Beijing Kanglisheng Pharm Tech Development Co. Ltd.

点击上方蓝字关注并星标我郑洁 方澍晨 高翼丨撰文王晨丨编辑7月12日，第七批集采报价结束。最引人瞩目的不是其史上最温和降价，而是一款肝癌领域的革命性药物仑伐替尼大降97%，最低价格3.2元一粒——如今一盒的价钱还没两支雪糕里的奢侈品钟薛高贵。这让大众不免质疑集采的降价是否会打击创新药的热情。但实际上，这款业界公认的抗癌好药，却是一款专利到期的仿制药。先声、齐鲁、正大天晴、石药等十余家传统药企纷纷入局——没有一家Biotech加入此列。“这是抗癌领域的革命性药物，但它不算创新药，也不算规避专利的me-too药。产能过剩的传统药企入局可以理解，但创新药企不会在产能有限、且设施折旧计提刚刚开始的情况下去血拼这样的仿制药品种。”一位Biotech创始人谈道。而三个分别涉及专利、产业和政策的因素促成了仑伐替尼成为全世界降价速度最快的抗癌靶向药。首先，它由创新药，专利到期变为仿制药；其次，被多家中国制药工业中以规模化生产见长的传统药企入局制造生产；然后又赶上2018年中国医保启动的“应采尽采”的带量采购的改革——它符合入局集采的条件，恰恰是多家药企充分竞争、使用量大的救命仿制药。最终，中国百姓得以以全世界最低价，一粒3.2元的价格使用。对于产能过剩的传统药企生产专利刚过期的重磅抗癌仿制药，“生产线闲着也是闲着”，即便降价到3.2元每粒，还是有利润，但只是这个利润难以用于再投入新产品的技术改造和研发。虽然业内的创新药企，觉得这款药并非创新药，但对于这个结果，也对一款产品一拥而上的结局有些伤感和警醒。-01-16800元一盒的仑伐替尼是怎样阶梯降价的2018年，是国家药品监管改革后的第一个收获之年。这一年，四个PD-1、三款丙肝药、第一个ADC纷纷落地中国，眼科、克罗恩病、强直性脊柱炎等领域均迎来最新的生物治疗产品，而 “十年没有更新”肝癌领域也迎来一款重磅新药，仑伐替尼。创新药商业化的大时代似乎即将在中国落地。但对于专利期只剩下几年的仑伐替尼来讲，2018年进入中国，实在有点晚。仅仅是三年后，仑伐替尼专利到期，十家国产仿制药，几乎在同一时间上市。今年第七批国家带量采购拉开序幕，仑伐替尼因为其在肝癌领域用量广泛而赫然在名单之列。2021年初，仑伐替尼刚刚进入医保，还没来得及放量，年底专利到期，便遇上了集采。从医保谈判到集采，连一年时间都没有。这大概是从上市到集采最快“创新药”之一。而这次集采，因为加入了“价差前六品种不中选”的规则，这种“防围标”机制，也使得各家药企争相压价，才有了先声药业96元一盒的价格。从仑伐替尼18年在国内上市，到今年集采落地，不过四年。四年时间，如果对于一款刚上市的新药来讲，可能还没过它的产品导入期。仑伐替尼的上市，对于肝癌适应症有划时代的意义。肝癌患者中，能手术治疗的并不多。2015年以前，口服抗癌靶向药只有索拉非尼，但靶向药都有耐药问题，一旦产生耐药，肝癌患者就会处于无药可用的境况。2015年，仑伐替尼被FDA批准甲状腺癌适应症上市，2018年3月，仑伐替尼在日本获批用于不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗，这是仑伐替尼在全世界首次获批肝癌适应症。2017年，在ASCO年会上，仑伐替尼与索拉非尼的头对头临床结果发布，其中数据显著优秀的是中国亚组。中国肝癌患者多由HBV（乙肝病毒）感染引起，据REFLECT 研究的中国亚组分析，仑伐替尼组比索拉非尼组OS（总生存期）延长4.8个月。因此，仅仅半年后，在2018年9月，仑伐替尼就在中国获批肝癌适应症上市，这在当时已算是速度很快。但其实对于患者来说，仑伐替尼上市还是慢了一些，他们的实践先于研究报告之前发现了仑伐替尼的效果。早在2015年，仑伐替尼刚刚在海外上市时，国内肝癌患者已经开始偷偷使用该药。“不知道仑伐替尼，就不是一位合格的肝癌患者。”家在上海的周禹（化名）表示，他在2014年左右罹患肝癌，2015年左右，他的病友中已经有人开始使用仑伐替尼，有钱人用正版，也有人用孟加拉国的仿制药，甚至有患者自制药，副作用虽然大，但也有效果。效果会带给患者极大的信心，仑伐替尼在肝癌患者中口口相传得很快，成为当时肝癌药的天花板，这时候，还没有任何一个国家批准仑伐替尼用于肝癌，“国外初步应用于肝癌的临床试验才刚刚开始。”在2019年的AACR（美国癌症年会）上，K药联合仑伐一线治疗肝癌的一期数据正式披露，无数肿瘤界领域人士无不为其欢呼：十多年来索拉菲尼治疗肝癌治疗的金标准有望被改写。