做了相应布局。此外，罗氏还在积极布局包括双抗/三抗、降解剂、环肽、细胞疗法、PROTAB 等在内的新药物形式。血液学领域血液学领域管线，详见下图：在血液肿瘤学领域，从适应症布局来看，全方面覆盖多发性骨髓瘤（MM）、惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL）、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）、骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓系白血病（AML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）等多种血液瘤。且在 CLL、DLBCL 以及滤泡性淋巴瘤（FL）领域确立了治疗新标准。   PolivyCD79b ADC 维博妥珠单抗（Polivy）于今年 4 年获批新适应症，FDA 批准其联合 R-CHP 方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）一线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者。成为近 20 年来获 FDA 批准一线治疗 DLBCL 的首款新疗法。详见 Insight 往期报道>>>一线治疗 DLBCL，罗氏 ADC 组合疗法获 FDA 批准   Lunsumio & Columvi此外，罗氏迭代了多款 CD20 产品，除 CD20 单抗利妥昔单抗、奥妥珠单抗外，另有 Mosunetuzumab、格罗菲妥单抗两款 CD20/CD3 T 细胞结合双特异性抗体备受关注，可为不同患者提供因人制宜的解决方案。目前罗氏正在不断往前推进 Mosunetuzumab、Glofitamab 疗法线数以及覆盖其他瘤种。作为全球首款获批用于滤泡性淋巴瘤的 CD20 × CD3 T 细胞结合双特异性抗体，罗氏 Mosunetuzumab（Lunsumio）于去年 6 月在欧盟获得附条件上市批准，用于治疗至少接受过 2 种系统治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者，同年 12 月，获 FDA 批准上市。在国内，Mosunetuzumab 也已于 2020 年即启动了针对滤泡性淋巴瘤的临床试验，2021 年 9 月进展至 III 期临床。格罗菲妥单抗（Glofitamab/ Columvi）则是罗氏获批上市的第 2 款 CD3/CD20 双抗，虽与 Mosunetuzumab 为同靶点双抗，不过在结构和适应症布局上均有所差异，Mosunetuzumab 为 1:1 结构，而 Glofitamab 为 2:1 结构，与 B 细胞表面 CD20 的结合性更高；前者获批用于滤泡性淋巴瘤（FL），后者获批治疗 DLBCL。今年 6 月，罗氏宣布，Glofitamab 获 FDA 加速批准，针对既往已接受过至少二线系统治疗的复发或难治性弥散性大 B 细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）或由滤泡性淋巴瘤引起的大 B 细胞性淋巴瘤（LBCL）成人患者，这是首个也是当前唯一一个固定疗程的 DLBCL 双抗疗法。在国内，其上市申请于 2023 年 2 月获 CDE 受理，当前处于审评中。此外，罗氏还在探索格罗菲妥单抗+维博妥珠单抗+R-CHP 一线治疗 DLBCL 的疗效，且已取得积极的早期临床数据，详细数据将于之后的医学会议上公布，并于今年内启动 III 期临床。除已商业化产品外，该领域罗氏布局管线还包括，CD19/4-1BBL 双功能抗体 Englumafusp alfa、泽沃斯妥单抗（Cevostamab）、GPRC5D/CD3 双抗 Forimtamig、靶向 BCMA CAR-T 疗法 P-BCMA-ALLO1 以及抗体融合蛋白 XmAb24306（RG-6323）等。   Englumafusp alfa罗氏开发的 CD19/4-1BBL 双功能抗体 Englumafusp alfa（RO7227166），融合了可结合并激活 4-1BB 的 4-1BBL。该抗体可以通过 CD19 定位到 B 细胞表面，同时 4-1BBL 也可与被 CD20-TCB 激活的 T 细胞上的4-1BB 结合，从而维持并增强 T 细胞的活力。目前正在开展 I 期临床试验。   