A Multicenter, Observational Study to Describe the Effectiveness and Treatment Patterns of Dacomitinib Among Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer Patients With Brain Metastasis

The purpose of this study is to learn about dacomitinib for the possible treatment of lung cancer which has spread to other parts of the body.
This study is seeking participants who:
have lung cancer that has reached at least the brain.
have a type of gene called epidermoid growth factor receptor. A gene is a part of your DNA that has instructions for making things your body needs to work.
have not received any treatment before.
All participants in this study will receive dacomitnib 1 time a day. Dacomitinib is a tablet that is taken by mouth at home. They can continue to take dacomitnib until their cancer is no longer responding. The study will look at the experiences of people receiving the study medicine. This will help to see if the study medicine is safe and effective.

开始日期2024-09-01

申办/合作机构

Pfizer Inc.

CTR20234208 / CompletedN/A

健康受试者在空腹和餐后状态下单次口服达可替尼片的人体生物等效性试验

1.主要目的：以山东朗诺制药有限公司生产的达可替尼片为受试制剂（T），以Pfizer Europe MA EEIG持证，Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH生产的达可替尼片（商品名：VIZIMPRO®）为参比制剂（R），评估健康受试者在空腹和餐后状态下单次给药受试制剂和参比制剂的药代动力学特征。 2. 次要目的：考察健康受试者给药受试制剂和参比制剂后的安全性。

开始日期2023-12-30

申办/合作机构

山东朗诺制药有限公司

NCT05834348 / RecruitingN/A

Drug Treatment Patterns and Effects for Metastatic Non-small Cell Lung Cancer Patients In NORway (DELINOR)

The main purpose of the study is to learn about the effectiveness and treatment sequence of lung cancer medicines. This study is performed outside of clinical trials in Norway in patients with metastatic non-small cell lung cancer. Non-small cell lung cancer is a group of lung cancers named for the kinds of cells found in the cancer and how the cells look under a microscope. Metastasis is when the cancer cells spread to other parts of the body.
This study includes patient's data from the database who:
Are 18 years of age or older.
Are confirmed to have metastatic non-small cell lung cancer between 01 January 2009 and 31 December 2022.
The study is based on data collection from 3 national health registries:
The Cancer Registry of Norway (CRN),
The Norwegian Patient Registry (NPR),
The Norwegian Drug Registry (NDR).
Data from these registries will be linked at an individual patient level to create a single, unified dataset. The information collected includes:
Diagnosis, cancer stage at diagnosis, date of diagnosis, birth year, type of medicinal treatment, date of treatment start and end, treating hospital, age, gender, etc.

开始日期2023-06-26

申办/合作机构

Pfizer Inc.

100 项与达可替尼相关的临床结果

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100 项与达可替尼相关的转化医学

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100 项与达可替尼相关的专利（医药）

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360

项与达可替尼相关的文献（医药）

2024-05-01·Anti-cancer agents in medicinal chemistry

An Expedition on Synthetic Methodology of FDA-approved Anticancer Drugs (2018-2021)

Review

作者: Gupta, Ghanshyam Das ; Jain, Ankit ; Vishakha, S ; Navneesh, N ; Verma, Sant Kumar ; Patel, Preeti ; Kurmi, Balak Das

Abstract::

New drugs being established in the market every year produce specified structures for selective biological targeting. With medicinal insights into molecular recognition, these begot molecules open new rooms for designing potential new drug molecules. In this review, we report the compilation and analysis of a total of 56 drugs including 33 organic small molecules (Mobocertinib, Infigratinib, Sotorasib, Trilaciclib, Umbralisib, Tepotinib, Relugolix, Pralsetinib, Decitabine, Ripretinib, Selpercatinib, Capmatinib, Pemigatinib, Tucatinib, Selumetinib, Tazemetostat, Avapritinib, Zanubrutinib, Entrectinib, Pexidartinib, Darolutamide, Selinexor, Alpelisib, Erdafitinib, Gilteritinib, Larotrectinib, Glasdegib, Lorlatinib, Talazoparib, Dacomitinib, Duvelisib, Ivosidenib, Apalutamide), 6 metal complexes (Edotreotide Gallium Ga-68, fluoroestradiol F-18, Cu 64 dotatate, Gallium 68 PSMA-11, Piflufolastat F-18, 177Lu (lutetium)), 16 macromolecules as monoclonal antibody conjugates (Brentuximabvedotin, Amivantamab-vmjw, Loncastuximabtesirine, Dostarlimab, Margetuximab, Naxitamab, Belantamabmafodotin, Tafasitamab, Inebilizumab, SacituzumabGovitecan, Isatuximab, Trastuzumab, Enfortumabvedotin, Polatuzumab, Cemiplimab, Mogamulizumab) and 1 peptide enzyme (Erwiniachrysanthemi-derived asparaginase) approved by the U.S. FDA between 2018 to 2021. These drugs act as anticancer agents against various cancer types, especially non-small cell lung, lymphoma, breast, prostate, multiple myeloma, neuroendocrine tumor, cervical, bladder, cholangiocarcinoma, myeloid leukemia, gastrointestinal, neuroblastoma, thyroid, epithelioid and cutaneous squamous cell carcinoma. The review comprises the key structural features, approval times, target selectivity, mechanisms of action, therapeutic indication, formulations, and possible synthetic approaches of these approved drugs. These crucial details will benefit the scientific community for futuristic new developments in this arena.