不过，2018年仑伐替尼在国内获批后，其每盒的价格是16800元一盒（30粒4mg），当时仑伐替尼的原研厂商有慈善赠药政策，“你买多长时间，它送多长时间”，据周禹估算，折合价格大概是3000多元一盒。2019年，仑伐替尼便进入国谈，但进医保目录之旅铩羽而归。2020年12月28日，仑伐替尼被纳入国家医保目录。2021年3月1日，医保价格开始实施，当时全国统一价格降为3240/盒，降幅达8成左右。这个价格与赠药后折合的价格相仿，但这是医保报销前的价格，按照70%的报销比例，符合仑伐替尼肝癌适应症（既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝癌）患者，在报销后拿到单盒药价约972。周禹估计，这个药一般肝癌患者一个月需要吃3盒左右，也就是每个月买药需要3000元左右。2021年，仑伐替尼的专利到期，国产仿制药迅速接力，2021年7月，国家药监局批准正大天晴和先声的仑伐替尼上市，齐鲁药业和成都倍特等也随后获批。万物皆可集采的时代，一旦报量足够、多个国产替代药竞争格局形成，被安排进集采是必然的。但药企的报价和降幅仍然超出患者想象。据周禹介绍，刚上市时，仑伐替尼国产仿制药的价格多是2000多元每盒（30粒4mg），正式集采竞标前，第七次国采的限定价为108元/颗，结果先声药业给出了3.2元/颗（规格4mg）的最低价，而报价第二低位的奥赛康位256元，先声的报价低两倍不止。“我所在的患者群里没有特别开心，”周禹表示，这主要是因为担心以后再也无法凭借医保价买到仑伐替尼原研药，对于国产仿制药，很多患者依然有种不信任的态度，担心副作用大或者缩瘤效果差。国产仿制药的效果是否能与原研药相提并论，这是一个多年来一直在临床界讨论的问题。并不是所有的患者都信任“一致性评价”能够证明仿制药不比原研差。不过，不患寡而患不均，在一批患者担心国产仿制药效果时，当然也有另一批患者，为他们终于能吃起最好的肝癌靶向药而庆幸。据华商报，西安医学院第一附属医院消化内科副主任贺娜表示，由于价格昂贵，包括该院在内的西安部分医院一直没有进口仑伐替尼，以后，很多患者大概终于能吃得起仑伐替尼了。-02-从原研药上市到进入集采，为何这么快？仑伐替尼的“快速进集采“和它的专利期短息息相关。2018年9月，卫材公司的原研药仑伐替尼（商品名“乐卫玛”）在中国正式获批上市，用于肝癌的一线治疗。两年后，乐卫玛被纳入医保目录。2021年10月，乐卫玛的主要专利保护期刚到期时，就已有五家企业的仿制药获批上市。其中，正大天晴和齐鲁制药的仿制药，还立刻开始正式上市销售了。一款创新药的专利保护期，何以这样短？其实，这并不是罕见的情况。由于新药研发的过程十分漫长，为减少技术信息泄露的风险，一些专利需要在研发早期就申请。2001年起，卫材就陆续为还在研发阶段的仑伐替尼在中国申请了多项专利，包括化合物、制备方法、组合物、晶型、适应症等，这是典型的小分子药物专利布局“套路”。不过，早期申请往往带来上市后保护期限较短的问题——专利保护期一般为20年，而经过漫长的研发阶段，再加上药监部门审批时间，等药品上市，专利保护期经常就不足10年了。为保护创新药企积极性，美国和欧盟规定，专利保护期最多可延长5年。在中国，直到2021年6月，新专利法实施后，才开始施行类似规定，补偿期限同样不超过五年。不过，卫材并没来得及为这款原研药在华申请延长保护期。卫材为乐卫玛申请的专利，最核心的有两项：其一，是涉及活性成分化合物专利，2001年申请，2021年10月到期；其二，是晶型专利，其中最重要的是2004年申请的晶型C，2024年年底到期。到终于研发成功，并在中国获批，已是2018年11月。此时，距离主要专利到期还有六年。而同时，中国药企的首仿之战已经打响。2019年1月，乐卫玛在华获批仅两个月时，科伦制药即已开始仑伐替尼仿制药的BE试验。到3月，正大天晴、康立生、华东制药、先声药业、石药集团、奥赛康等多家药企已加入了这场争夺战。这场首仿战的部分参与者，并没有耐心等待乐卫玛的专利到期。2020年4月和6月，正大天晴和齐鲁制药分别对其2024年年底到期的主要晶型专利提出了无效请求。正大天晴和齐鲁制药国家知识产权局将这两个请求合案审理，在2021年4月宣布其专利无效。理由是：“涉案专利保护已知化合物的盐型晶体，由于本领域技术人员有动机在该已知化合物的基础上进一步研究其酸的加成盐及其盐的晶体，因此，如果没有证据表明涉案专利保护的盐型晶体产生了预料不到的技术效果，则所述盐型晶体不具备创造性。”