CAR-T 疗法此外，针对血液系统恶性肿瘤，罗氏还布局了多款现货型 CAR-T 疗法，包括靶向 BCMA 的 P-BCMA-ALLO1、靶向 CD19/CD20 的 P-CD19CD20-ALLO1 等。除血液瘤以外，在血液领域还涉及针对阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）、血友病等适应症的布局。   珂罗利单抗（Crovalimab）珂罗利单抗（RG-6107/RO-7092230）是一款每 4 周皮下注射一次的单抗药物。与依库珠单抗同为补体 C5 抑制剂，珂罗利单抗针对的 C5 表位不同，因此可覆盖到依库珠单抗所覆盖不到的 C5 多态性的患者。同时作为一款长效抑制剂，珂罗利单抗可实现每月一次给药；皮下注射剂的给药方式大大提升了依从性，患者可以在家自行给药。作为首发中国的新药，罗氏在 2022 年 8 月向 CDE 提交了珂罗利单抗治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的上市申请，当前正在审评中（受理号：JXSS2200031）。而在美国递交的首个 BLA 申请，也刚于本月获 FDA 受理，同样用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）。   Hemlibra、基因疗法在血友病领域，罗氏重磅产品双抗药物艾美赛珠单抗（Hemlibra） 2022 年全年销售额约为 40.11 亿美元，2023 上半年同比增长 20%，罗氏预计将持续增长。针对血友病 A，罗氏还布局了基因疗法 SPK-8011（Dirloctogene samoparvovec）以及另一款双抗 NXT-007 。神经科学领域在神经科学领域，罗氏布局的产品主要探索多发性硬化症（MS）、阿尔茨海默病（AD）等疾病，涉及平台以小分子和单抗为主。   Ocrevus 奥瑞珠单抗（Ocrevus）是第二代 CD20 单抗，2017 年 3 月获 FDA 批准上市用于治疗多发性硬化症（MS）。与同样获批 MS 的二代 CD20 单抗奥法妥木单抗相比，奥瑞珠单抗市场表现更突出，2022 全年销售额已达 63.33 亿美元，2023 上半年收入同比增速 15%，仍处于稳步增长中，仍旧占据罗氏制药的销售额 TOP1 位置。在多发性硬化症（MS）领域，奥瑞珠单抗当前已占据全球 22% 的市场份额。此外，罗氏还在开发奥瑞珠单抗皮下注射剂型，并于今年 7 月宣布，针对复发性多发性硬化症（RMS）或原发性进行性多发性硬化症（PPMS）的 III 期临床 OCARINA II 研究达到主要终点和次要终点。与静脉注射相比，皮下注射剂型每年两次在 10 分钟内给药，减少患者给药时间，提升了患者依从性。详细数据将在欧洲多发性硬化症治疗和研究委员会（ECTRIMS）会议上公布。同时，用于探索高剂量 Ocrevus 疗效的分别针对 RMS、PPMS 两项 III 期临床 MUSETTE、GAVOTTE 研究也在积极推进中。   Evrysdi口服疗法利司扑兰（Evrysdi）已成为全球脊髓性肌萎缩症（SMA）市场的引领者，接受治疗的患者全球已超 11000 名。与渤健开发的专门针对 SMA的精准治疗药物 Spinraza（诺西那生）、诺华基因替代疗法 Zolgensma 相比，罗氏利司扑兰获批较晚，于 2020 年 8 月在美国上市，用于治疗 2 月龄及以上的SMA患者，不过，也由此开启了 SMA 口服治疗的新时代。此后，又于 2022 年 5 月拓展适用人群至 2 月龄以下婴儿。利司扑兰美国获批适应症上市后第二年利司扑兰便创造了约 6.57 亿美元的销售额，2022 年全球销售额更是达约 11.74 亿美元，增幅高达 87%；目前仍处于持续增长态势，2023 上半年同比增长 48%，预计未来利司扑兰的全球市场份额将持续增长。在国内，利司扑兰于 2021 年 6 月首次获批上市，用于治疗 2 月龄及以上脊髓性肌萎缩症（SMA）患者，已被纳入 2022 新版医保目录。今年 6 月，再次获批新适应症，将适用人群拓展至 16 日龄及以上的 SMA 患者。目前，罗氏还在探索利司扑兰与针对肌肉生长的抗肌生长抑制素分子 GYM329（RG-70240/RG6237）联合疗法疗效，正在开展一项该联合疗法用于治疗 SMA 患者的 II/III 期临床 MANATEE 试验（登记号：NCT05115110），目标人组 259 名受试者，2022 年 6 月已完成首例受试者的入组工作。   ElevidysElevidys（Delandistrogene moxeparvovec/SRP-9001）是罗氏与 Sarepta 合作开发的 AAV 基因疗法，刚于今年 6 月获 FDA 加速批准，成为全球首个用于治疗杜兴氏肌肉营养不良症（DMD）4-5岁患者的一次性基因疗法。