Belotecan Hydrochloride

作者｜LLL2024年5月30日，吉利德科学公司（NASDAQ: GILD）公布其癌症药物Trodelvy在研究者选择化疗（TPC）治疗先前接受过含铂化疗（PBC）和PD-1/PD-L1治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）的验证性临床III期（TROPiCS-04）没有达到OS主要终点，标志着其重磅抗体药物Trodelvy在膀胱癌确认性研究中失败。这一新闻直接导致吉利德股票大跌，其盘后股价应声下跌2.6%，截止昨日收盘跌至64.08美元（图1）。2024年来，吉利德股价由年初最高点86.97美元逐步下跌，跌幅高达23%。 图1. 吉利德股票2024年5月30日收盘价  01  Trodelvy临床试验再受挫市值逐步缩水早在今年1月，吉利德公司曾披露其癌症药物Trodelvy在III期EVOKE-01临床试验中未能达到主要终点，该试验评估了Trodelvy在治疗转移性非小细胞肺癌患者中的效果，未能显著优于多西他赛。这一消息导致吉利德股价下跌约10%，引发市场对其未来发展的担忧。而就在昨天，吉利德公布其抗体药物结合物Trodelvy未能在第三阶段研究中显示出改善膀胱癌患者生存率的效果，从而失败。膀胱癌研究本应作为Trodelvy在美国针对局部晚期或转移性尿路上皮癌（膀胱癌的一种）的加速批准的确认性试验。试验失败意味着FDA可能会撤销该批准[1]。截至2024年5月30日，吉利德市值798亿美元，相较于今年3月5日的900亿美元市值，已缩水超100亿美元。吉利德在新闻稿中表示，与化疗对照组相比，使用Trodelvy的患者组中因不良事件导致的死亡更多，主要与白细胞减少引起的感染等并发症有关。吉利德表示将进一步调查数据，但拒绝回答有关死亡的具体问题。此前，Trodelvy因严重或危及生命的中性粒细胞减少而被加上Boxed Warning，这种症状是由白细胞减少引起的。临床试验再次受挫对吉利德来说是一个打击，公司曾称Trodelvy是其癌症产品组合的“基石”，去年销售额达10.63亿美元。Jefferies分析师Michael Yee在周四的一份报告中写道：“膀胱癌的销售额很少（占总Trodelvy销售额的不到10%），总体来看，即使Trodelvy在膀胱癌上的市场被撤销，其对销售额的影响也不会很大——但关键在于这次试验失败对吉利德而言代表又一个负面消息。”  02  同类竞品DS-1062/ SKB-264蓄势待发2.1 代表性药物 Datopotamab deruxtecanDatopotamab Deruxtecan（Dato-DXd，DS-1062）是由第一三共和阿斯利康共同开发的一种人源化Trop2 ADC，通过基于四肽的可裂解接头与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷（exatacan衍生物）连接。这接头在溶酶体蛋白酶如组织蛋白酶进行蛋白水解后释放DXd。与Trodelvy 的8个DAR相比，Dato-DXd的DAR为4，有望提高安全性（图2）[2]。在临床前研究中，Dato-DXd显著降低了Trop2高细胞系的生长，但不能有效抑制低Trop2水平的细胞生长。 图2. Trodelvy和Dato-DXd结构对比不同于Trodelvy获批的适应症，阿斯利康/第一三共计划将晚期非小细胞肺癌作为Dato-DXd的首发适应症，将Dato-DXd转变为NSCLC治疗化疗的潜在替代品。2023年ASCO会议上Dato-DXd 的TROPION-Lung02研究结果显示Dato-DXd联合免疫治疗或Dato-DXd联合免疫治疗+化疗治疗晚期NSCLC患者ORR分别为38%和49%，疾病控制率（DCR）分别为84%和87%，中位无进展生存期（PFS）分别为8.3个月和7.3个月，显示出Dato-DXd联合方案具有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。目前Dato-DXd在临床上开展多项试验，包括在NSCLC、乳腺癌、结直肠癌和尿路上皮癌等疾病领域的探索(图3)[3]。第一三共/阿斯利康的Dato-DXd的上市申请在2024年2月19日获得FDA受理，PDUFA日期为2024年12月20日,若一切顺利，今年或将受批准上市。 