2023-12-01·ESMO open

Dacomitinib in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer with brain metastasis: a single-arm, phase II study

Article

作者: Ahn, J S ; Ahn, M-J ; Park, S ; Sun, J-M ; Jung, H A ; Lee, S-H

INTRODUCTION:

Dacomitinib showed superior progression-free survival (PFS) and overall survival compared to gefitinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) harboring epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations in the ARCHER1050 study. However, because that study did not include patients with brain metastases, the efficacy of dacomitinib in patients with brain metastases has not been clarified.

PATIENTS AND METHODS:

This single-arm phase II study enrolled 30 patients with treatment-naïve advanced NSCLC harboring activating EGFR mutations from January 2021 to June 2021 and started them on dacomitinib (45 mg/day). All patients had non-irradiated brain metastases with a diameter of ≥5 mm. The primary endpoint was confirmed intracranial objective response rate (iORR).

RESULTS:

Patients had exon 19 deletions (46.7%) and L858R mutations in exon 21 (55.3%). The confirmed iORR was 96.7% (29/30), with an intracranial complete response of 63.3%. Median intracranial PFS (iPFS) was not reached, with 12- and 18-month iPFS rates of 78.6% [95% confidence interval (CI) 64.8% to 95.4%] and 70.4% (95% CI 54.9% to 90.1%), respectively. In the competing risk analysis, the 12-month cumulative incidence of intracranial progression was 16.7%. Regarding the overall efficacy for intracranial and extracranial lesions, the overall ORR was 96.7%, and the median PFS was 17.5 months (95% CI 15.2 months-not reached). Grade 3 or higher treatment-related adverse events were reported in 16.7% of patients, and 83.3% required a reduced dacomitinib dose to manage adverse events. However, none permanently discontinued dacomitinib treatment due to treatment-related adverse events.

CONCLUSIONS:

Dacomitinib has outstanding intracranial efficacy in patients with EGFR-mutant NSCLC with brain metastases.

2023-12-01·European journal of pharmacology

Single-cell transcriptome analysis reveals dynamic changes of the preclinical A549 cancer models, and the mechanism of dacomitinib

Article

作者: Jiang, Feixiang ; Yang, Hedi ; Chen, Xiaoyan ; Yu, Yangziwei ; Wang, Chuqiao ; Cai, Qianqian ; Zhou, Zhaoli ; Zheng, Haoyang ; Zhu, Yanmei ; Zhang, Weiguo ; Zhang, Tianbiao ; Yang, Mengjing

The in vitro A549 cells, and A549 xenografts in nude mouse, were two commonly used models for anti-cancer drug discovery. However, the biological and molecular characteristics of these two classic models, and also the dynamic transcriptome changes after dacomitinib exposure remains elusive. We performed single-cell RNA sequencing to define the transcriptome profile at single-cell resolution, and processed tumor samples for bulk RNA and protein analysis to validate the differently expressed genes. Transcriptome profiling revealed that the in vitro A549 cells are heterogeneous. The minimal subpopulation of the in vitro A549 cells, which were characterized by the signature of response to unfolded protein, became the overriding subpopulation of the xenografts. The EGFR non-activating A549 cells were resistant to dacomitinib in vitro, while A549 xenografts were comparatively sensitive as EGFR-activating HCC827 xenografts. Dacomitinib inhibited MAPK signaling pathway, and increased the immune response in the A549 xenografts. A phagocytosis checkpoint stanniocalcin-1 (STC1) was significantly inhibited in dacomitinib-treated xenografts. So here our study gives the first insight of the heterogeneity of the two classic models, and the translational potential of dacomitinib being used into a broader patient population rather than EGFR common activating mutation.