随后，乐卫玛的一项制剂专利，也因类似的原因被宣布无效。最后，到了2021年10月19日，乐卫玛的化合物专利到期，仿制药已全无障碍。诸多药企早已摩拳擦掌、等待多时——齐鲁制药和正大天晴的仿制药，分别在10月22日和23日正式开售。在此前后，还有三家仿制药获批上市，分别来自先声药业、南京正大天晴和成都倍特。随后，又有数家药企的仑伐替尼获批上市，包括奥赛康、科伦药业、石药鸥意、山香药业等。多家企业争夺仑伐替尼仿制药市场，一大原因在于广阔的市场——中国是肝癌高发国家。国家癌症中心2020年发布的数据显示，中国肝癌年发病人数约占全球的45%。而且，肝癌在临床上发现时大部分已至晚期，手术、化疗的疗效有限，靶向药往往是患者的“救命稻草”。这意味着，作为肝癌的一线用药，仑伐替尼在中国有极大的市场。而随着大批有着成熟生产产能的仿制药企入局，仑伐替尼竞争格局也开始恶化。涉及人群多、用量大、而且有多家药企生产——这基本上是往这款药的脸上贴上了一个“待集采”的标签。于是，仑伐替尼，这样一个有望成为肝癌领域“神药”、具有很高的潜在联用价值的抗血管生成的多靶点抑制剂的市场，基本没有高利润的可能。-03-仿制和创新的平衡术提到集采，有一个案例是很多行业人喜欢提的，就是辉瑞的阿托伐他汀。从第一批集采开始，阿托伐他汀由最开始的0.55元/片，逐渐降到0.12元。而辉瑞，保持6.11元的价格一直到现在。结果辉瑞的阿托伐他汀市占率在2018年一个小幅下降之后一直保持着稳定增长的趋势，直到如今，仍然是市场最大的他汀类药物。这里面除了“外企崇拜”之外，更多的是辉瑞的立普妥在中国深耕多年留下来的一个渠道的结果。但渠道是需要慢慢培育的，后来者想要走一个“高质高价”的策略，前提是得有这么个过程。而集采之后，绝大多数药企，基本拿不出多余的费用，来做市场教育。中国不是美国，中国拿不出18%的GDP来哺育一个民生行业，全世界有且仅有美国一个国家，能拿出近五分之一的国力来做药，更何况还是全世界GDP最高的国家。仿制（或者说成熟）药都是从创新药一路走过来的，而创新，需要有一个专利完备、支付体系完善的市场来培育。没有支持，便没有创新，也没有未来的仿制药。创新药研发筛选需要花钱，临床需要花钱，专利布局需要花钱，上市推广需要花钱，这些都是前期的成本，通常需要很长的销售周期才能收回，创新药的盈利基本都是上市三五年之后了。如果，还没等创新药扭亏，直接跨过专利期商业化定价阶段，直接打成普药。失去了商业化价值，只剩下研发上的“创新”的药，未来还有多少人愿意花精力做？回到仑伐替尼这个品种上面，2019年，也就是仑伐替尼在中国上市的第二年，卫材在仑伐上的全球收入是70.38亿，而中国是8.53亿。如果卫材提前知道3年后国内的仑伐替尼卖3.2元一片，那么卫材在中国的商业策略是否会有所改变？国家前五次带量采购，使中国的医保基金共省下1500亿元，带量采购在高效、强有力关闭药品器械灰色收入链条的那扇门时，能否为创新打开一扇窗？这是产业和百姓的下一步共同的期待。智药研习社7月直播讲座报名速来投稿参与金笔奖征文，稿费丰厚！来源：深蓝观声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPhI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

郑洁 方澍晨 高翼丨撰文王晨丨编辑7月12日，第七批集采报价结束。最引人瞩目的不是其史上最温和降价，而是一款肝癌领域的革命性药物仑伐替尼大降97%，最低价格3.2元一粒——如今一盒的价钱还没两支雪糕里的奢侈品钟薛高贵。这让大众不免质疑集采的降价是否会打击创新药的热情。但实际上，这款业界公认的抗癌好药，同时也是一款专利已经到期的药品。先声、齐鲁、正大天晴、石药等十余家传统药企纷纷入局——没有一家Biotech加入此列。“这是抗癌领域的革命性药物，但它不算创新药，也不算规避专利的me-too药。产能过剩的传统药企入局可以理解，但创新药企不会在产能有限、且设施折旧计提刚刚开始的情况下去血拼这样的仿制药品种。”一位Biotech创始人谈道。而三个分别涉及专利、产业和政策的因素促成了仑伐替尼成为全世界降价速度最快的抗癌靶向药。首先，它由创新药，专利到期变为原研药；其次，被多家中国制药工业中以规模化生产见长的传统药企入局制造生产；然后又赶上2018年中国医保启动的“应采尽采”的带量采购改革——它符合入局集采的条件，恰恰是多家药企充分竞争、使用量大的救命仿制药。