图3. Dato-DXd的临床试验2.2  代表性药物 SKB-264SKB264（MK-2870）是由科伦博泰研发的靶向Trop-2进展最快的国产ADC，与Trodelvy和Dato-DXd相同，SKB264的细胞毒素也采取了拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，不过Trodelvy的细胞毒素是SN-38，Dato-DXd的细胞毒素是exatacan衍生物，而SKB264的细胞毒素是Belotecan (KL610023)，抗体都使用了重组抗Trop-2人源化单抗，SKB264的连接链是一个磺酰基嘧啶-CL2A-碳酸酯接头（图4）[4]。 图4. SKB264的结构2023年12月9日，SKB264上市申请获NMPA受理，适应症为：用于既往至少接受过2种系统治疗（其中至少1种治疗针对晚期或转移性阶段）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）成人患者。目前SKB264也在临床在开展多项试验，单药或者联合用药用于治疗TNBC、卵巢癌和NSCLC等（图5），作为国产进展最快的Trop-2 ADC，也有望在2024年获批上市，成为首个上市的国产Trop-2 ADC。 图5.SKB264的临床试验（数据来源于clinicaltrials.gov数据库）  03  Trodelvy市场表现2023年Trodelvy的全年销售额10.63亿美元，同比增长56%，营收位列全球ADC的第四位。第一三共公司的Enhertu销售额高达23.15亿美元，同比增长113%，位居全球ADC第一位（图6）。一旦今年第一三共新药DS-1062获批上市，Trodelvy将面临更大的挑战和竞争。 图6. 2023年ADC营收排名  写在最后  Trop2蛋白在多种肿瘤中高表达，如胰腺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌和非小细胞肺癌等，它的高表达也与肿瘤患者生存期缩短及不良预后密切相关，Trop2是 ADC领域仅次于HER-2的热门靶点。目前全球仅有一款Trop2 ADC Trodelvy获批上市，用来治疗TNBC和晚期UC，自上市以来销售额稳步上升，2023年销售额达到10.63亿美元，不过作为唯一一款上市的Trop2 ADC，它的销售额增长速度并没有达到分析师预期，主要还是因为疗效和安全性的问题。与此同时，第一三共株式会社（Daiichi Sankyo）新型抗体药物偶联物（ADC）DS-1062（Datopotamab Deruxtecan）。DS-1062针对TROP2蛋白，旨在治疗多种实体瘤，包括非小细胞肺癌和乳腺癌。早期临床试验结果显示出良好的疗效和安全性，令业界对其上市充满期待。国产进展最快的Trop-2 ADC SKB264，也有望在2024年获批上市，或将重新布局Trop2 ADC竞争格局。吉利德目前正在继续分析试验数据，并将与FDA讨论结果和下一步措施，若第一三共新药DS-1062今年获批上市，市值能否赶超吉利德？让我们拭目以待！参考资料：1. Gilead’s blockbuster ADC Trodelvy fails bladder cancer confirmatory study2. Claudia Parisi, Linda Mahjoubi, Anas Gazzah, Fabrice Barlesi, TROP2 directed antibody-drug conjugates (ADCs): The revolution of smart drug delivery in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC), Cancer Treatment Reviews 118 (2023) 1025723. AstraZeneca Clinical Trials Appendix, H1 2023 Results Update4. Yezhe Cheng, Xiaoxi Yuan, Qiang Tian, Xiuying Huang, Yang Chen, Yuzhi Pu, Hu Long, Mingyu Xu, Yafei Ji, Jia Xie, Yuping Tan, Xi Zhao and Hongmei Song, Preclinical profiles of SKB264, a novel anti-TROP2 antibody conjugated to topoisomerase inhibitor, demonstrated promising antitumor efficacy compared to IMMU-132, Frontiers in Oncology, 2022.5. 