项与达可替尼相关的新闻（医药）

2024-06-17

·精准药物

国内第6款三代EGFR抑制剂获批上市，结构一览

2024年6月17日，国家药监局官网发布，国家药监局批准南京圣和药业股份有限公司申报的1类创新药甲磺酸瑞厄替尼片（商品名：圣瑞沙）上市，该药适用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。目前国内三代EGFR-TKI获批情况如下：来源：药论编辑来源：药论编辑在非小细胞肺癌的靶向药物治疗中经常会听到几代EGFR（表皮生长因子受体）抑制剂的说法，那么这种代系的划分依据是什么呢？早期分子生物学研究发现，EGFR活化异常，可持续激活与肿瘤增殖、分化相关的基因，继而诱发肿瘤的形成和发展。肿瘤细胞EGFR激活突变位点位于不同于活性位点的激酶结构域中。其中一个激活突变位点位于第858位的亮氨酸（Leu，简称L），通过点突变为精氨酸（Arg，简称R），这一突变点形式描述为“L858R”；另外一个激活突变位点是746~750的残基缺失，对应的是EGFR基因外显子19（exon19 del）。“L858R”和“exon19 del”能够持续激活EGFR，最终导致肿瘤细胞的不断增殖、分化。20世纪90年代，阿斯利康开启了一系列的创造性研究，发现了苯胺喹唑啉类EGFR抑制剂吉非替尼（商品名：易瑞沙），吉非替尼是全球第一个上市的EGFR抑制剂。之后，相继出现吉非替尼的“me-too”药物厄洛替尼、埃克替尼。来源：药论编辑吉非替尼等抑制剂对EGFR激活突变体的亲和力相比野生型（正常非突变EGFR）更强，吉非替尼对突变型L858R的Kd值=2.4nmol/L，而对野生型的Kd值=35nmol/L，两者相差15倍。（注：解离常数Kd=一半的受体被配体结合时，配体的浓度，反映出化合物对靶标的亲和力，值越小，亲和力越强）。由此可知，携带上述两种突变EGFR的肿瘤细胞对EGFR抑制剂的敏感性远远高于携带野生型EGFR的正常细胞。同时发现，携带上述突变的EGFR，与ATP（介导EGFR的正常激活）的亲和力降低，这就会导致携带上述突变EGFR的肿瘤细胞，在正常ATP浓度范围内，在吉非替尼等抑制剂作用下，其更容易被更好的抑制激活。以上便是吉非替尼等第一代抑制剂对EGFR激活突变肿瘤抑制作用的分子理论基础。代表性的第一代EGFR-TKI主要有吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。但是令人遗憾的是，第一代抑制剂10个月左右的时间便会发生耐药，超过半数的耐药原因是肿瘤细胞EGFR激酶结构域的又一新型突变，这个突变就是现在认识比较清晰的790位苏氨酸（Thr，简称T）点突变为甲硫氨酸（Met,简称M），一般称之为“T790M”。现在也就有了“L858R”合并“T790M”、“exon19 del”合并“T790M”的新型双突变组合，这是一个全新的挑战，这一问题足以使得第一代诞生的吉非替尼等抑制剂失去作用，肿瘤细胞逃脱抑制疯狂生长。因为吉非替尼对双突变体的Kd值，与野生型相比已经没有优势可言（11nmol/L VS35nmol/L），同时双突变体EGFR对ATP（介导EGFR的正常激活）的亲和力(Km值)与野生型EGFR相比基本相当（8.4μmol/L VS 3.5μmol/L）。体外细胞实验结果也提示，吉非替尼对携带双突变EGFR的肿瘤细胞已经没有明显的选择性抑制作用。阿斯利康科学家设计的第一代EGFR-TKI吉非替尼出现不久，基于吉非替尼苯胺喹唑啉骨架而设计出的新型EGFR-TKI，也即第二代EGFR-TKI应运而生。第二代EGFR-TKI代表药物有勃林格殷格翰的阿法替尼、辉瑞制药的达克替尼，这一类药物的最大结构特点是在苯胺喹唑啉的基础之上，引入了迈克尔加成受体丙烯酰胺。来源：药论编辑之所以采取上述结构修饰策略，主要是考虑到EGFR激酶配体结合位点含有半胱氨酸残基（C797），迈克尔加成受体能够与该残基形成共价结合。研究人员推断，第一代可逆EGFR-TKI出现的耐药问题，部分原因是ATP亲和力出现变化，如果采用不可逆抑制剂，有可能解决这一问题。然而，细胞实验研究表明，阿法替尼、达克替尼等虽然对L858R突变的抑制活性明显较第一代增强，但是对双突变EGFR肿瘤细胞和野生型EGFR的正常细胞没有选择性。“L858R”合并“T790M”、“exon19 del”合并“T790M”的双突变组合依然无法克服。肿瘤细胞最终还是会疯狂生长。因此需要继续探索应对EGFR的双突变问题。目标非常明确，寻找对“L858R”合并“T790M”、“exon19 del”合并“T790M”的EGFR肿瘤细胞均表现出明显抑制活性，同时具备一定选择性（不明显抑制野生型）的化合物。奥希替尼在与C797形成共价键的情况下，T790M与EGFR结合（引文3）经过长期反复的构效关系研究，最终找到了理想的化合物，即是后来的第三代EGFR-TKI奥希替尼，奥希替尼还有另一个优势，就是其既对双突变EGFR表现出优良的选择性，但是又对其他大多数已知激酶，奥希替尼的抑制作用并不明显。为了解决耐药问题而生的奥希替尼等第三代EGFR-TKI，也不可避免地会出现了耐药现象。其中T790M缺失与C797S突变占比较大，也是目前更新一代药物研发的主要突破方向奥希替尼与EGFR/T790M和EGFR/C797S结合作用的示意图(引文4) 初始EGFR突变为L858R的患者更有可能出现C797S突变，即L858R/T790M/C797S三重突变。奥希替尼一线治疗晚期EGFR突变NSCLC时，C797S突变频率为7%，而当奥希替尼用作二线治疗时，C797S突变频率则为14%。一般来讲，对d746-750(19del)/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S三重突变均有抑制作用，常被描述为第四代EGFR-TKI。目前还没有第四代EGFR-TKI上市，在研阶段代表性的抑制剂主要有EAI045、JBJ-04-125-02、BLU945、TQB3804等等，在此不做赘述。参考： 1.https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20240411151118145.html. 2.https://www.medchemexpress.cn/ 3.Wittlinger F, Laufer S A. The pre-clinical discovery and development of osimertinib used to treat non-small cell lung cancer[J]. Expert Opinion on Drug Discovery, 2021 (just-accepted). 4.Lu X, Yu L, Zhang Z, et al. Targeting EGFRL858R/T790M and EGFRL858R/T790M/C797S resistance mutations in NSCLC: Current developments in medicinal chemistry[J]. Medicinal research reviews, 2018, 38(5): 1550-1581. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