当前正在开展两项 III 期临床，其中针对 4-7 岁患者的 EMBARK 研究结果预计于 Q4 公布。   Fenebrutinib多发性硬化症（MS）是罗氏在神经科学领域主攻的适应症之一，除 Ocrevus  外，罗氏在该领域还布局了口服小分子药物 Fenebrutinib（GDC-0853/RG-7845）。这是一款口服，高选择性的可逆型 BTK 抑制剂。今年 5 月，罗氏宣布 针对 MS 的 II 期 FENopta 研究 （登记号：NCT05119569）达到主要终点，研究共纳入 109 名受试者，结果显示，与安慰剂相比，Fenebrutinib 组患者的新发 T1 病灶数量显著减少（P=0.0022），新发或扩大 T2 病灶数量显著减少。安全性与此前临床试验一致。Fenebrutinib 正在开展 FENhance、FENtrepid 两项 III 期注册临床试验，后者头对头 Ocrevus，也是在 PPMS 领域唯一头对头 Ocrevus 的 BTK 抑制剂。当前，全球范围内 BTK 抑制剂暂未有获批多发性硬化症（MS）的。除罗氏外，据 Insight 数据库显示，另有默克 Evobrutinib、诺华 Remibrutinib 以及赛诺菲 Tolebrutinib 这 3 款 MS 适应症也处于 III 期临床阶段。   EnspryngIL-6R 单抗 Enspryng（萨特利珠单抗/satralizumab）针对全身型重症肌无力（gMG）已处于 III 期临床阶段，其 III 期 LUMINESCE 研究结果预计于 2024 年读出。此外，另有两项分别针对 AIE、MOG-AD 的 CIELO、METEOROID III 期研究正在进行中。   GYM329针对肌肉生长的抗肌生长抑制素分子 GYM329（RG-70240/RG6237），当前正在开展治疗面肩肱型肌营养不良症（FSHD）的 II 期临床 MANOEUVRE 试验。此外，还在探索与利司扑兰联合治疗 SMA 患者的疗效。在 AD 领域，罗氏正在开发下一代疗法。免疫学、感染疾病以及心血管代谢领域   AstegolimabST2 单抗 Astegolimab（RG-6149）当前正在开展两项关键 IIb 期 ALIENTO 研究以及 III 期临床 ARNASA 研究，旨在评估治疗慢性阻塞性肺疾病的潜力，预计数据结果将于 2025 年读出。Astegolimab 的目标人群为所有慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者。   Gazyva（奥妥珠单抗）奥妥珠单抗（Gazyva）针对狼疮性肾炎（LN）、膜性肾病（MN）、系统性红斑狼疮（SLE）以及原发性肾病综合征均在开展相应 III 期临床，其中针对 LN 的 III 期 REGENCY 研究结果预计于 2024 年读出。   反义寡核苷酸药物与 Ionis Pharmaceuticals 共同开发的反义寡核苷酸药物 ISIS 696844（RG-6299），可以减少补体先天免疫系统中关键蛋白 FB 的产生。针对 IgA 肾病 III 期临床 IMAGINATION 研究刚于今年 Q2 启动。   Zilebesiran此外，siRNA Zilebesiran 则是一款拟开发用于高血压的药物，正在开展 II 期临床。眼科领域眼科领域管线，详见下图：   VabysmoFaricimab（RG7716/法瑞西单抗/Vabysmo）是全球首款眼科双抗，采用罗氏专有 CrossMab 技术开发，可紧密结合 VEGF-A 和血管生成素 (Ang)-2。相较于既往眼科疾病当前常用的抗 VEGF 药，Faricimab 更长效。作为 2022 年 1 月才获批上市的眼科药物，Vabysmo 2022 年全球销售额为 5.91 亿瑞士法郎，而 2023 仅半年就已达 9.57 亿瑞士法郎，挤入罗氏产品销售额前 8 名行列，增长强势，潜力巨大。罗氏预计 Vabysmo 2023 年销售额将超过 20 亿瑞士法郎。从市场占有率来看，Vabysmo 2023 Q2 在美国的新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD）市场份额达到 18%，糖尿病黄斑水肿（DME）市场份额达到 11%；且 1 年内在英国以及瑞士的市场占有率超过 20%。