2024 ASCO| 默沙东/科伦 TROP2 ADC、信达、礼新 CLDN18.2 ADC CLDN18.2 ADC数据公布

2024-05-24

临床结果临床3期ASCO会议抗体药物偶联物

ASCO 2024大会将于2024年5月31号-6月4号在美国芝加哥召开，年会摘要已在今日正式公布。中国本土创新药企多款明星ADC产品也将在会中公布最新进展。据药研网不完全统计，有17家中国企业预计将于本次会议中，展示相关ADC的最新临床动态。2024 ASCO：国产明星ADC汇总笔者第一时间整理了默沙东/科伦博泰抗TROP2 ADC、信达及礼新 CLDN18.2 ADC数据。科伦博泰/默沙东 SKB264在今日公布的摘要中，默克和科伦博泰公布了潜在价值120亿美元的重点合作对象Trop2 ADC新药SKB264（MK-2870）的3期乳腺癌数据。分析显示，接受SKB264单药治疗的TROP2高表达患者的无进展生存期（PFS）是化疗组患者的3倍以上。背景：TROP2(滋养层细胞表面抗原 2)在TNBC中高度表达，并与生存率降低有关。SKB264/MK-2870采用新型、可水解连接子与有效载荷贝洛替康（belotecan）衍生物拓扑异构酶I抑制剂结合所形成，药物抗体比(DAR)为 7.4。水解连接体允许细胞外 pH 值敏感性裂解和细胞内酶切裂解，从而释放出具有膜渗透性的有效载荷，实现"旁观者效应"。在此，我们报告sacituzumab tirumotecan治疗晚期TNBC患者的期研究结果(OptiTROP-Breast01，NCT05347134)。方法：在这项随机 III 期试验中，研究人员将SKB264与医生选择的化疗方案(埃里布林、维诺雷宾、卡培他滨或吉西他滨)进行了比较，这些患者均为局部复发或转移性TNBC患者，既往接受过两种或两种以上的治疗，包括至少一种转移性治疗。主要终点是通过盲法独立中央审查(BICR)得出的无进展生存期(PFS)。使用半定量 H 评分方法通过免疫组化（IHC）测定 TROP2 表达。结果：根据中期分析（数据截止：2023年6月21日），试验达到PFS的主要终点。SKB264组患者的疾病进展或死亡风险降低69%（HR=0.31，95% CI：0.22-0.45，P<0.00001）。由BICR评估SKB264组的中位PFS为5.7个月（95% CI：4.3-7.2），化疗组患者的中位PFS则为2.3个月（95% CI：1.6-2.7），其中SKB264组与化疗组患者的6个月无进展生存率分别为43.4%与11.1%。针对肿瘤TROP2表达H评分>200患者的亚组分析显示，SKB264组的中位PFS为5.8个月，是化疗组患者（1.9个月）的3倍以上（HR=0.28，95% CI：0.17-0.48）。截至2023年11月30日，针对患者总生存期（OS）的首次预定中期分析显示，在中位随访10.4个月期间，SKB264组的OS具有统计学显著优势（HR=0.53；95% CI：0.36-0.78；P=0.0005）。SKB264组的中位OS尚未达到（95% CI：11.2-NE），化疗组的中位OS为9.4个月（95% CI：8.5-11.7）。BICR评估SKB264组的客观缓解率（ORR）为43.8%，化疗组则为12.8%。最常见的≥3级治疗相关不良事件（SKB264组vs化疗组）是中性粒细胞计数减少（32.3% vs 47.0%）、贫血（27.7% vs 6.1%）和白细胞计数减少（25.4% vs 36.4%）。结论：与化疗相比，Sacituzumab tirumotecan单药治疗显示出具有统计学意义和临床意义的PFS和OS获益，在经过大量预处理的晚期TNBC和有限的治疗选择的pts中，安全性可控。临床试验信息：NCT05347134.礼新医药LM-302LM-302为礼新医药自主研发的靶向Claudin 18.2 (CLDN18.2)全人源单克隆抗体-MMAE偶联药物。临床前数据表明LM-302体外抗体亲和性高、肿瘤杀伤活性强; 体内动物模型抑瘤效果及耐受性好。