上市批准临床结果

2024-06-17

·动脉网

国产新药获批，五雄逐鹿EGFR市场，强生或强势搅局

近日，国家药监局官网公示，上海倍而达药业有限公司申报的1类创新药三代EGFR抑制剂甲磺酸瑞齐替尼胶囊（研发代码BPI-7711，商品名：瑞必达）获批上市，适应症为既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。瑞齐替尼是国内第五款获批上市的三代EGFR抑制剂，随着倍而达的加入，翰森、艾力斯、贝达和阿斯利康之间的竞争无疑会更加激烈。本就白热化的三代EGFR-TKI市场争夺战，将变得更加焦灼且充满悬念。耐药迫使EGFR-TKI 不断内卷除了已经上市的三代EGFR-TKI，四代EGFR-TKI也已经在研发中。驱使它们不断升级迭代的，在于“耐药”。 EGFR突变是肺腺癌患者中最为常见的驱动基因，亚洲人群的EGFR基因突变率显著高于欧美人种，普遍超过40%，如中国的非小细胞癌患者EGFR基因突变率就约为40%。作为EGFR基因突变患者的主要治疗药物，亚洲市场是相关药物重要的争夺对象。以吉非替尼和厄洛替尼为代表的一代EGFR-TKI对EGFR 19del/L858R敏感。只是耐药问题在临床应用中逐渐显现出来，如T790M突变患者产生的耐药问题占到整体的60%以上。这也催生出了二代抑制剂阿法替尼、达可替尼，只是因为缺乏选择性，临床上难以达到理想效果，同时毒性与负作用更大，所以算不上是一次成功的产品迭代。第三代EGFR TKI治疗后耐药机制复杂，国内获批的首款三代药物奥希替尼在一线治疗后，EGFR依赖性耐药突变发生率约为6%~12%，以EGFR C797X突变为主；奥希替尼二线治疗后，EGFR依赖性耐药突变发生率约为10%~20%，也是以C797X突变为主。EGFR依赖性耐药突变主要为MET扩增、细胞周期相关基因变异、PIK3CA突变或扩增、 HER2突变或扩增等。在阿斯利康的奥希替尼之后，翰森的阿美替尼、艾力斯的伏美替尼与贝达药业的贝福替尼相继获批，再加上此次的瑞齐替尼，市场即将上演一场群雄逐鹿。除了刚获批的瑞齐替尼外，其余四款三代EGFR-TKI药物均已纳入医保，其中阿斯利康的奥希替尼、瀚森制药的阿美替尼和艾力斯的伏美替尼均已获得一二线治疗的适应症并已进入医保，而贝达药业的贝福替尼目前只有二线疗法进了医保，其一线治疗适应症于2023年末才获批。竞争从临床策略开始国内上市的5款三代EGFR-TKI的基本结构是一致的，均是在奥希替尼相似的主链上进行了侧链修饰。也就是说整体疗效数据上的差距不会太大，要看各家的临床策略来体现自己的独特优势。作为首个上市的三代药物，奥西替尼用于二线治疗的mPFS达到了10个月，之后适应症拓展至一线治疗和术后辅助治疗。在一项1556例真实世界研究的数据显示，奥西替尼和一代药物的客观缓解率（ORR）分别为63.4%和48.0%（P<0.001）；在PFS（19.4 VS 10.9个月；进展风险比，0.47；95%CI，0.38至0.59；P<0.001）和OS（40.5 VS 34.3个月；HR为0.76；95%CI：0.58-1.00；P=0.045）上均有显著改善。同时，安全性方面，奥西替尼更可控。奥西替尼的出现，使得三代药物开始大势抢夺EGFR突变的NSCLC一线治疗的市场。作为FIC，奥西替尼凭借先发优势占据了市场，并且通过大量的临床验证了疗效和安全性，可奥西替尼并非完美无缺的。在EGFR经典突变的19del/L858R中，和一代药物相比，奥西替尼在19外显子突变方面PFS几乎翻倍，可在L858R中，并没有同一代药拉开明显差距，在中国区的临床试验显示统计学意义不明显（PFS HR=0.69，95% CI：0.39-1.21）。这就给了国产跟随者一个发力的方向。瀚森制药的阿美替尼是首个获批的国产三代EGFR-TKI，阿美替尼的结构设计是在吲哚环使用环丙基替代了甲基，并开展了首个在中国群体中的三代EGFR-TKI一线治疗NSCLC注册研究。在这项名为AENEAS的临床研究中，共入组429例EGFR突变阳性晚期NSCLC患者。结果显示，阿美替尼与吉非替尼相比，中位无进展生存期（mPFS）分别为19.3个月和9.9个月（HR=0.46，P<0.0001），中位持续缓解时间（mDoR）分别为18.1个月和8.3个月（HR=0.38，P<0.0001），均显著延长。其中，在19del突变亚组中，阿美替尼组和吉非替尼组的mPFS分别为20.8个月和12.3个月(HR, 0.39;P<0.0001)；在L858R突变亚组中，阿美替尼组和吉非替尼组的mPFS分别为13.4个月和8.3个月(HR, 0.60;P= .0102)。