其他.官网和公开资料.  BiG 十周年预告  6月26-29日，苏州，将召开BiG十周年庆典，此次会议将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！▼论坛2:  抗体&ADC：新靶点&新技术冠名支持：东曜药业策划：田  丰、刘  军B2皇冠宴会厅B上半场：抗体&ADC，新靶点与新技术14:00-14:30 肺癌领域：双抗&ADC最新临床开发进展周彩存：同济大学附属东方医院肿瘤科主任14:30-15:00 全球ADC技术梳理田   丰：Luxvitae Therapeutics 联合创始人/CEO15:00-15:30 肿瘤全新免疫检查点CD3L1：从源头发现到新药研发许  杰：柏全生物创始人15:30-15:50 善用糖定点偶联技术构建创新ADC分子段  清：东曜药业药物研发及技术开发负责人15:50-16:10 Break下半场：CD3双抗与双抗ADC16:10-16:40 CD3双抗：全球进展&创新设计思路康小强：维立志博董事长/CEO16:40-17:00 高通量仿临床研究平台，如何加速双抗/ADC开发陈大为：创模生物联合创始人、CSO17:00-18:00 Panel：如何开发一款双抗ADC？靶点选择vs.CMC开发vs.临床&市场潜力刘    军：东曜药业CEO兼执行董事（主持）包海峰：百凯医药创始人&CEO李   竞：橙帆医药联合创始人/CEO周   辉：信达生物集团高级副总裁何   云：诺纳生物CTO公开会议报名参会 会议门票：审核制(免费)；含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家。咨询BiG商务合作：Lisa 18662346610（同微信）参会/会员：Kathy 17621909690（同微信）媒体合作：静 渝   18335445068（同微信）秘书长：李 圆   18521514899（同微信）共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

ASCO 2024大会将于2024年5月31号-6月4号在美国芝加哥召开，年会摘要已在今日正式公布。中国本土创新药企多款明星ADC产品也将在会中公布最新进展。据药研网不完全统计，有17家中国企业预计将于本次会议中，展示相关ADC的最新临床动态。2024 ASCO：国产明星ADC汇总笔者第一时间整理了默沙东/科伦博泰抗TROP2 ADC、信达及礼新CLDN18.2 ADC数据。科伦博泰/默沙东SKB264在今日公布的摘要中，默克和科伦博泰公布了潜在价值120亿美元的重点合作对象Trop2 ADC新药SKB264（MK-2870）的3期乳腺癌数据。分析显示，接受SKB264单药治疗的TROP2高表达患者的无进展生存期（PFS）是化疗组患者的3倍以上。背景：TROP2(滋养层细胞表面抗原 2)在TNBC中高度表达，并与生存率降低有关。SKB264/MK-2870采用新型、可水解连接子与有效载荷贝洛替康（belotecan）衍生物拓扑异构酶I抑制剂结合所形成，药物抗体比(DAR)为 7.4。水解连接体允许细胞外 pH 值敏感性裂解和细胞内酶切裂解，从而释放出具有膜渗透性的有效载荷，实现"旁观者效应"。在此，我们报告sacituzumab tirumotecan治疗晚期TNBC患者的期研究结果(OptiTROP-Breast01，NCT05347134)。方法：在这项随机 III 期试验中，研究人员将SKB264与医生选择的化疗方案(埃里布林、维诺雷宾、卡培他滨或吉西他滨)进行了比较，这些患者均为局部复发或转移性TNBC患者，既往接受过两种或两种以上的治疗，包括至少一种转移性治疗。主要终点是通过盲法独立中央审查(BICR)得出的无进展生存期(PFS)。使用半定量 H 评分方法通过免疫组化 （IHC） 测定 TROP2 表达。结果：根据中期分析（数据截止：2023年6月21日），试验达到PFS的主要终点。SKB264组患者的疾病进展或死亡风险降低69%（HR=0.31，95% CI：0.22-0.45，P<0.00001）。由BICR评估SKB264组的中位PFS为5.7个月（95% CI：4.3-7.2），化疗组患者的中位PFS则为2.3个月（95% CI：1.6-2.7），其中SKB264组与化疗组患者的6个月无进展生存率分别为43.4%与11.1%。