最终，中国百姓得以以全世界最低价，一粒3.2元的价格使用。对于产能过剩的传统药企生产专利刚过期的重磅抗癌仿制药，“生产线闲着也是闲着”，即便降价到3.2元每粒，还是有利润，但只是这个利润难以用于再投入新产品的技术改造和研发。虽然业内的创新药企，觉得这款药并非创新药，但对于这个结果，也对一款产品一拥而上的结局有些伤感和警醒。-01-16800元一盒的仑伐替尼是怎样阶梯降价的2018年，是国家药品监管改革后的第一个收获之年。这一年，四个PD-1、三款丙肝药、第一个ADC纷纷落地中国，眼科、克罗恩病、强直性脊柱炎等领域均迎来最新的生物治疗产品，而 “十年没有更新”肝癌领域也迎来一款重磅新药，仑伐替尼。创新药商业化的大时代似乎即将在中国落地。但对于专利期只剩下几年的仑伐替尼来讲，2018年进入中国，实在有点晚。仅仅是三年后，仑伐替尼专利到期，十家国产仿制药，几乎在同一时间上市。今年第七批国家带量采购拉开序幕，仑伐替尼因为其在肝癌领域用量广泛而赫然在名单之列。2021年初，仑伐替尼刚刚进入医保，还没来得及放量，年底专利到期，便遇上了集采。从医保谈判到集采，连一年时间都没有。这大概是从上市到集采最快“创新药”之一。而这次集采，因为加入了“价差前六品种不中选”的规则，这种“防围标”机制，也使得各家药企争相压价，才有了先声药业96元一盒的价格。从仑伐替尼18年在国内上市，到今年集采落地，不过四年。四年时间，如果对于一款刚上市的新药来讲，可能还没过它的产品导入期。仑伐替尼的上市，对于肝癌适应症有划时代的意义。肝癌患者中，能手术治疗的并不多。2015年以前，口服抗癌靶向药只有索拉非尼，但靶向药都有耐药问题，一旦产生耐药，肝癌患者就会处于无药可用的境况。2015年，仑伐替尼被FDA批准甲状腺癌适应症上市，2018年3月，仑伐替尼在日本获批用于不可切除的肝细胞癌（HCC）患者的一线治疗，这是仑伐替尼在全世界首次获批肝癌适应症。2017年，在ASCO年会上，仑伐替尼与索拉非尼的头对头临床结果发布，其中数据显著优秀的是中国亚组。中国肝癌患者多由HBV（乙肝病毒）感染引起，据REFLECT 研究的中国亚组分析，仑伐替尼组比索拉非尼组OS（总生存期）延长4.8个月。因此，仅仅半年后，在2018年9月，仑伐替尼就在中国获批肝癌适应症上市，这在当时已算是速度很快。但其实对于患者来说，仑伐替尼上市还是慢了一些，他们的实践先于研究报告之前发现了仑伐替尼的效果。早在2015年，仑伐替尼刚刚在海外上市时，国内肝癌患者已经开始偷偷使用该药。“不知道仑伐替尼，就不是一位合格的肝癌患者。”家在上海的周禹（化名）表示，他在2014年左右罹患肝癌，2015年左右，他的病友中已经有人开始使用仑伐替尼，有钱人用正版，也有人用孟加拉国的仿制药，甚至有患者自制药，副作用虽然大，但也有效果。效果会带给患者极大的信心，仑伐替尼在肝癌患者中口口相传得很快，成为当时肝癌药的天花板，这时候，还没有任何一个国家批准仑伐替尼用于肝癌，“国外初步应用于肝癌的临床试验才刚刚开始。”在2019年的AACR（美国癌症年会）上，K药联合仑伐一线治疗肝癌的一期数据正式披露，无数肿瘤界领域人士无不为其欢呼：十多年来索拉菲尼治疗肝癌的金标准有望被改写。不过，2018年仑伐替尼在国内获批后，其每盒的价格是16800元一盒（30粒4mg），当时仑伐替尼的原研厂商有慈善赠药政策，“你买多长时间，它送多长时间”，据周禹估算，折合价格大概是3000多元一盒。2019年，仑伐替尼便进入国谈，但进医保目录之旅铩羽而归。2020年12月28日，仑伐替尼被纳入国家医保目录。2021年3月1日，医保价格开始实施，当时全国统一价降为3240/盒，降幅达8成左右。这个价格与赠药后折合的价格相仿，但这是医保报销前的价格，按照70%的报销比例，符合仑伐替尼肝癌适应症（既往未接受过全身系统治疗的不可切除的肝癌）患者，在报销后拿到单盒药价约972。周禹估计，这个药一般肝癌患者一个月需要吃3盒左右，也就是每个月买药需要3000元左右。2021年，仑伐替尼的专利到期，国产仿制药迅速接力，2021年7月，国家药监局批准正大天晴和先声的仑伐替尼上市，齐鲁制药和成都倍特等也随后获批。万物皆可集采的时代，一旦报量足够、多个国产替代药竞争格局形成，被安排进集采是必然的。但药企的报价和降幅仍然超出患者想象。据周禹介绍，刚上市时，仑伐替尼国产仿制药的价格多是2000多元每盒（30粒4mg），正式集采竞标前，第七次国采的限定价为108元/颗，结果先声药业给出了3.2元/颗（规格4mg）的最低价，而报价第二低位的奥赛康为256元一盒，先声的报价低了接近两倍。