总的来看，作为首个国产三代药物，阿美替尼走的是me too的路子，相比奥西替尼数据上并未显示出显著优势。差异化优势打开市场其后上市的艾力斯的伏美替尼则在结构上更进一步，以三氟乙氧基吡啶取代奥希替尼中的甲氧基苯，使其具有更高的药效和更好的跨血脑屏障（更有效地进入脑部，对脑转移的治疗更有效）。在一项随机、双盲、阳性对照的多中心的3期临床FURLONG研究中，伏美替尼的中位PFS为20.8个月，显著优于吉非替尼的11.1个月（HR=0.44 [95% CI 0.34-0.58]，P＜0.0001），且在各个亚组中的获益总体一致。在三倍剂量下，伏美替尼治疗EGFR 20号外显子插入突变NSCLC初治患者中的确认客观缓解率（cORR）和中位缓解持续时间（mDoR）分别达到78.6 %及15.2 个月。而且该适应症于去年10月获得FDA突破性疗法认定，目前全球关键3期临床试验正在入组中。在刚结束的2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项关于高剂量伏美替尼治疗携带EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）伴脑膜转移（LM）患者的真实世界研究引起了业内关注。软脑膜转移（LM）是晚期肺腺癌（LUAD）的一种严重并发症，预后通常很差。EGFR 20号外显子插入突变是第三大常见的EGFR突变，对于这类患者的最佳治疗方法目前尚不明确。该研究通过伏美替尼联合Ommaya囊脑室内化疗，中位随访时间为9.3个月，颅内客观缓解率（iORR）达到60%，颅内疾病控制率（iDCR）达到90%，中位颅内无进展生存期（iPFS）为7.3个月（95% CI, 3.3个月-NR），中位总生存期（OS）为8.8个月（95% CI, 4.9个月-NR）。相对于其他三代药物，展示出了良好的对脑转移灶的强大控制能力。国内获批三代EGFR-TKI药物临床数据，非头对头之后获批上市的贝福替尼同样具有不错的竞争力。在一项关键的3期临床研究中，贝福替尼作为一线治疗药物，对携带EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者展现出显著的疗效。研究结果显示，贝福替尼治疗组的中位PFS为22.1个月，而对照组为13.8个月，同时贝福替尼能显著降低疾病进展或死亡风险达51%（HR 0.49，P＜0.0001）。特别是在基线具有脑转移的患者中，贝福替尼治疗组的中位PFS为19.4个月，相较于对照组的13.7个月，同样显示出显著获益（HR 0.48，P=0.0086）。用于二线治疗时，贝福替尼同样表现优异。在一项临床研究中，290名经过一、二代EGFR-TKI治疗后进展且EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者，在接受贝福替尼治疗后，客观缓解率（ORR）达到67.6%，疾病控制率（DCR）高达94.8%。特别是接受“100mg QD”剂量治疗的患者，其ORR高于接受“75mg QD”剂量治疗的患者（71.2% vs 57.7%）。高低剂量组的中位PFS分别为17.9个月和16.6个月。经历诸多风波后，国内第五款三代EGFR-TKI瑞齐替尼终于获批上市。在之前进行的临床试验数据显示：ORR为64.6%，DCR为89.8%。中位缓解持续时间为12.5个月，中位PFS为12.2个月。中位总生存期为23.9个月。在91名（40.3%）中枢神经系统（CNS）转移患者中，中位CNS PFS为16.6 个月。随着瑞齐替尼的获批，本就竞争激烈的三代EGFR-TKI市场，再次迎来变局。 2年3倍涨幅预示着市场不会平静据国信证劵数据，早在2022年国内EGFR-TKI抑制剂销售额就已超100亿元，其中三代药物占比约70%。一款药物能否放量盈利通常取决于患者基数、渗透速度和定价。据国家癌症中心发布的报告数据，我国2022年癌症新发病例约482.5万，其中肺癌人数约106万排名榜首，非小细胞肺癌（NSCLC）的占比超80%，而我国肺癌的EGFR突变率约50%。也就是说，每年有超40万的新发EGFR突变的非小细胞肺癌患者。另一方面，之前上市的四款药物已经顺利进入医保，同时，三款国产药物的单盒价格已降至2000元价位，使得相关药品在过去两年销售额获得快速增长。从2023年的销售额来看，获得先发优势的奥西替尼稳坐全球和国内销售的头把交椅，国内销售额约70亿人民币。阿美替尼虽未公布销售额，但其2022年销售额已有24亿元。伏美替尼为20亿人民币；贝福替尼为0.6亿人民币。以伏美替尼为例，它的高速增长使得艾力斯仅用2年时间，就完成了从底部到最高3倍左右的股价涨幅。 