针对肿瘤TROP2表达H评分>200患者的亚组分析显示，SKB264组的中位PFS为5.8个月，是化疗组患者（1.9个月）的3倍以上（HR=0.28，95% CI：0.17-0.48）。截至2023年11月30日，针对患者总生存期（OS）的首次预定中期分析显示，在中位随访10.4个月期间，SKB264组的OS具有统计学显著优势（HR=0.53；95% CI：0.36-0.78；P=0.0005）。SKB264组的中位OS尚未达到（95% CI：11.2-NE），化疗组的中位OS为9.4个月（95% CI：8.5-11.7）。BICR评估SKB264组的客观缓解率（ORR）为43.8%，化疗组则为12.8%。最常见的≥3级治疗相关不良事件（SKB264组vs化疗组）是中性粒细胞计数减少（32.3% vs 47.0%）、贫血（27.7% vs 6.1%）和白细胞计数减少（25.4% vs 36.4%）。结论：与化疗相比，Sacituzumab tirumotecan单药治疗显示出具有统计学意义和临床意义的PFS和OS获益，在经过大量预处理的晚期TNBC和有限的治疗选择的pts中，安全性可控。临床试验信息：NCT05347134.礼新医药LM-302LM-302为礼新医药自主研发的靶向Claudin 18.2 (CLDN18.2)全人源单克隆抗体-MMAE偶联药物。临床前数据表明LM-302体外抗体亲和性高、肿瘤杀伤活性强; 体内动物模型抑瘤效果及耐受性好。目前，礼新的LM-302已在国内登记开展临床三期试验。此次大会公布了LM-302的安全性分析结果和胃癌/GEJ癌的疗效数据，初步临床数据显示LM-302治疗胃癌患者具有良好的临床疗效和安全性。背景：LM-302 是一种新型且有效的 MMAE 抗体-药物偶联物 （ADC），靶向 CLDN18.2，在胃/胃食管交界处 （GEJ）、胰腺癌和胆道癌中高表达。LM-302的临床前研究在多种CLDN18.2阳性细胞系和异种移植模型中显示出令人信服的抗肿瘤活性。方法：这项 1/2 期研究包括剂量递增阶段和剂量扩展阶段。在剂量递增阶段，符合条件的患者每三周接受一次 LM-302 （0.2-2.8 mg/kg Q3W），每两周接受一次 （1.8-2.0 mg/kg Q2W），以评估安全性、耐受性和药代动力学。在剂量扩展阶段，CLDN18.2阳性患者接受LM-302，推荐剂量为2.4 mg/kg Q3W或1.8 mg/kg Q2W，以评估疗效和安全性。主要终点包括第1期的剂量限制性毒性（DLT）和不良事件（AE），以及第2期的客观缓解率（ORR）。在这里，我们报告了LM-302的安全性分析结果和胃癌/GEJ癌的疗效数据。结果：截至 2023 年 9 月 23 日，135 名患者接受了 LM-302 治疗，全身治疗的中位既往线数为 2 线（范围 1-4）。在第 1 期和第 2 期，最常见的 TRAE 是白细胞减少 （51.9%）、中性粒细胞计数减少 （51.1%）、贫血 （38.5%）、呕吐 （36.3%） 和恶心 （34.1%）。最常见的 ≥3 级 TRAE 是中性粒细胞计数减少 （22.2%） 和白细胞减少 （17.8%）。在第 2 期剂量扩展中，招募了 52 例 CLDN18.2 阳性（TC ≥ 50%，IHC ≥ 2+）胃癌/GEJ 癌症患者（2.4mg/kg Q3W 时 4 分，1.8mg/kg Q2W 时 48 分）。选择1.8mg/kg Q2W进行PK、安全性和有效性数据分析的进一步评估。在 36 例既往接受过至少两种或两种以上治疗的可评估胃癌/GEJ 癌患者中，观察到 11 例部分缓解 （PR） 和 16 例疾病稳定 （SD）。ORR为30.6%（11/36），DCR为75.0%（27/36）。中位PFS为7.16个月（95%CI 2.72-NA）。未达到中位总生存期 （OS），6 个月时（截至 2023 年 11 月 15 日）的 OS 率为 95.0%。结论：LM-302 耐受性良好，安全性可控，在 CLDN18.2 阳性胃癌及以上胃癌/GEJ 癌患者中显示出良好的抗肿瘤活性。研究结果支持进一步研究LM-302作为治疗CLDN18.2阳性胃癌/GEJ癌的新治疗方法。临床试验信息：NCT05161390.信达生物IBI389信达的IBI343同样已经登记开展国际多中心临床III期。