目前，罗氏还在拓展 Vabysmo 新适应症，今年 5 月 FDA 已受理用于治疗视网膜静脉阻塞（RVO）的上市申请，PDUFA 目标审评日期为 12 月 22 日。此外，基于眼科巨大市场潜力，罗氏将进一步发挥其他眼科产品的潜力：积极推进 Susvimo（雷珠单抗/RG-6321）、satralizumab（萨特利珠单抗）治疗甲状腺眼病（TED）以及 IL-6 单抗治疗葡萄膜炎继发黄斑水肿（UME）和 DME 的开发进度。   Susvimo雷珠单抗是一种血管内皮生长因子 (VEGF) 抑制剂，旨在结合并抑制 VEGF-A，VEGF-A 是一种已被证明在新血管形成和血管渗漏中起关键作用的蛋白质。Susvimo 在患者眼中植入一个可以定期补充药物的移植体，其可在长达数月的时间里持续释放抗 VEGF 抗体雷珠单抗，潜在降低了与频繁眼部注射相关的治疗负担，并提高了疗效持久性。2021 年 10 月，Susvimo 获 FDA 批准用于玻璃体内治疗先前对至少两次抗血管内皮生长因子（VEGF） 注射有反应的新生血管或湿性年龄相关性黄斑变性 (nAMD) 患者。然而，2022 年 10 月，由于生产问题，罗氏在美国自愿召回该产品。罗氏表示，当前已查明原因并解决了相关问题。且另两项针对 DME 以及糖尿病视网膜病变（DR）的两项 III 期 PAGODA、PAVILLION 研究取得积极结果，并已发表在《Angiogenesis》期刊上。罗氏计划将于今年 Q4 重启评估每 9 个月在 nAMD 患者中重新填充一次 Susvimo 的 IIIb 期临床 VELODROME 试验。   RG6179RG6179（RO7200220）则是一款 IL-6 单抗，今年 Q1 启动了两项针对葡萄膜炎性黄斑水肿的 III 期临床试验。而针对 DME 的 II 期临床 BARDENAS、ALLUVIUM  研究也正在开展中。   SatralizumabSatralizumab（萨特利珠单抗）在眼科疾病领域，则正在开展针对甲状腺眼病（TED）的研究，今年 Q3 登记启动了两项 III 期临床。此外，罗氏还布局了 ASO 以及细胞疗法。详细 PDF 资料，可点击以下卡片，向 Insight 公众号发送「罗氏 2023」获取下载链接。Insight 持续收集和分享 MNC 财报/研发日资料，欢迎关注。封面来源：企业 Logo免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！

▎药明康德内容团队编辑编者按：近年来，新分子疗法成为医药产业的关注焦点，为这个行业带来了革命性的创新及无限的可能性。这些前沿疗法不仅在治疗罕见疾病方面表现出惊人的潜力，同时也为一些常见疾病开启了崭新的治疗路径。为了让读者更深入地了解这个创新领域，药明康德的内容团队研究了近期研发投入最为活跃的十大药企的产品管线，深度探讨它们的新分子研发管线布局及其最新进展，以期为大家展示新分子疗法如何塑造医疗行业的未来格局。本系列讨论的新分子疗法涵盖了寡核苷酸疗法（包括RNA疗法、反义寡核苷酸等）、细胞和基因疗法、蛋白降解疗法、多特异性抗体，以及抗体偶联药物（ADC）。这些创新疗法各有其独特之处，它们的出现从根本上颠覆了传统治疗的范式。为了更系统地呈现这些信息，我们将内容分为四篇，与读者逐一分享。此前，我们已详细地盘点了寡核苷酸疗法、蛋白降解疗法及ADC领域的最新研发进展，在今天的内容中，我们将为大家盘点多特异性抗体（含双抗）领域的最新研发进展。▲2022年研发投入最多的十家药企新分子疗法管线布局（药明康德内容团队制图）1986年，美国FDA批准了首个单克隆抗体。现如今，已有100多种抗体类药物获批上市。随着抗体发现的障碍不断减少，生物技术人员和科学家们都已意识到，这类生物制品肯定会变得越来越多样化。传统的单克隆抗体具有精确结合目标抗原并中和或促进其活性的能力，但它们都是单特异性的，即两个抗原结合点都结合到同一个抗原表位。然而，大多数病理生理条件都具有多方面的复杂性，因此比起仅针对一个表位/抗原，同时靶向、阻断或抑制多个表位/抗原的多特异性抗体能够同时与多个抗原相结合，从而探索单特异性抗体无法触及的治疗机会。近年来，多特异性抗体治疗模式已成为了抗体领域的后起之秀，这一新趋势也推动了多特异性抗体的工程化设计和开发，为治疗各种疾病提供了更多可能性。▲2022年研发投入最多的十家药企旗下的多特异性抗体疗法（药明康德内容团队制图）2022年在研发上投入最多的十家药企中，共有36款多特异性抗体处于临床开发阶段，其中30款针对的是血液肿瘤或实体瘤，针对非癌症适应症的多特异性抗体为6款。