2021年3月，历经近十年研发的伏美替尼获批上市用于NSCLC二线治疗，当年即被纳入医保。之后在2022年6月，获批NSCLC一线适应症并在同年将一线适应症纳入医保。2023年，伏美替尼以简易续约的方式再次纳入国家医保目录。当时，前默沙东中国肿瘤事业部董事总经理，负责K药国内销售的牟艳萍入职艾力斯，负责伏美替尼的商业化。在这位“肿瘤女王”的带领下，艾力斯建立了一支覆盖30个省市的营销团队，完备构建了遍及全国的销售网络，核心市场区域超过1000家医院。并与复星医药合作，借助其市场渠道，加速伏美替尼“全渠道”商业布局及市场覆盖。在一系列组合拳推动下，伏美替尼2021年上市即实现销售收入2.36亿元，艾力斯实现扭亏为盈；2022年，销售收入达到7.9亿元，艾力斯盈利1.3亿元，同比增长614.44%；2023年，销售收入19.8亿元，艾力斯盈利6.4亿元，同比增长393.54%。到了2024年Q1，伏美替尼继续保持强劲增长态势，艾力斯实现营收7.43亿元，同比增长168.65%；归母净利润3.06亿元，同比增长777.51%。这样的销售格局也对应了各自产品的定位。由于药物结构类似，因此基础数据不会有太大的差异，具体要看各家如何去设计临床来展示差异化优势。比如占据先发优势的奥西替尼不仅在全球开展多中心上千患者的临床，还通过与其他药物联用来扩展适应症。如奥西替尼联合安罗替尼，奥西替尼联合贝伐珠单抗的CNS缓解率都高于奥西替尼单药。阿美替尼作为首款国产三代药物，尽管没有明显的优势，但凭借着医保的纳入和价格优势依然打开了一片市场。而伏美替尼依靠PFS较长以及控制脑转移更好的优势，成为三代药颅内进展之后的后线用药，同时，如果后期用于20外显子插入突变适应症获批，那么伏美替尼还将迎来新的增长点。而贝福替尼虽然在一线和二线都拥有较长的PFS，并且对于L858R突变也有较好的临床数据，但由于目前仅有二线疗法在2024年纳入医保，尚未完全放量。与此同时，奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼一二线治疗NSCLC的适应症均已纳入医保，奥希替尼更是在医保目录内可进行术后辅助治疗的首款三代EGFR-TKI靶向药。对于瑞齐替尼来说，一线治疗适应症尚未获批，能否赶上医保国谈尚不可知。考虑到国谈药品充分入院要花3~4年的时间，瑞齐替尼未来要走的路还很长。竞争永不停歇，强生高调入局这些年阿斯利康对于奥希替尼的推广可谓是不遗余力，近日，阿斯利康宣布其奥希替尼的补充新药申请（sNDA）已获美国FDA接受并授予优先审评资格，用以治疗接受放化疗（CRT）后无法切除的3期表皮生长因子受体突变（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。如成功获批，奥希替尼将适用于19del/L858R突变的EGFR患者，预计FDA将在2024年Q4完成审评。然而，这一细分赛道的风头还是被强生抢了去。强生首次向肺癌冲击，就瞄上了EGFR突变NSCLC赛道的王者阿斯利康。在2024ASCO上，强生携旗下重磅药物Amivantamab亮相，高调入局EGFR突变NSCLC赛道，之所以如此受关注，在于它一线治疗和耐药性方面都有良好表现。 ASCO年会中Amivantamab报告项目，数据整理自ASCO 在MARIPOSA临床研究中，Amivantamab+拉泽替尼为一组，单药使用奥希替尼为另一组，开展头对头临床研究。在TP53突变的患者中，联合治疗组的中位无进展生存期（PFS）达18.2个月，而奥希替尼组仅12.9个月。存在ctDNA的患者，两组的中位无进展生存期（PFS）分别是20.3个月及14.8个月。如果说头对头与奥希替尼只能证明一线治疗的潜力，那么在研究耐药性的MARIPOSA-2临床中，Amivantamab同样也展示出了优秀潜力。在本次ASCO年会中，Amivantamab有9个相关研究入选汇报，也足以见得其潜力之大。截至目前，Amivantamab已获FDA批准EGFR 20ins适应症，接下来将在EGFR敏感突变一线及二线适应症上和阿斯利康进行竞争。一方是Amivantamab+一款脑转疗效突出三代EGFR-TKI，一方是阿斯利康通过联用化疗、ADC药物来守住市场。未来一段时间内，或许我们将见证EGFR突变肺癌市场的巨变。值得一提的是，强生对于Amivantamab销售峰值的预测为50亿美元，而Amivantamab的国内上市申请已经于2024年1月获得NMPA受理。对于国产EGFR-TKI药物来说，更加激烈的竞争山雨欲来。 *封面图片来源：pexels 近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

