Afatinib Dimaleate

点击蓝字 关注我们前言二代EGFR-TKI是治疗携带EGFR非经典突变患者的首选药物，基于的是LUX-2/3/6研究的汇总分析，但缺乏随机对照临床研究数据支持。近期，JCO杂志公布了阿法替尼与含铂双药化疗一线治疗携带EGFR非经典突变的临床研究数据1。研究封面研究背景EGFR驱动基因突变具有多样性，最常见的两种为19del或21L858R突变，约占EGFR突变谱的85%，并被认为是常规突变，剩余的10~15%被认为是非经典突变。非经典突变具有极强的异质性并可被进一步细分为几个亚组：第一个亚组为最常见的突变，包括G719X、L861Q和 S768I，称为主要非经典突变，二代或三代EGFR-TKI类药物治疗这部分患者有效；第二个亚组包括T790M突变及20外显子插入突变，T790M突变对于三代靶向药物奥希替尼有效，而20插入突变对绝大多数EGFR-TKI类药物耐药；第三种突变为复合突变，即EGFR酪氨酸激酶域内存在两种或两种以上的突变。阿法替尼是唯一获得美国FDA批准治疗携带EGFR非经典突变的药物，作为一款二代EGFR-TKI类药物，其展示了对多种突变的抗肿瘤活性。阿法替尼治疗非经典突变的疗效数据主要来自于LUX-Lung 2/3/6研究的荟萃分析，ORR为71.1%，中位PFS为10.7个月。但该适应症的批准仅基于38例患者，没有随机对照临床研究数据支持。奥希替尼是一款三代EGFR-TKI类药物，在两项单臂、前瞻性临床研究及一项回顾性临床研究中，奥希替尼治疗EGFR非经典突变患者的ORR为50%~60%，中位PFS为8.2-9.5个月。这项前瞻性临床研究拟评估对于携带EGFR非经典突变的晚期非小细胞肺癌患者，阿法替尼或标准含铂双药治疗在这部分患者中的疗效及安全性。研究方法这是一项多中心、开放标签、研究者发起的随机对照临床研究。研究纳入年龄大于等于20周岁、分期为IIIb/IIIc/IVa或IVb期的非小细胞肺癌患者，患者携带EGFR非经典突变，PS评分0-1分，既往未接受过治疗。符合入组标准的患者按2:1的比例随机分为阿法替尼组或含铂双药治疗组。阿法替尼由研究者决定给予40mg或30mg，研究基于EGFR突变类型(单突变或复合突变)、分期(III期、IV期、复发)、是否有中枢神经系统转移及阿法替尼的起始剂量(30mg或40mg)进行分层。含铂双药治疗的剂量为培美曲塞500 mg/m2，联合卡博AUC=6或顺铂75 mg/m2，每三周一次，4周期后接受培美曲塞维持治疗。主要研究终点为研究者评估的PFS，次要研究终点包括ORR、DCR、TTF、OS、DOR及安全性等。研究结果从2019年3月至2023年2月，共计109例患者纳入研究，阿法替尼组和化疗组分别入组73例和36例患者，化疗组有1例患者在开始治疗前撤销知情同意。两组之间基线特点均衡可比，阿法替尼组和化疗组分别有25%和19%的患者为复发患者，基线存在中枢神经系统转移患者的比例均为31%，复合突变占比分别为33%和31%，接受阿法替尼40mg剂量的患者占比分别为49%和47%。疗效全组患者的中位随访时间为12.5个月，阿法替尼组和含铂双药化疗组的中位PFS分别为10.6个月和5.7个月，HR=0.42，P=0.001，不同亚组的患者均可以从这一治疗中获益。40mg和30mg起始剂量组的患者，HR值分别为0.128和0.704。两组的疗效数据OS数据尚不成熟，共观察到29例OS事件，疾病进展后，22例化疗组患者交叉接受EGFR-TKI类药物治疗。ORR分别为61.4%和47.1%，P=0.2069，中位DOR分别为10.6个月和5.6个月，1年响应持续率分别为43.4%和22.0%；2年响应持续率分别为28.5%和7.3%，DCR分别为82.9%和82.4%，18G719X、21L861Q和20S768I突变的患者，接受阿法替尼治疗后的ORR分别为66.7%、46.2%和0%。