根据这些多特异性抗体所处的临床阶段进行划分，绝大多数尚处于早期临床阶段，共有30款处于1期临床阶段，4款处于2期临床阶段，还有2款已处于3期临床阶段，其中1项已获得FDA的加速批准。在这篇文章中，我们将根据这些在研疗法的适应症和所处临床阶段为大家进行介绍。血液肿瘤药物：talquetamab强生旗下杨森（Janssen）公司与Genmab开发的talquetamab是一款皮下注射的“first-in-class”的双特异性抗体，同时靶向GPRC5D与CD3分子，其中GPRC5D是表达在多发性骨髓瘤（MM）细胞上的靶标，其表达不会随着时间而减少，而CD3则是T细胞受体，与活化T细胞有关。2022年年底，杨森基于talquetamab治疗复发或难治性MM的1/2期临床试验的数据，完成了上市申请的递交，并在今年8月获得美国FDA的加速批准。此疗法已于2021年在中国启动临床1/2期试验。药物：AZD7789AZD7789是阿斯利康管线中一款抗PD-1/TIM3双特异性抗体，拟开发治疗实体瘤和血液系统恶性肿瘤。PD-1是程序性细胞死亡受体，PD-1/PD-L1信号通路在肿瘤免疫的逃逸中扮演着重要角色。TIM-3是一种负调控的免疫检查点，存在于不同类型的免疫细胞中。TIM-3受体多在免疫细胞和髓系白血病细胞表面表达，其水平与急性髓系白血病和骨髓增生异常综合症的严重程度相关。根据ClinicalTrials.gov网站，AZD7789目前正在开展1/2期开放标签、剂量递增和扩展研究，评估该药治疗非小细胞肺癌和经典霍奇金淋巴瘤的安全性、药代动力学和疗效。2022年12月，AZD7789在中国获批开展针对非小细胞肺癌的临床试验。除了以上两款临床进展较快的多特异性抗体，针对血液肿瘤的在研多特异性抗体有13款处于1期临床阶段，其中有8款针对MM这一适应症。药物：RG6234（forimtamig）RG6234是罗氏管线中一款潜在“best-in-class”的靶向新兴靶点GPRC5D的T细胞衔接双特异性抗体。它携带两个靶向GPRC5D的蛋白域和一个靶向CD3的蛋白域。GPRC5D是G蛋白偶联受体家族C组5成员D，在MM细胞中特异性高表达，并且与不良预后因子相关，不过它几乎不在正常组织上表达，因此GPRC5D靶向疗法有望为MM患者带来新的临床获益。该候选疗法能够将T细胞募集到肿瘤周围，进而引发抗肿瘤免疫反应。此前，RG6234已在针对接受过多种前期治疗的的复发/难治性MM患者的1期临床试验中，取得良好的疗效和可控的安全性。该疗法单药治疗的总缓解率（ORR）达到71.4%，其中52.4%的患者达到非常好的部分缓解。近期，罗氏在中国递交了RG6234的临床试验申请，并获得受理。药物：RG6160（cevostamab）罗氏在该公司2022年的医药日（Pharma Day 2022）活动中表示，RG6160是首个针对FcRH5的靶向疗法。FcRH5受体在所有骨髓瘤细胞中表达，而且在骨髓瘤细胞和正常浆细胞中的表达水平高于正常B细胞。RG6160通过与T细胞表面的CD3受体结合，将T细胞募集到MM细胞周围，激活它们杀死骨髓瘤细胞。在治疗复发/难治性MM的1期临床试验中，RG6160的ORR为57%，33%的患者达到非常好的部分缓解。药物：AlnuctamabAlnuctamab是百时美施贵宝管线中一款靶向BCMA和CD3双特异性抗体。在2022年美国血液学会（ASH）年会上，该公司公布了alnuctamab治疗复发/难治性MM患者的最新临床1期数据。Alnuctamab的皮下注射剂与静脉注射剂相较，其安全性有显著改善，所造成的细胞因子释放综合征（CRS）多属于低级别，使得在剂量递增试验中可使用较高剂量的抗体。静脉与皮下注射的alnuctamab皆展现出色疗效，接受皮下注射alnuctamab患者的ORR为53%（36/68）。药物：SAR442257SAR442257是赛诺菲基于其三特异性T细胞激活平台开发的靶向CD38的三特异性抗体。该候选疗法除了与CD3受体结合，还携带了与共刺激受体CD28结合的蛋白域，同时激活CD28信号通路可以促进激活后T细胞的生存以及产生“T细胞记忆”。同时，CD28还在多种骨髓瘤细胞和血液癌症细胞表面表达，这种三特异性抗体有可能通过靶向肿瘤细胞表面表达的两种不同靶点来改善对肿瘤细胞的靶向作用。在体外试验中，SAR442257表现出比CD38单克隆抗体高1000至1万倍的骨髓瘤细胞杀伤活性。这款三特异性抗体已经进入临床试验阶段，治疗复发/难治性MM和非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者。