“肺癌王者”的第三代EGFR-TIK获批，百亿黄金赛道卷上天

2023-06-09

上市批准申请上市财报

信息速递近日，贝达药业的第三代EGFR-TKI甲磺酸贝福替尼胶囊 EGFR-TKI甲磺酸贝福替尼胶囊获批上市，用于既往经EGFR-TKI EGFR-TKI治疗出现疾病进展，并且伴随T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。贝达药业曾经凭借成功自研首个国产第一代EGFR-TKI埃克替尼 EGFR-TKI埃克替尼，十年营收超百亿，被称为“肺癌之王”。但随着埃克替尼红利消退，新产品销售增长乏力，贝达药业陷入“青黄不接”的低谷。贝福替尼是贝达药业第四款商业化产品，同时也是国内获批的第四款针对T790M突变的第三代EGFR-TKI EGFR-TKI，上市后的贝福替尼能凭借贝达药业成熟的营销渠道从竞争激烈的EGFR-TKI EGFR-TKI市场抢下多大的市场份额？上帝送给中国人的礼物肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。2020年-2022年，肺癌总死亡人数达220万例，同期新冠死亡约2.5万例，相当于新冠致死率的88倍。在肺腺癌中已经发现的驱动基因包括EGFR、ALK、ROS1。其中EGFR突变在欧美白人中发生率为15%左右，而在亚洲人群中的发生率却有40%左右，相比泰国、越南等国家，我国肺癌的EGFR突变率在50%左右，因此EGFR突变又被称为是“上帝送给中国人的礼物”。从作用机制看，EGFR-TKI EGFR-TKI可通过竞争性结合EGFR，阻断EGFR与三磷酸腺苷（ATP）的结合并抑制其活化，从而阻断下游的信号通路，并抑制肿瘤细胞增殖，实现靶向治疗。2010年阿斯利康的第一代EGFR-TKI EGFR-TKI在中国获批上市，肺癌治疗进入靶向时代。2017年-2021年，中国EGFR小分子靶向药物市场从31亿元增长至151亿元，复合年均增长率达48.56%.随着基因检测技术的不断完善和普及，预期到2025 年，中国EGFR小分子靶向药物市场规模将达到368亿元。中国EGFR 小分子靶向药物市场（2016-2030E）图片来源：益方生物招股书目前在中国EGFR-TKI EGFR-TKI上市药物共有9个，其中3个一代药物，2个二代药物以及4个三代药物。第一代药物包括吉非替尼，厄洛替尼和埃克替尼；第二代药物包括阿法替尼和达可替尼；第三代药物包括奥希替尼，阿美替尼、伏美替尼和新上市的贝福替尼。采用第一代EGFR-TKI EGFR-TKI治疗后的大部分肺癌患者都会在9-14个月后出现耐药性，且约49%-63%出现T790M突变；第二代EGFR-TKI EGFR-TKI虽然临床效果较第一代有所提升，但药品副作用大，且仍发现T790M耐药突变；第三代EGFR-TKI EGFR-TKI不仅可以克服由于T790M基因突变导致的耐药，而且对野生型EGFR的抑制较弱，耐受性良好。随着2017年第三代EGFR-TKI奥希替尼 EGFR-TKI奥希替尼在中国获批二线适应症，并于2018年被纳入医保，第三代EGFR-TKI EGFR-TKI的市场份额逐年大幅提升，从2018年的3.27%大幅提升至2022年上半年的74.23%。EGFR抑制剂市场份额来源：浙商证券与此同时，由于专利到期，第一代EGFR-TKI吉非替尼 EGFR-TKI吉非替尼和厄洛替尼已有超过8款仿制药上市，在集采压力之下，第一代产品自2019年起规模增长明显放缓，市场逐渐被第三代EGFR-TKI EGFR-TKI取代已是必然。第三代EGFR-TKI EGFR-TKI卷上天虽然第三代EGFR-TKI EGFR-TKI已成为市场的主导药物，但由于在贝福替尼之前已有三款产品获批，第三代EGFR-TKI EGFR-TKI竞争陷入“白热化”。奥希替尼自2017年首次在中国获批后，目前在国内已经获批了三项适应症，前两项适应症前几年陆续进入国家医保，年治疗费用仅6.8万元。2022年阿斯利康的奥希替尼全球销售额达54.44亿美元，位居全球第六大抗肿瘤药物。其中，中国销售额为43亿元，且每年销售额呈上升趋势。阿美替尼是我国首个国产原研的第三代EGFR-TKI EGFR-TKI，由江苏豪森药业开发，于2020年3月正式获批上市。虽未与奥希替尼进行头对头比较，但从临床数据来看，二者非常接近。2022年，阿美替尼销售额达24亿元。伏美替尼于2021年3月3日获批上市，成为第二个国产3代EGFR-TKI EGFR-TKI。对比奥希替尼，伏美替尼在治疗EGFR外显子20插入突变缓解率远超奥希替尼，因此伏美替尼在EGFR外显子20突变患者的治疗中具有一定的优势。2022年，艾力斯的伏美替尼销售额达7.9亿元，同比增长49.22%。5月31日，贝达药业的贝福替尼获批上市。但市场似乎并不看好这款比奥希替尼晚了6年的产品，从5月30日到6月7日收盘，贝达药业A股股价累计下跌28.27%。贝达药业股价走势来源：百度股市通其实，贝福替尼也并非毫无胜算。