“我所在的患者群里没有特别开心，”周禹表示，这主要是因为担心以后再也无法凭借医保价买到仑伐替尼原研药，对于国产仿制药，很多患者依然持种不信任的态度，担心副作用大或者缩瘤效果差。国产仿制药的效果是否能与原研药相提并论，这是一个多年来一直在临床界讨论的问题。并不是所有的患者都信任“一致性评价”能够证明仿制药不比原研差。不过，不患寡而患不均，在一批患者担心国产仿制药效果时，当然也有另一批患者，为他们终于能吃起最好的肝癌靶向药而庆幸。据华商报，西安医学院第一附属医院消化内科副主任贺娜表示，由于价格昂贵，包括该院在内的西安部分医院一直没有进口仑伐替尼，以后，很多患者大概终于能吃得起仑伐替尼了。-02-从原研药上市到进入集采，为何这么快？仑伐替尼的“快速进集采“和它的专利期短息息相关。2018年9月，卫材公司的仑伐替尼（商品名“乐卫玛”）在中国正式获批上市，用于肝癌的一线治疗。两年后，乐卫玛被纳入医保目录。2021年10月，乐卫玛的主要专利保护期刚到期时，就已有五家企业的仿制药获批上市。其中，正大天晴和齐鲁制药的仿制药，甚至立刻开始正式上市销售。一款创新药的专利保护期，何以这样短？其实，这并不是罕见的情况。由于新药研发的过程十分漫长，为减少技术信息泄露的风险，一些专利需要在研发早期就申请。2001年起，卫材就陆续为还在研发阶段的仑伐替尼在中国申请了多项专利，包括化合物、制备方法、组合物、晶型、适应症等，这是典型的小分子药物专利布局“套路”。不过，早期申请往往带来上市后保护期限较短的问题——专利保护期一般为20年，而经过漫长的研发阶段，再加上药监部门审批时间，等药品上市，专利保护期经常就不足10年了。为保护创新药企积极性，美国和欧盟规定，专利保护期最多可延长5年。在中国，直到2021年6月，新专利法实施后，才开始施行类似规定，补偿期限同样不超过五年。不过，卫材并没来得及为这款药品在华申请延长保护期。卫材为乐卫玛申请的专利，最核心的有两项：其一，是涉及活性成分化合物专利，2001年申请，2021年10月到期；其二，是晶型专利，其中最重要的是2004年申请的晶型C，2024年年底到期。到终于研发成功，并在中国获批，已是2018年11月。此时，距离主要专利到期还有六年。而同时，中国药企的首仿之战已经打响。2019年1月，乐卫玛在华获批仅两个月时，科伦药业即已开始仑伐替尼仿制药的BE试验。到3月，正大天晴、康立生、华东制药、先声药业、石药集团、奥赛康等多家药企已加入了这场争夺战。这场首仿战的部分参与者，并没有耐心等待乐卫玛的专利到期。2020年4月和6月，正大天晴和齐鲁制药分别对其2024年年底到期的主要晶型专利提出了无效请求。正大天晴和齐鲁制药国家知识产权局将这两个请求合案审理，在2021年4月宣布其专利无效。理由是：“涉案专利保护已知化合物的盐型晶体，由于本领域技术人员有动机在该已知化合物的基础上进一步研究其酸的加成盐及其盐的晶体，因此，如果没有证据表明涉案专利保护的盐型晶体产生了预料不到的技术效果，则所述盐型晶体不具备创造性。”随后，乐卫玛的一项制剂专利，也因类似的原因被宣布无效。最后，到了2021年10月19日，乐卫玛的化合物专利到期，仿制药已全无障碍。诸多药企早已摩拳擦掌、等待多时——齐鲁制药和正大天晴的仿制药，分别在同年的10月22日和23日正式开售。在此前后，还有三家仿制药获批上市，分别来自先声药业、南京正大天晴和成都倍特。随后，又有数家药企的仑伐替尼获批上市，包括奥赛康、科伦药业、石药欧意、山香药业等。多家企业争夺仑伐替尼仿制药，一大原因在于广阔的市场——中国是肝癌高发国。国家癌症中心2020年发布的数据显示，中国肝癌年发病人数约占全球的45%。而且，肝癌在临床上发现时大部分已至晚期，手术、化疗的疗效有限，靶向药往往是患者的“救命稻草”。这意味着，作为肝癌的一线用药，仑伐替尼在中国有极大的市场。而随着大批有着成熟生产产能的仿制药企入局，仑伐替尼竞争格局也开始恶化。涉及人群多、用量大、而且有多家药企生产——这基本上是往这款药的脸上贴上了一个“待集采”的标签。于是，仑伐替尼，这样一个有望成为肝癌领域“神药”、具有很高的潜在联用价值的抗血管生成的多靶点抑制剂的市场，基本没有高利润的可能。-03-仿制和创新的平衡术提到集采，有一个案例是很多行业人士喜欢提的，就是辉瑞的阿托伐他汀。从第一批集采开始，阿托伐他汀由最开始的0.55元/片，逐渐降到0.12元。而辉瑞，保持6.11元的价格一直到现在。