药物：SAR445514（SAR’514/IPH6401）SAR445514是赛诺菲与Innate Pharma合作开发的靶向BCMA、NKp46、CD16三功能NK细胞接合器。SAR445514能够通过激活受体NKp46和CD16吸引NK细胞杀死肿瘤细胞。该候选疗法目前正处于针对复发/难治性MM和复发/难治性轻链淀粉样变性的首次人体临床试验中，并于今年7月完成了首例患者给药。药物：ABBV-383ABBV-383是艾伯维临床管线中的一款靶向BCMA和CD3的双特异性抗体，目前正处于针对复发/难治性MM的1期临床研究中。此前公布的临床结果显示，ABBV-383在复发/难治性MM患者中的耐受性良好，剂量≥40 mg时的ORR为68%，表明这种新型疗法在先前接受过多线治疗的患者中具有良好的初步抗肿瘤活性，值得进一步进行临床评估。药物：JNJ-5322、CD33 NKEJNJ-5322是强生临床管线中的一款三特异性抗体，CD33 NKE是百时美施贵宝开发的一款靶向CD33的多特异性抗体，这两款候选疗法均针对MM，处于1期临床阶段。目前关于这两款疗法的公开信息并不多。除MM外，针对血液肿瘤开发的多特异性抗体的另一大适应症为NHL，除了上文中已提到的赛诺菲公司的SAR442257，还有罗氏的RG6333、百时美施贵宝的一款CD47xCD20双特异性抗体以及强生的双特异性抗体JNJ-8780正针对这一适应症开展1期临床试验。药物：RG6333、CD47xCD20RG6333是一种具有不同作用机制的T细胞共刺激受体激动剂，能够将靶向CD19的蛋白域和激活共刺激受体CD28的蛋白域连接在一起。在小鼠模型中，RG6333与靶向CD20和CD3的T细胞衔接双特异性抗体联用，已经表现出更强的T细胞活性。目前，RG6333在1期临床试验中与glofitamab联用，治疗复发/难治性NHL患者。目前，关于百时美施贵宝CD47xCD20双特异性抗体的公开信息并不多。药物：JNJ-8780、JNJ-8543JNJ-8780和JNJ-8543是强生临床管线中两款针对血液系统恶性肿瘤开发的多特异性抗体。JNJ-8780是杨森与Teneobio共同开发的CD3/CD22双特异性抗体，用于治疗B细胞淋巴恶性肿瘤，包括NHL和慢性淋巴细胞白血病（CLL）。JNJ-8543是一种皮下给药的T细胞重定向三特异性抗体，能识别T淋巴细胞上的CD3、成熟健康和恶性B淋巴细胞上的CD20表面抗原，以及CD79b，用于治疗包括CLL、淋巴瘤在内的多种血液系统恶性肿瘤。这两款候选疗法目前正处于1期临床阶段，关于它们的其他公开信息并不多。药物：SAR443579（SAR'579/IPH6101）SAR443579是赛诺菲与Innate Pharma合作开发的基于ANKET平台设计的靶向CD123的三功能NKp46×CD16 NK细胞衔接蛋白，用于治疗急性髓系白血病（AML）。临床前研究表明，AML的原始细胞（blasts）上CD64的表达使其对抗CD123抗体产生耐药性，而SAR443579通过与CD16a和NKp46的结合将NK细胞重定向到癌症靶点，可以规避这种耐药性。此外，SAR443579仅在AML细胞存在时诱导NK细胞活化和细胞因子分泌。近期，赛诺菲公布了SAR443579的1/2期临床试验结果。初步数据显示，该候选疗法的耐受性良好，并在1 mg/kg的最高剂量下使8名复发/难治性AML患者中的3名患者达到了完全缓解。2023年5月底，SAR443579在中国获批开展临床试验，拟开发用于治疗12岁及以上复发/难治性恶性血液病。实体瘤图片来源：123RF药物：RG6194（runimotamab）Runimotamab是由罗氏旗下基因泰克公司开发的一种T细胞接合器，可同时靶向癌细胞上的HER2和T细胞上的CD3。这种双重靶向的作用机制旨在让T细胞攻击表达HER2的癌细胞。当前，runimotamab正在临床1期试验中测试其对于局部晚期或转移性HER2阳性的癌症患者的安全性、耐受性和药代动力学特征，尚未有试验数据公布。药物：RG6524（ALPS12），RG7802（cibisatamab），RG6156，RG6139（RO7247669）上述4款疗法均为罗氏旗下针对实体瘤研发的多特异性抗体疗法。RG6524是一种由罗氏旗下的Chugai Pharmaceutical开发的三特异性抗体，可同时靶向DLL3、CD3和CD137。目前，该药物已进入1期临床开发阶段。RG7802旨在同时靶向肿瘤细胞上表达的癌胚抗原（CEA）和T细胞上的CD3受体，从而触发T细胞激活、迁移和肿瘤杀伤。RG7802正在1期临床试验中接受测试，以评估其作为单一药物或者与阿替利珠单抗联合使用治疗CEA阳性的实体瘤的效果。