上市批准临床结果

2024-06-15

·药渡

一文盘点2023年全国销售TOP10药品格局

近日，不少第三方先后公布了2023年各大药品种类的销售情况，笔者根据有关数据分析整理了2023年全国销售额TOP20的品种，并对前十位的品种做相关简析，如下。数据来源：药渡仿制，整理：10号茶馆第一位：注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠，排名变动：0 作为抗感染药中的老大，辉瑞的注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠的确卖得风风火火，但在八批九轮国采中，辉瑞未中选。此批国采，最快执行的时间是2023年7月份，中选厂家为10家，基本上都是光脚抢市场的企业，而辉瑞原来整体的份额大约在86-91%之间，不出意外，2024年，这个头把交椅将会交出。第二位：贝伐珠单抗注射液，排名变动：上升6位贝伐珠单抗注射液作为肿瘤药中目前全国最热的生物药，原来的霸主罗氏“让位”，由齐鲁占据了50%的市场份额。罗氏大约还有23%左右的市场，另外，信达大约有17%。这个品种目前最大的挑战是提质扩面的全国（地方）联采，尤其是几个对生物药虎视眈眈的省份及联盟。第三位：重组人血小板生成素注射液，排名变动：上升2位重组人血小板生成素是一种主要用于治疗实体瘤化疗后所致的血小板减少症的药物。该品种进入国谈已经快四年了，2023年大约保持在26%左右的增速，能杀入前三，相当不容易。第四位：地佐辛，排名变动：上升2位作为全麻诱导、术后镇痛和超前镇痛，一直稳坐百亿麻醉镇痛药市场的TOP1品种--地佐辛，其实增速是在下滑的，这个作为非医保、未国采的品种，于2023年1月13日进入了国版《第二批国家重点监控合理用药药品目录》，可能是销售受到影响的原因之一。目前国内格局来看，扬子江仍然是老大，优科份额极少。第五位：人血白蛋白，排名变动：下降1位人血白蛋白，医保未国采，身份好可爱。这么大热的品种，杰特贝林仍然有同比轻微下滑，但这个品种结合所有企业整体数据来看，仍然还是增长的（7%左右）。目前在国内，武田、杰特贝林各自的份额旗鼓相当，基立福稍弱一点。第六位：丁苯酞，排名变动：下降1位如果说地佐辛是老大的话，那么丁苯酞就是妥妥的亚军。经过2020年国谈后，这个品种增速相当明显，据有关信息显示，丁苯酞氯化钠注射液的组合物专利在2022年6月17日届满，软胶囊则在2023年12月5日期满。目前已有南京优科、浙江美迪深、丽珠集团、奥信阳光等多家药企正在布局丁苯酞相关产品中。第七位：达格列净，排名变动：上升6位达格列净在降糖药领域基本上就是降维打击与神一样的存在。据有关数据显示， 2023年前三季度，口服降糖药在等级医院的市场规模达到了接近130亿元，销售额超过10亿的药物有三个，排名第一的是达格列净。零售市场方面，2023年前三季度口服降糖药的市场规模为87.28亿元，有两个药物销售额超过了10亿元，销售额第一的是二甲双胍，第二名还是达格列净。据药渡仿制统计数据显示，2023年达格列净在医院端销售额高达48亿元，是口服降糖药中当之无愧的“销冠”。该药物在2012年在欧洲首次获批，2017年才在国内获批用于2型糖尿病患者的血糖控制，因此还是一个非常新型的药物。第八位：醋酸戈舍瑞林缓释植入剂，排名变动：上升2位作为促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂，戈舍瑞林是前列腺癌、乳腺癌的重要治疗手段。戈舍瑞林的原研厂商是阿斯利康，于1989年获批在美国上市；3.6mg规格于1996年在中国获批上市，2012年10.8mg也获批进入中国。2023年增速还可以，全年46个亿左右。第九位：帕妥珠单抗注射液，排名变动：上升2位罗氏旗下超级重磅肿瘤学产品“三驾马车”的业绩营收一直备受业界关注。近年来，受专利到期、生物类似药竞争等因素影响，其三大王牌药物Rituxan（美罗华，通用名：利妥昔单抗注射液）、Herceptin（赫赛汀，通用名：注射用曲妥珠单抗）和Avastin（安维汀，通用名：贝伐珠单抗注射液）的营收一直在艰难中前行。而帕妥珠单抗，则为罗氏增添了不少亮色。2023年同比增长23.4%，全年销售46亿元左右，已经是相当不错了。第十位：甲磺酸奥希替尼片，排名变动：下降6位肺癌的诊疗目前有三代药，第一代：吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼，第二代：以阿法替尼、达克替尼为代表，第三代中，奥希替尼为代表。甲磺酸奥希替尼片为第三代表皮因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），本品适用于IB-IIIA期存在表皮生长因子受体外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。奥希替尼也是目前唯一的一线、二线以及辅助治疗适应证均纳入医保的三代EGFR-TKI靶向药。总体来看，医药江湖代有人才出，好的品种、好的企业、好的赛道、好的市场，决定了未来发展的方向。都说立项要趁早，但立项的前提是天时地利人和，而品种则是关键中的关键，疾病谱更是必须要考虑的头等大事。这正是：贵逼人来不自由，龙骧凤翥势难收。满堂花醉三千客，一剑霜寒十四州。鼓角揭天嘉气冷，风涛动地海山秋。东南永作金天柱，谁羡当时万户侯。点击下方“药渡“，关注更多精彩内容 NK细胞疗法：优势与挑战并存，能否精准施治扬长避短？国内即将迎来AI制药第一股？AI药物研发前景和价值获认可新型药物模态：共价生物制剂点击蓝字关注我们

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D10514	达可替尼	L01XE47	DB11963

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
EGFR 外显子 19 缺失突变型非小细胞肺癌	韩国	Pfizer Pharmaceuticals Korea Ltd.	2020-02-14
EGFR外显子21替代突变非小细胞肺癌	韩国	Pfizer Pharmaceuticals Korea Ltd.	2020-02-14
局部晚期非小细胞肺癌	韩国	Pfizer Pharmaceuticals Korea Ltd.	2020-02-14
非小细胞肺癌	中国	Pfizer Europe MA EEIG	2019-05-15
EGFR突变的非小细胞肺癌	欧盟	Pfizer Europe MA EEIG	2019-04-02
EGFR突变的非小细胞肺癌	冰岛	Pfizer Europe MA EEIG	2019-04-02
EGFR突变的非小细胞肺癌	列支敦士登	Pfizer Europe MA EEIG	2019-04-02
EGFR突变的非小细胞肺癌	挪威	Pfizer Europe MA EEIG	2019-04-02
EGFR阳性非小细胞肺癌	日本	Pfizer Japan, Inc.	2019-01-08
转移性非小细胞肺癌	美国	Pfizer Inc.	2018-09-27

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
晚期非小细胞肺癌	临床3期	中国	晖致制药（大连）有限公司	2012-06-25
晚期非小细胞肺癌	临床3期	中国	Pfizer Inc.	2012-06-25
肿瘤转移	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2009-12-23
肿瘤转移	临床3期	阿根廷	Pfizer Inc.	2009-12-23
肿瘤转移	临床3期	澳大利亚	Pfizer Inc.	2009-12-23
肿瘤转移	临床3期	巴西	Pfizer Inc.	2009-12-23
肿瘤转移	临床3期	加拿大	Pfizer Inc.	2009-12-23
肿瘤转移	临床3期	意大利	Pfizer Inc.	2009-12-23
肿瘤转移	临床3期	新西兰	Pfizer Inc.	2009-12-23
肿瘤转移	临床3期	秘鲁	Pfizer Inc.	2009-12-23