结果辉瑞的阿托伐他汀市占率在2018年一个小幅下降之后一直保持着稳定增长的趋势，直到如今，仍然是市场最大的他汀类药物。这里面除了“外企崇拜”之外，更多的是辉瑞的立普妥在中国深耕多年留下来的一个渠道结果。但渠道是需要慢慢培育的，后来者想要走一个“高质高价”的策略，前提是得有这个过程。而集采之后，绝大多数药企，基本拿不出多余的费用，来做市场教育。中国不是美国，中国拿不出18%的GDP来哺育一个民生行业，全世界有且仅有美国一个国家，能拿出近五分之一的国力来做药，更何况还是全世界GDP最高的国家。仿制（或者说成熟）药都是从创新药一路走过来的，而创新，需要有一个专利完备、支付体系完善的市场来培育。没有支持，便没有创新，也没有未来的仿制药。创新药研发筛选需要花钱，临床需要花钱，专利布局需要花钱，上市推广需要花钱，这些都是前期的成本，通常需要很长的销售周期才能收回，创新药的盈利基本都是上市三五年之后了。如果，还没等创新药扭亏，直接跨过专利期商业化定价阶段，直接打成普药。失去了商业化价值，只剩下研发上“创新”的药，未来还有多少人愿意花精力做？回到仑伐替尼这个品种上面，2019年，也就是仑伐替尼在中国上市的第二年，卫材在仑伐上的全球收入是70.38亿，而中国是8.53亿。如果卫材提前知道3年后国内的仑伐替尼卖3.2元一片，那么卫材在中国的商业策略是否会有所改变？国家前五次带量采购，使中国的医保基金共省下1500亿元，带量采购在高效、强有力关闭药品器械灰色收入链条的那扇门时，能否为创新打开一扇窗？这是产业和百姓的下一步共同的期待。-留言讨论，更多观点 -医药政策：带量采购 | 医保目录 | 三明TOP企业：恒瑞医药 | 阿斯利康 |  云南白药 市场观察：公立医院 | 科创板 | 医药商业 话题品种：PD-1 | 创新药 | 中药 | 生物药 专家撰稿：张自然博士专栏 | 刘红卫老师专栏 | 月下独酌专栏 | 郭泰鸿会长专栏 人事变动：医药代表 | 董事长 | 高管变动

与其他肿瘤比较，乳腺癌总体治疗效果较好，患者生存期较长。乳腺癌有多种治疗方法可供选择，可以分为局部治疗（手术、放射治疗）和全身治疗（化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗）。乳腺癌内分泌治疗较为成熟，近年来随着靶向药物的不断开发，乳腺癌靶向治疗发展迅速。目前国内批准的乳腺癌药物，靶向治疗的靶点包括HER-2、PARP、CDK4/6、PI3K等。在最新的一系列临床挫折中，辉瑞公司在ASCO上公布，与单独使用Femara（letrozole，来曲唑）相比，其密切关注的Ibrance（Palbociclib，哌柏西利）联合化疗激素疗法Femara的PALOMA-2 III期研究，未能显著提高转移性乳腺癌一线病例的生存率。该组合的平均生存期为53.9个月，而来曲唑单独使用的平均生存期为51.2个月，无OS获益，这也使得Ibrance变成唯一一款，在3期临床实验中没有获得成功OS结果的CDK4/6抑制剂。辉瑞曾多次尝试证明Ibrance可以显著延长患者的生命，但都以失败告终。大约4年前，PALOMA-3在生存期上失败，随后Ibrance结合标准内分泌疗法作为早期乳腺癌辅助治疗的失败。而另一项辅助治疗研究PENELOPE-B也在不久后失败。结果均令人失望！1关于试验数据哌柏西利（palbociclib）是一种细胞周期依赖性激酶抑制剂，临床前研究显示，哌柏西利能够显著地抑制雌激素受体（ER）阳性乳腺癌细胞生长，与抗雌激素治疗具有协同作用，并能逆转内分泌耐药。在一项II期临床研究PALOMA-1中，证实了在来曲唑的基础上联合哌柏西利一线治疗ER阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，安全性较好，且显著延长无进展生存（20.2比10.2个月），据此获得了FDA的加速审批，成为全球首个上市的CDK4/6抑制剂。PALOMA-2是一项全球多中心、随机双盲、双盲安慰剂对照的III期的临床研究。PALOMA-2为PALOMA-1验证性三期研究，以确认和完善哌柏西利联合来曲唑治疗ER阳性HER2阴性晚期乳腺癌的有效性和安全性数据。本次ASCO会议公布了PALOMA-2的总生存数据，结果显示：中位随访时间90个月后（数据截止2021年11月15日），总生存事件数为405（全体的60.8%），有相当比例的患者无法进行随访（撤回同意或失访）导致其数据删失：安慰剂组删失患者比例为21%，哌柏西利组为13%。