RG6156是一款双特异性抗体，可结合肿瘤细胞上的表皮生长因子受体III型突变体（EGFRvIII）和T细胞上的CD3。EGFRvIII是一种致癌突变，约在30%的胶质母细胞瘤中表达。该药物针对胶质母细胞瘤的适应症正在1期临床开发阶段。RG6139是一款靶向PD-1和LAG-3的双特异性抗体，通过同时阻断PD-1和LAG-3介导的检查点信号通路，激活T细胞的抗癌反应。它能够优先靶向对肿瘤产生反应的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），减少与调节性T细胞的结合，从而避免免疫抑制效果。这款疗法已经完成了在实体瘤患者中进行的1期临床试验，目前正在进行2期研究，旨在评估其治疗乳腺癌、非小细胞肺癌等多种实体瘤的效果。药物：PF-07062119，PF-07257876，PF-07260437辉瑞旗下共有3款在研双特异性抗体疗法进入临床开发阶段。PF-07062119可同时靶向GUCY2c和CD3两个靶点。在临床前实验中，PF-07062119在多种人源结直肠癌异种移植肿瘤模型中显示出强大的T细胞活性和体内疗效。这款药物的活性在与PD-1/PD-L1抑制剂联合或与抗血管生成疗法联合时进一步增强。该疗法目前正在1期临床开发阶段，用于治疗晚期/转移性胃肠道癌。PF-07257876是一款针对CD47和PD-L1的双特异性抗体，适用于实体肿瘤的治疗。当前，该疗法针对非小细胞肺癌的适应症正在1期临床试验中进行测试。根据最新发布的结果，PF-07257876在非小细胞肺癌患者中的耐受性良好，毒性可控。其中，外周血中CD47和PD-L1的靶点参与度很高。PF-07260437可针对B7-H4和CD3两个靶点发挥作用。当前，该药物正在1期临床研究中进行测试，以评估其对于18岁以上晚期或转移性乳腺癌、卵巢癌或子宫内膜癌患者的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性。药物：rilvegostomig（AZD2936），volrustomig（MEDI5752）阿斯利康旗下两款双特异性抗体rilvegostomig和volrustomig均已进入2期临床开发阶段。Rilvegostomig可同时靶向PD-1和TIGIT，其治疗Ⅲ期不可切除或Ⅳ期非小细胞肺癌患者的2期临床试验在2022年11月正式启动。阿斯利康在其2022年第4季度和全年财报中表示，rilvegostomig预计将在今年进入3期临床试验。Volrustomig是一款靶向免疫检查点PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，目前正在临床试验中评估其对多种实体肿瘤的疗效。其中，volrustomig针对非小细胞肺癌和局部晚期宫颈癌的适应症已进入3期临床阶段。在针对非小细胞肺癌的一项1b/2期临床试验中，患者在接受化疗后，随机接受volrustomig/化疗组合，或者获批PD-1抗体/化疗组合的治疗。试验结果显示，在接受剂量为1500 mg（每3周一次）volrustomig治疗的患者组中，患者的中位缓解持续时间为20.5个月，活性对照组为9.9个月。Volrustomig组的中位无进展生存期为15.1个月，活性对照组为8.9个月。此外，volrustomig组在总生存期方面也表现出优势。药物：TIGIT Bispecific（AGEN-1777），MAGE A4/8 TCER （IMA-401）AGEN-1777和IMA-401都是百时美施贵宝公司旗下的双特异性抗体，适用于实体瘤的治疗。AGEN-1777可以特异性靶向TIGIT，同时还具有增强的Fc区域，旨在通过靶向T细胞和NK细胞上表达的主要抑制性受体，以提高抗肿瘤活性。2021年5月，百时美施贵宝与Agenus达成协议，百时美施贵宝获得了AGEN-1777的全球独家许可。目前这款疗法处于1期临床开发阶段。IMA-401是一款T细胞接合器，其中一个结合区域靶向MAGEA4/8——这是一种在多种实体肿瘤中普遍存在的抗原；另一个区域可与T细胞结合并激活其活性。在临床前概念验证研究中，IMA401显示出了抗肿瘤活性，在包括患者来源的异种移植模型在内的各种体内肿瘤模型中实现了完全缓解。2021年12月，百时美施贵宝和Immatics公司签订了许可、开发和商业化协议，共同推进IMA-401的开发。目前这款疗法处于1期临床开发阶段。药物：SAR443216，SAR446309（AMX-818），SAR444200在实体瘤领域，赛诺菲共有3款多特异性抗体进入临床开发阶段。