目前，礼新的LM-302已在国内登记开展临床三期试验。此次大会公布了LM-302的安全性分析结果和胃癌/GEJ癌的疗效数据，初步临床数据显示LM-302治疗胃癌患者具有良好的临床疗效和安全性。背景：LM-302 是一种新型且有效的 MMAE 抗体-药物偶联物（ADC），靶向 CLDN18.2，在胃/胃食管交界处（GEJ）、胰腺癌和胆道癌中高表达。LM-302的临床前研究在多种CLDN18.2阳性细胞系和异种移植模型中显示出令人信服的抗肿瘤活性。方法：这项 1/2 期研究包括剂量递增阶段和剂量扩展阶段。在剂量递增阶段，符合条件的患者每三周接受一次 LM-302 （0.2-2.8 mg/kg Q3W），每两周接受一次（1.8-2.0 mg/kg Q2W），以评估安全性、耐受性和药代动力学。在剂量扩展阶段，CLDN18.2阳性患者接受LM-302，推荐剂量为2.4 mg/kg Q3W或1.8 mg/kg Q2W，以评估疗效和安全性。主要终点包括第1期的剂量限制性毒性（DLT）和不良事件（AE），以及第2期的客观缓解率（ORR）。在这里，我们报告了LM-302的安全性分析结果和胃癌/GEJ癌的疗效数据。结果：截至 2023 年 9 月 23 日，135 名患者接受了 LM-302 治疗，全身治疗的中位既往线数为 2 线（范围 1-4）。在第 1 期和第 2 期，最常见的 TRAE 是白细胞减少（51.9%）、中性粒细胞计数减少（51.1%）、贫血（38.5%）、呕吐（36.3%）和恶心（34.1%）。最常见的 ≥3 级 TRAE 是中性粒细胞计数减少（22.2%）和白细胞减少（17.8%）。在第 2 期剂量扩展中，招募了 52 例 CLDN18.2 阳性（TC ≥ 50%，IHC ≥ 2+）胃癌/GEJ 癌症患者（2.4mg/kg Q3W 时 4 分，1.8mg/kg Q2W 时 48 分）。选择1.8mg/kg Q2W进行PK、安全性和有效性数据分析的进一步评估。在 36 例既往接受过至少两种或两种以上治疗的可评估胃癌/GEJ 癌患者中，观察到 11 例部分缓解（PR）和 16 例疾病稳定（SD）。ORR为30.6%（11/36），DCR为75.0%（27/36）。中位PFS为7.16个月（95%CI 2.72-NA）。未达到中位总生存期（OS），6 个月时（截至 2023 年 11 月 15 日）的 OS 率为 95.0%。结论：LM-302 耐受性良好，安全性可控，在 CLDN18.2 阳性胃癌 CLDN18.2 阳性胃癌及以上胃癌/GEJ 癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性。研究结果支持进一步研究LM-302作为治疗CLDN18.2阳性胃癌 CLDN18.2阳性胃癌/GEJ癌的新治疗方法。临床试验信息：NCT05161390.信达生物 IBI389 信达的IBI343同样已经登记开展国际多中心临床III期。此次ASCO大会公布了一项评估 IBI389 在 PDAC 患者中的安全性和有效性的 I 期研究的初步结果.Safety and efficacy of IBI389, an anti-CLDN18.2/CD3 bispecific antibody, in patients with advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: Preliminary results from a phase 1 study背景：CLDN18.2 在各种实体瘤中均有表达。在胰腺导管腺癌（PDAC）中，近 60% 的患者（pts）报告了 CLDN18.2 阳性表达，表明其作为抗肿瘤治疗新靶点的潜力。IBI389 是一种抗 CLDN18.2/CD3 双特异性抗体，通过连接 T 细胞受体复合物中的 CD3 分子和肿瘤细胞膜上的 CLDN18.2 抗原来诱导免疫突触形成。在此，我们报告了一项 I 期研究的初步结果，该研究旨在评估 IBI389 在 PDAC 患者中的安全性和有效性。