哌柏西利组和安慰剂组中位总生存（95%置信区间）分别为53.9个月（49.8～60.8）和51.2个月（43.7～58.9）（风险比：0.956；95%置信区间：0.777～1.177；单侧P=0.3378）。哌柏西利组对比安慰剂组，数值上显示出一定程度的总生存延长，但未达到统计学差异。亚组分析显示，多数亚组的风险比位于1附近，未显示出联合治疗的总生存获益。但结合删失数据比例可以看出，在哌柏西利组和安慰剂组数据缺失比例均衡的亚组中（如：ECOG评分1～2，无疾病间期>12个月，辅助治疗阶段曾接受内分泌治疗和单纯骨转移的患者）其风险比值显示出哌柏西利联合来曲唑联合治疗较安慰剂联合来曲唑更加获益。PALOMA-2作为PALOMA-1的验证III期研究，将两个研究联合分析结果显示，在无疾病间期>12个月的患者中（排除继发内分泌耐药患者，另外值得注意的是该人群实验组和对照组失访比例相似），哌柏西利组（n=179）和安慰剂组（n=93）的中位总生存（95%置信区间）分别为66.3个月（52.1～79.7）和47.4个月（37.7～57.0）（风险比：0.728；95%置信区间：0.528～1.005）。在绝经后ER阳性HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗中，哌柏西利＋来曲唑与安慰剂＋来曲唑相比，主要研究结果无进展生存延长超过12个月，次要研究结果总生存数值上体现一定程度的延长，但未显示出统计学差异。最常见AE为中性粒细胞减少。在无疾病间期>12个月的患者中，联合分析显示这部分患者总生存获益明显。“ 辉瑞肿瘤学首席开发官Chris Boshoff指出:PALOMA-2对OS的解释受到了治疗组之间对缺失生存数据的患者进行大量且不成比例的审查的限制。我们仍然对IBRANCE +内分泌治疗法为这一患者群体提供的令人信服的好处充满信心，这一点从PALOMA-2的数据中得到强调，这些数据显示化疗时间延迟、生活质量维持和安全状况一致。辉瑞继续投资扩大转移性乳腺癌患者的治疗选择。 ”2关于CDK4/6乳腺癌是女性发病率最高、年致死人数最多的恶性肿瘤。按照相关激素受体等的表达水平分类，乳腺癌可以分为Luminal型乳腺癌（包括LuminalA型与LuminalB型）、HER-2（ERBB2）型乳腺癌、三阴性乳腺癌。Luminal分型依赖四种标志物：雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、HER-2、（Ki-67）细胞增殖抗原。后来HER-2型乳腺癌被进一步划分为激素受体阳性和阴性两类，形成目前的五分类（如下图）。由于三阴性乳腺癌大部分由基底细胞样（basal-like）型乳腺癌构成，也常被替代为Basal-like。图为：乳腺癌Luminal分型细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin dependent kinase，CDK）是参与细胞周期调控的关键激酶，能够促进DNA的复制。在正常的细胞周期运转调控中，细胞周期蛋白（cyclin）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）发挥了非常重要的作用，控制着细胞分裂周期的正常进行，但在癌细胞里，这两个“管理者”却容易失控，致使癌细胞异常分裂。乳腺癌中存在CDK4/6的过度活化，导致细胞不断分裂、增殖失控。为了抑制这种癌细胞的异常分裂，研发人员聚焦于CDK蛋白家族，发现CDK4和CDK6主要用来调控激素受体阳性的乳腺癌细胞等特定细胞。于是，一个强大的“武器”——CDK4/6抑制剂便诞生了。CDK4/6抑制剂的问世改变了HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌治疗格局。据报道，CDK4/6抑制剂在HR阳性HER2阴性ABC的二线治疗中均提示显著临床获益。哌柏西利、阿贝西利和ribociclib在晚期一线的III期临床研究中显著延长了患者的无进展生存。相对于化疗来说，乳腺癌CDK4/6抑制剂的副作用相对较轻微，但还是有一定的不良反应。根据“2022CSCO指南”，乳腺癌CDK4/6抑制剂的不良反应主要包括了血液学毒性、腹泻、肝肾功能损伤等。同时，也有可能发生QT间期延长、静脉血栓等状况。目前临床中还有许多问题和挑战：目前尚缺乏CDK4/6抑制剂的疗效及预后标志物用于更精准筛选CDK4/6抑制剂的可能获益人群和选择其联合用药方案；晚期HR阳性HER2阴性乳腺癌患者一线CDK4/6抑制剂治疗进展后，后续治疗该如何选择？