要知道贝达药业的埃克替尼比其他第一代EGFR-TKI EGFR-TKI晚了近8年时间，但其通过不断拓展适应症，以及强调差异化竞争，埃克替尼在第一代EGFR-TKI EGFR-TKI中的市场占有率从2013年的12.38%，增长至2022年的68.85%，后来居上。或许凭借贝达药业在创新药销售领域的丰富经验，能让贝福替尼再次上演逆袭的一幕。但与第一代EGFR-TKI EGFR-TKI仅3款参与竞争相比，第三代EGFR-TKI EGFR-TKI的竞争则更为惨烈。除贝福替尼外，目前国内还有3款第三代EGFR-TKI EGFR-TKI正在申请上市，倍而达的瑞泽替尼预计将于今年第三季度获批，而奥赛康的ASK120067以及南京圣和的奥瑞替尼将有可能于年底或明年年初获批，这意味着明年将会有7款第三代EGFR-TKI EGFR-TKI同台竞技。不仅如此，据不完全统计，目前全球在研的第三代EGFR-TKI EGFR-TKI药物超过24款，在“内卷”程度上，直追PD-1单抗。相比之下，第四代EGFR-TKI EGFR-TKI竞争相对缓和。第四代产品蠢蠢欲动第三代EGFR-TKI EGFR-TKI虽然解决了T790M耐药性问题，但不可避免的，它本身也遭遇了新的耐药性问题，而且机制也变得更加复杂。第三代EGFR-TKI EGFR-TKI耐药患者常见的病理类型包括C797S突变（约占20%-40%左右）、MET（约占25%）、EGFR ex20ins、HER2/3、FGFR、RAS、mTOR等等。EGFR各突变类型出现比例来源：头豹研究院因此，研发的第四代产品主要为针对使用第三代EGFR-TKI EGFR-TKI 耐药后的C797S突变。目前，全球范围内尚无第四代EGFR-TKI抑制剂获批上市，且均处于临床早期研发阶段。研发进度最快的为美国生物制药公司Blueprint的在研管线BLU-945，其已经进入到关键性的临床II期阶段，并已经取得一定进展。在2022年的AACR大会上报道了BLU-945的I/II期SYMPHONY试验数据。试验结果显示，83%携带EGFR T790M突变患者服用BLU-945后T790M的ctDNA降低了，81%携带EGFR-C797S突变患者服用BLU-945后C797S的ctDNA降低了。而剂量水平为400mg时，所有患者的T790M和C797S的ctDNA都降低了，有3例完全清除。试验结果属实亮眼。2021年11月，再鼎医药于以约6亿美元获得了Blueprint Medicines两款第四代EGFR-TKI EGFR-TKI（BLU-945和BLU-701）在大中华地区的开发和独家商业化权利，并于去年4月向CDE申报了BLU-945胶囊的临床试验申请。BLU-945化学结构图片来源：drughunter国内方面，目前布局四代EGFR-TKI EGFR-TKI的药企包括正大天晴（TQB3804）、贝达药业（BPI-361175）、齐鲁制药（QLH11811）、豪森药业（HS10375）、再鼎医药/blueprint（BLU-945、BLU-701）、君实生物/微境生物（WJ13404）、红云生物（H-002）、地奥制药（DAJH-1050766）等。其中，贝达药业的BPI-361175于2021年2月获批临床，其临床前数据显示，体内外生物学活性一致，能有效抑制携带EGFR C797S突变肿瘤细胞的增殖，并在多个携带EGFR相关突变的移植瘤模型上展现了良好的抗肿瘤作用，目前正在中国和美国同时开展临床试验，最高研发阶段为I/II期临床。正大天晴的TQB3804在19del/T790M/C797S不同模型中，都能较好地延缓肿瘤的增长，对于1/2/3代TKI耐药后出现EGFR三重及二重突变的肿瘤细胞都有不错的抑制能力，目前已处于I期临床。除了第四代EGFR-TKI EGFR-TKI，各大药企也在积极探索联合方案、单抗、双抗、ADC、PROTAC等对第三代EGFR-TKI EGFR-TKI耐药后的疗效，为人类战胜癌症提供更多方案。其中，PROTAC分子通过降解靶蛋白，完全消除其功能，或许可以彻底解决小分子抑制剂常出现的耐药性问题。今年1月，海思科自主研发的口服EGFR-PROTAC HSK40118 EGFR-PROTAC HSK40118的临床试验申请获得NMPA受理，成为国内首家申报EGFR PROTAC EGFR PROTAC临床的国内药企。结语一直以来EGFR都是一个热门的肿瘤靶点，在短短十多年内，发展出三代产品。贝达药业凭借一代产品创下十年百亿销售额，随着第三代产品的上市，以及在第四代产品布局上的领先，贝达药业还将在EGFR-TKI EGFR-TKI赛道取得什么样的成绩，我们将持续关注。参考资料1.各大公司年报、季报，官网2.《中国肺癌靶向药市场研究》，药研网，2022-04-183. 《先入咸阳者为王：肺癌黄金靶点EGFR的第四次战争》，钛媒体APP，2023-06-074.《争夺百亿市场，EGFR抑制剂竞争进入白热化，贝达、翰森、艾力斯、石药……》药渡Daily，2022-11-255.《第四代EGFR抑制剂即将亮相！奥希替尼耐药的患者有哪些选择？》，基因药物汇，2022-05-26END👇关注药渡数据媒体矩阵