SAR443216是一款三特异性抗体，具有HER2、CD3、CD28三个结合位点。其中，CD3的结合有助于将CD3阳性T细胞募集到表达HER2的肿瘤细胞附近；CD28的结合有助于T细胞的活化，包括激活IL-2和NFκB通路，后者可激活CD8阳性T细胞、自然杀伤细胞并且促进它们增殖的能力。公开资料显示，赛诺菲正在开展SAR443216针对HER2阳性实体瘤的1期剂量递增和扩展临床研究，评估该药皮下注射和静脉注射两种剂型针对不同类型肿瘤的初步疗效和安全性，针对的适应症包括乳腺癌、肺癌、胃癌等等。SAR446309（曾用名AMX-818）最初由Amunix公司研发，是一款T细胞接合器，可靶向肿瘤细胞上的HER2并实现T细胞激活。2021年，赛诺菲收购了Amunix公司的免疫肿瘤学管线，将SAR446309纳入自身产品管线。目前该疗法仍处于1期临床开发阶段。SAR444200是赛诺菲研发的一款抗GPC3/TCR纳米抗体，基于Nanobody技术开发而成。其中，GPC3（Glypican-3）是细胞膜表面的硫酸乙酰肝素糖蛋白，在肝癌组织中高度表达，但在正常组织中几乎很少或不表达，属于肝癌组织的高特异性靶点。GPC3通过结合Wnt、成纤维细胞生长因子和胰岛素样生长因子等生长因子来调节细胞增殖信号，并在胚胎细胞的增殖和分化中发挥重要作用。T细胞受体（TCR）是存在于T细胞表面的一种能够识别和结合蛋白质抗原的特异性受体，为所有T细胞的特征性标志。目前，赛诺菲正在开展一项1/2期剂量递增和扩展、开放标签、首次人体研究，以评估SAR444200作为单一疗法或与其他抗癌药物联合在至少18岁、既往治疗过转移性恶性肿瘤的受试者中的安全性和有效性。非肿瘤相关药物：RG6512RG6512是罗氏开发用于治疗血友病A的新一代双特异性抗体，靶向凝血因子X和凝血因子IXa。该候选疗法可以将激活天然凝血级联所需的凝血因子IXa和凝血因子X聚集在一起，帮助血友病A患者恢复凝血功能。根据罗氏财报，RG6512与FIX和FX形成三元复合物的能力显著优于该公司此前获批的同靶点重磅双特异性抗体Hemlibr。目前该候选疗法正处于1期临床阶段，关于它的其他公开信息并不多。药物：DONQ52DONQ52是罗氏开发的一款双特异性抗体，可针对HLADQ2.5/谷蛋白肽复合物发挥作用。该药物通过中和T细胞受体和HLADQ2.5/谷蛋白肽复合物的相互作用直接抑制谷蛋白依赖性T细胞激活。根据罗氏公司官网介绍，DONQ52的靶标涵盖了超过25种谷蛋白衍生肽，包括所有介导了乳糜泻的免疫显性谷蛋白肽。目前，DONQ52正在1期临床试验中进行测试，以测试其在乳糜泻患者中的安全性、耐受性和药代动力学特征。药物：RG6120（zifibancimig）RG6120是罗氏开发的一种基于Fab分子结构、可同时靶向血管内皮生长因子（VEGF）和血管生成素-2（Angiopoietin-2）的双特异性抗体。这款疗法的开发是基于罗氏的DutaFab技术平台，并且可以与其端口递送系统（Port Delivery System）相兼容。RG6120正处于1期临床开发阶段，其主要适应症为年龄相关性黄斑变性，相关试验数据尚未披露。药物：PF-07261271PF-07261271是辉瑞研发的一款针对炎症性肠病的双特异性抗体，可同时靶向TNFSF15和IL12的p40亚基两个靶点。这款疗法正在1期临床试验中进行测试，以了解其治疗炎症性肠病的安全性和效果，目前尚无相关数据披露。药物：SAR442970SAR442970是一款靶向TNFα和OX40L的双特异性抗体。目前，赛诺菲正在开展一项2期临床试验，评估SAR442970与安慰剂相比，治疗化脓性汗腺炎的有效性和安全性。药物：SAR443765SAR443765是赛诺菲临床管线中的一款靶点为IL-13和TSLP的在研疗法，该疗法目前正在针对哮喘的1期临床试验中进行测试，以评估其安全性、耐受性和药代动力学。小结多特异性抗体疗法的研发不仅映射出科学界对复杂疾病机制更为深刻的理解，也体现了当前药物研发正走向更为个体化和精准的趋势。这些具有多重作用靶标的抗体预示着一种创新治疗模式的诞生，它们能够综合干预多个病理途径，为我们提供了一种更为全面和高效的治疗方案。展望未来，我们期待着多特异性抗体能够给医疗行业带来革命性的变革，尤其是在治疗一些目前尚无有效治疗方法的疾病方面。同时，我们也期待它们能够为常见疾病提供更为全面和有效的治疗方案，从而使患者得到更为个体化和精准的治疗。参考资料：[1] Sandeep, Shinde SH, Pande AH. 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