方法：纳入符合条件的CLDN18.2阳性患者，包括局部晚期、难治性或转移性PDAC，但对标准治疗失败或不耐受。IBI389单药治疗在2阶段剂量递增和剂量扩展期间以6个剂量水平（5-600μg/kg，Q3W或Q2W）静脉给药。在剂量水平≥30μg/kg时，采用3至10μg/kg启动剂量的递增给药策略。主要目标是安全。次要目标是研究者根据 RECIST v1.1 评估的疗效，包括客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。结果：截至 2024 年 1 月 9 日，共招募了 64 例 CLDN18.2 阳性 PDAC 患者（男性：64.1%，女性：35.9%，中位年龄：60.0 岁，IV 期：84.4%）。所有患者均接受既往治疗，中位数为 2 线（范围：1 至 5）。治疗相关不良事件（TRAE）发生率为 62 例（96.9%）分，其中 35 例（54.7%）分为 ≥3 级 TRAE。最常见的 ≥3 级 TRAE （≥5%）是 γ-谷氨酰转移酶增加（20.3%）、淋巴细胞计数减少（9.4%）和恶心（7.8%）。细胞因子释放综合征（CRS）相关不良事件发生 33 例（51.6%）分，未发生 ≥3 级 CRS。导致剂量中断和治疗中断的TEAE发生在24例（37.5%）和3例（4.7%）。在 600 μg/kg 下，在 CLDN18.2 表达 ≥10% （免疫组化 2+/3+）的 pts 中观察到 IBI389 的初步疗效。截至 2024 年 1 月 31 日，有 23 个可评估点，包括 7 个 PR 点和 9 个 SD 点。ORR为30.4%（95%CI：13.2-52.9），DCR为69.6%（95%CI：47.1-86.8）。未达到中位缓解持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）。有关安全性和有效性的更多最新数据将在会议上公布。结论：IBI389 在具有高级 PDAC 的 pts 中显示出可管理的安全特性，观察到初步疗效，包括在 CLDN18.2 表达相对较低的 pts 中。临床试验信息：NCT05164458.此外，还有2家陆续公布了CLDN18.2 ADC CLDN18.2 ADC的数据，分别是康诺亚/阿斯利康 CMG901（AZD0901）和石药/Elevation Oncologye的SYSA1801。除信达的IBI343采用Topi作为payload以外，其余3家全部使用vc-MMAE作为linker-payload。信达因为使用Topi作为payload，临床给药剂量来到6或8 mg/kg，其余3家剂量范围均低于信达且最终RP2D均在2mpk左右，给药周期均为Q3W。疗效方面来看，在CLDN18.2阳性人群，虽然信达用了目前最火的Topi作为payload，但是各家ADC的ORR均在30-40%之间，疗效并未拉开明显差距。未来CLDN18.2 ADC CLDN18.2 ADC的竞争将更加的白热化，后期比拼的将主要是临床推进速度。4家CLDN18.2 ADC CLDN18.2 ADC临床I/II数据比较来源：新药启航Claudin18.2ADC赛道群雄逐鹿，目前全球Claudin18.2 ADC Claudin18.2 ADC研发有3家启动全球III期临床：信达生物的IBI343是全球首款进入三期临床阶段的Claudin18.2 ADC Claudin18.2 ADC新药。随后，康诺亚生物/乐普生物的CMG901及礼新医药/Turning Point（BMS）的LM-302也公布进入III期临床。Claudin18.2ADC赛道群雄逐鹿：3家率先进入III期临床End往期回顾1金三银四“倒春寒”，巨头4月仍裁员　2康弘药业「1类眼科创新药」实现中美双报双批！3国产Trop2 ADC药物“扛把子”亮相AACR

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