此次ASCO大会公布了一项评估 IBI389 在 PDAC 患者中的安全性和有效性的 I 期研究的初步结果.Safety and efficacy of IBI389, an anti-CLDN18.2/CD3 bispecific antibody, in patients with advanced pancreatic ductal adenocarcinoma: Preliminary results from a phase 1 study背景：CLDN18.2 在各种实体瘤中均有表达。在胰腺导管腺癌 （PDAC） 中，近 60% 的患者 （pts） 报告了 CLDN18.2 阳性表达，表明其作为抗肿瘤治疗新靶点的潜力。IBI389 是一种抗 CLDN18.2/CD3 双特异性抗体，通过连接 T 细胞受体复合物中的 CD3 分子和肿瘤细胞膜上的 CLDN18.2 抗原来诱导免疫突触形成。在此，我们报告了一项 I 期研究的初步结果，该研究旨在评估 IBI389 在 PDAC 患者中的安全性和有效性。方法：纳入符合条件的CLDN18.2阳性患者，包括局部晚期、难治性或转移性PDAC，但对标准治疗失败或不耐受。IBI389单药治疗在2阶段剂量递增和剂量扩展期间以6个剂量水平（5-600μg/kg，Q3W或Q2W）静脉给药。在剂量水平≥30μg/kg时，采用3至10μg/kg启动剂量的递增给药策略。主要目标是安全。次要目标是研究者根据 RECIST v1.1 评估的疗效，包括客观缓解率 （ORR） 和疾病控制率 （DCR）。结果：截至 2024 年 1 月 9 日，共招募了 64 例 CLDN18.2 阳性 PDAC 患者（男性：64.1%，女性：35.9%，中位年龄：60.0 岁，IV 期：84.4%）。所有患者均接受既往治疗，中位数为 2 线（范围：1 至 5）。治疗相关不良事件 （TRAE） 发生率为 62 例 （96.9%） 分，其中 35 例 （54.7%） 分为 ≥3 级 TRAE。最常见的 ≥3 级 TRAE （≥5%） 是 γ-谷氨酰转移酶增加 （20.3%）、淋巴细胞计数减少 （9.4%） 和恶心 （7.8%）。细胞因子释放综合征 （CRS） 相关不良事件发生 33 例 （51.6%） 分，未发生 ≥3 级 CRS。导致剂量中断和治疗中断的TEAE发生在24例（37.5%）和3例（4.7%）。在 600 μg/kg 下，在 CLDN18.2 表达 ≥10% （免疫组化 2+/3+） 的 pts 中观察到 IBI389 的初步疗效。截至 2024 年 1 月 31 日，有 23 个可评估点，包括 7 个 PR 点和 9 个 SD 点。ORR为30.4%（95%CI：13.2-52.9），DCR为69.6%（95%CI：47.1-86.8）。未达到中位缓解持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）。有关安全性和有效性的更多最新数据将在会议上公布。结论：IBI389 在具有高级 PDAC 的 pts 中显示出可管理的安全特性，观察到初步疗效，包括在 CLDN18.2 表达相对较低的 pts 中。临床试验信息：NCT05164458.此外，还有2家陆续公布了CLDN18.2 ADC的数据，分别是康诺亚/阿斯利康CMG901（AZD0901）和 石药/Elevation Oncologye的SYSA1801。除信达的IBI343采用Topi作为payload以外，其余3家全部使用vc-MMAE作为linker-payload。信达因为使用Topi作为payload，临床给药剂量来到6或8 mg/kg，其余3家剂量范围均低于信达且最终RP2D均在2mpk左右，给药周期均为Q3W。疗效方面来看，在CLDN18.2阳性人群，虽然信达用了目前最火的Topi作为payload，但是各家ADC的ORR均在30-40%之间，疗效并未拉开明显差距。未来CLDN18.2 ADC的竞争将更加的白热化，后期比拼的将主要是临床推进速度。4家CLDN18.2 ADC临床I/II数据比较来源：新药启航Claudin18.2ADC赛道群雄逐鹿，目前全球Claudin18.2 ADC研发有3家启动全球III期临床：信达生物的IBI343是全球首款进入三期临床阶段的Claudin18.2 ADC新药。随后，康诺亚生物/乐普生物的CMG901及礼新医药/Turning Point（BMS）的LM-302也公布进入III期临床。Claudin18.2ADC赛道群雄逐鹿：3家率先进入III期临床End往期回顾1金三银四“倒春寒”，巨头4月仍裁员　2康弘药业「1类眼科创新药」实现中美双报双批！3国产Trop2 ADC药物“扛把子”亮相AACR