或许“CDK4/6抑制剂序贯治疗”会是一种选择。3同‍‍‍‍‍‍‍类竞品作为抗肿瘤靶向药新贵，关于CDK4/6抑制剂的研究，国内外都正在如火如荼地进行着。目前已有五款CDK4/6抑制剂获批上市，分别是：辉瑞的Palbociclib（哌柏西利）、诺华的Ribociclib（瑞博西林）、礼来的Abemaciclib（阿贝西利）、G1 Therapeutics/先声药企的Trilaciclib（曲拉西利）、恒瑞医药的Dalpiciclib（达尔西利）。除曲拉西利外，其余四款药物适应症均为HR+/HER2-乳腺癌。来源：作者自制其中，哌柏西利（palbociclib）是全球首个获批的CDK4/6抑制剂，用于Luminal A型乳腺癌的治疗。哌柏西利、阿贝西利和达尔西利已在国内获批上市，瑞博西林和曲拉西利已于2021年向NMPA分别递交上市申请，目前尚未获批。虽然在OS上遭遇挫折，但辉瑞利用其行业一流的地位，在与诺华CDK 4/6的竞争对手瑞博西林（商品名：Kisqali）的竞争中取得了很大的领先，后者去年赚了9.37亿美元，而礼来的阿贝西利（商品名：Verzenio）则赚了13.5亿美元。在HR阳性、HER2阴性患者中，辉瑞研究人员追踪到其开创性CDK4/6的边际风险比为0.956。2015年，基于积极的无进展生存期数据，该特许经营权在市场上早早起步，去年获得了超过50亿美元的收入。诺华和礼来这两个竞争对手的专营权都在增长，现在可能会因为辉瑞的挫折获得一些发展动力。但辉瑞的早期进入已经证明了一个重大优势不会在一夜之间消失，无论它在这些生存测试中表现得多么糟糕。辉瑞的哌柏西利虽然在国内外率先上市，但目前并未纳入国家医保目录。而礼来的阿贝西利却后来居上，成功纳入2021年国家医保目录，成为首款且唯一一款纳入医保的CDK4/6抑制剂。尽管Ibrance目前仍保持市场领先地位，但由于其临床屡遭失败，可能会逐渐失去市场份额。此外，辉瑞的哌柏西利专利最早将于2023年专利到期。仿制药的涌现将给CDK4/6赛道带来巨大的变数。面对低价仿制药的冲击，辉瑞的哌柏西利或将陷入更为被动的局面。目前，国内已有超过十家企业布局了哌柏西利仿制药，如齐鲁制药、江苏豪森、江苏奥赛康、北京康立生、南京正大天晴、南京济群医药、南京海纳医药、山东罗欣、哈尔滨景泉医药、浙江海正等。其中，获得首仿的企业为齐鲁制药，其哌柏西利仿制药于2020年12月获批上市。目前，对于其他几款药物，国内尚无企业进行仿制跟进。参考资料：https://endpts.com/asco22-in-yet-another-stinging-setback-pfizers-blockbuster-cdk-4-6-fails-its-latest-test-on-survival-but-can-novartis-and-eli-lilly-benefit/《疗效显著的“明星药物”，哪类人群能用得上？》《新见ASCO：黄亮教授解读PALOMA-2研究》《硝烟四起！辉瑞CDK4/6抑制剂乳腺癌药物Ibrance再受挫 礼来、恒瑞一众药企蠢蠢欲动》其他公开资料版权声明/免责声明本文为汇编文章，版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！推荐阅读我们的历史不是我们的命运！当拥有5000年历史的「乳腺癌」，碰到了109岁的「魔法子弹」ASCO速递：原启生物口头报告Ori-CAR017 I 期临床研究（POLARIS）数据礼来乳腺癌新药唯择®（阿贝西利片）成为唯一列入2021年国家医保目录的CDK4 & 6抑制剂破局晚期乳腺癌治疗——礼来CDK4 & 6抑制剂唯择®（阿贝西利片）在中国上市CDK4/6：先声药业在研管线又一颗新星CDK4/6抑制剂在乳腺癌中的江湖，新药还是仿药的抉择？创新最美，予她无畏！——乳腺癌新药唯择®（阿贝西利片）上市之际，专访礼来中国高级副总裁王莉博士破局晚期乳腺癌治疗——礼来CDK4 & 6抑制剂唯择®（阿贝西利片）在中国上市【百期直播特别活动】美国处方药的定价与报销 | 药时代直播间第104期、105期41亿美元！百时美施贵宝收购华人科学家创办的Turning Point Therapeutics才华出众，气质超群！这些中国医药界「女神」上榜「2022福布斯中国科技女性50」大话ADC——爆款、热点和未来！| 「国际CMO学苑」第4期活点击这里，欢聚药时代！