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04511533 (CTgov)	临床4期	转移性非小细胞肺癌	101	Dacomitinib	醖鬱築蓋範顧淵願壓願(獵艱網積鑰廠窪蓋廠糧) = 構醖齋觸網築齋鏇憲憲遞夢構鹽觸廠艱範膚積 (範選蓋鹹鹹選構獵蓋齋, 願餘製鏇遞餘蓋顧糧願 ~ 遞膚淵膚憲衊廠遞鏇築) 更多	-	2024-04-05
NCT02047747 (ESMO_ASIA2023)	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌 \| 脑转移瘤一线	14	Dacomitinib 45mg	餘範糧淵積積艱選顧醖(淵衊憲構蓋鏇獵廠積顧) = 8/14; 57.1% 廠蓋鏇觸網構壓壓衊選 (齋窪願壓襯膚鏇餘獵襯 ) 更多	积极	2023-12-02
ESMO_ASIA2023	N/A	脑转移瘤一线 EGFR mutation	87	Dacomitinib	膚蓋醖構壓遞鑰窪鹹艱(鹹鹽遞糧願築鹽蓋構糧) = 餘壓夢淵範獵鏇網艱製艱醖鹽網糧築廠顧鹽鏇 (網鹽築襯網鏇夢築積繭 ) 更多	积极	2023-12-02
ARCHER 1050 (ESMO_ASIA2023)	N/A	EGFR突变的非小细胞肺癌一线 epidermal growth factor receptor (EGFR) 21L858R mutation	155	First-line dacomitinib	淵簾鏇鹹夢鹹鑰範鏇遞(網繭範壓鑰廠衊膚鏇簾) = 壓鏇製築糧淵襯蓋鏇鑰鹹餘艱糧膚鑰鏇獵製範 (願糧餘憲齋衊鹽壓鏇鹹, 13.7 ~ 18.9) 更多	积极	2023-12-02
ARCHER 1050 (ESMO_ASIA2023)	临床3期	EGFR突变的非小细胞肺癌一线 Exon 19 deletion \| L858R mutation in exon 21	153	Dacomitinib	鹹憲繭選鏇範襯鏇蓋襯(鬱淵構襯艱網製顧夢憲) = 壓夢製製淵鏇醖憲鬱遞積齋願獵選餘醖選糧醖 (壓築積構餘網觸憲艱鹹 ) 更多	积极	2023-12-02
ESMO_ASIA2023	N/A	EGFR突变的非小细胞肺癌一线 uncommon EGFR mutations	16	Dacomitinib	鬱廠膚繭夢窪鏇鏇鏇壓(壓範繭壓鏇醖簾簾範襯) = 餘製築繭鏇艱蓋觸廠鑰膚築夢鑰鏇遞憲鹹廠糧 (簾遞鹽獵糧鏇窪網襯憲, 4.32 ~ 23.7) 更多	积极	2023-12-02
ESMO2023	N/A	非小细胞肺癌	111	Dacomitinib 45 mg	憲鬱積蓋顧衊獵衊衊選(觸鹽醖蓋鏇夢顧構鹹顧) = 醖鑰鑰齋膚餘蓋衊壓鑰艱蓋網築壓壓觸範壓築 (積壓淵遞製觸遞鬱鹹繭 ) 更多	-	2023-10-23
ESMO2023	N/A	非小细胞肺癌	111	Dacomitinib 30 mg	憲鬱積蓋顧衊獵衊衊選(觸鹽醖蓋鏇夢顧構鹹顧) = 獵築憲淵淵築餘製糧獵艱蓋網築壓壓觸範壓築 (積壓淵遞製觸遞鬱鹹繭 ) 更多	-	2023-10-23
NCT01774721 (ARCHER 1050, ESMO2023)	临床3期	EGFR-T790M 突变非小细胞肺癌一线	300	Dacomitinib	構製選蓋顧範觸積築淵(製壓觸壓顧襯壓醖鑰醖) = 餘餘醖構願衊選壓築選糧餘鑰獵淵遞鬱選夢蓋 (簾構範鏇壓鹹襯齋窪願 )	积极	2023-10-23
AFANDA (ASCO2023) 人工标引	N/A	EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR	133	Dacomitinib (Common mutations)	夢蓋繭願衊淵餘繭鹽觸(獵壓蓋鏇觸蓋遞壓鹹獵) = 觸顧積壓簾觸鹹網襯願網築鹽艱艱鑰糧鹽襯構 (廠鏇觸積願構醖鹹鑰憲 ) 更多	积极	2023-05-31
AFANDA (ASCO2023) 人工标引	N/A	EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR	133	Dacomitinib (Common mutation plus uncommon mutations)	夢蓋繭願衊淵餘繭鹽觸(獵壓蓋鏇觸蓋遞壓鹹獵) = 餘衊製顧襯膚醖餘遞鹹網築鹽艱艱鑰糧鹽襯構 (廠鏇觸積願構醖鹹鑰憲 ) 更多	积极	2023-05-31
NCT04027647 (ATORG-003, ESMO_ASIA2022) 人工标引	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌 EGFR mutated	24	dacomitinib 30mg	遞淵鏇鑰窪襯顧願獵齋(醖廠蓋選遞鹽淵廠顧鬱) = 衊觸願艱醖製衊壓蓋艱築遞夢艱願獵壓鏇繭觸 (膚襯餘衊鑰膚製構憲夢 ) 更多	积极	2022-12-03