对于复合突变的患者而言，常见/非常见复合突变患者、罕见/罕见突变复合的患者，ORR分别为100%和64.7%，其他非常见突变的患者，ORR为60%，中位PFS分别为9.5个月、21.0个月和8.0个月。瀑布图安全性全因任何级别不良反应发生率分别为97%和94%，其中，3度以上不良反应发生率分别为44%和37%。阿法替尼组最常见的不良反应包括腹泻82%，皮疹56%，口腔黏膜炎55%；而化疗组最常见的不良反应为食欲下降43%和恶心34%。因为不良反应而导致治疗终止的患者占比分别为16%和5.7%，阿法替尼组因不良反应导致剂量降低的患者比例为53%，最终接受阿法替尼40mg、30mg、20mg以及20mg，隔日一次治疗的患者比例，分别为23%、41%、27%和8%。安全性数据研究结论对于携带EGFR敏感非经典突变的患者，阿法替尼应当被考虑为一线标准治疗选择。EGFR通路是肺癌中最常见，也是研究最为透彻的一条驱动基因突变通路，由于该通路在亚裔人群中相对更为常见，因此，在该通路的药物研发中，中国学者做了大量的贡献。目前，该通路已经有接近200种不同的突变亚型被发现，其中19del和21L858R点突变是最常见的突变类型。除20插入突变和T790M突变以外，其他发生于18-21号外显子酪氨酸激酶域的突变被认为是非经典突变。一项基于亚太地区的分子流行病学研究(IGNITE研究)显示2，在亚太人群中，EGFR插入突变，仅18G719X突变、仅21L861Q突变和其他复合突变占比分别为2.2%、1.2%、1.3%和6.2%，整体而言，EGFR非经典突变约占EGFR突变谱的10.9%。LUX-Lung 2/3/6研究纳入600例患者进行评估，其中12%的患者携带EGFR非经典突变。既往一项纳入1.6万例患者的真实世界的研究发现，EGFR非经典突变占整个EGFR突变谱的8.4%3，这与高加索人群中的一项大样本临床研究中10%的比例类似4。因此，EGFR这一驱动基因突变比例在亚裔人群和高加索人群中虽然存在差异，但其具体突变谱可能并不存在东西方人种的差异。需要注意的是，EGFR突变的检出率与采用的方法有关，基于PCR的检测方法，如国内应用相对较为常见的ARMS法仅能发现套餐内的固定突变，而二代测序(NGS)技术可以发现更多非经典突变，因此，以NGS为基础的检测方法可以发现更多非经典突变。随着二代测序技术在临床应用的普及，未来将会有更多非经典突变被发现和报道。由于一代EGFR-TKI类药物在临床应用较为广泛，因此一代靶向治疗药物在非经典突变患者中的疗效有零星有报道。在一项真实世界回顾性研究中，接受一代药物治疗的18G719X和21L861Q突变的患者，ORR分别为42.9%和46.7%，DCR分别为78.6%和80.0%，中位PFS分别为5.98个月和8.90个月，接受EGFR-TKI治疗和不接受EGFR-TKI治疗的患者，两组中位OS分别为18.96个月和和12.22个月，差异有统计学意义5；而在另外一项真实世界研究中，携带18G719X突变且接受一代EGFR-TKI类药物治疗的患者，ORR为50%，中位PFS为11.6个月6。接受与不接受一代EGFR-TKI治疗的患者的OS数据从间接比较数据看，一代EGFR-TKI治疗非经典突变的疗效差于治疗经典突变的疗效，这在一项真实世界的回顾性研究中确认。携带经典突变和非经典突变患者，接受一代EGFR-TKI治疗的患者，ORR分别为74.1%和47.5%，中位PFS分别为8.5个月和5.0个月，中位OS分别为19.6个月和15.0个月7。经典突变、非经典突变、插入突变及野生型患者的PFS二代药物是目前临床应用最为广泛的选择，而其依据的临床研究数据为LUX-Lung 2/3/6的荟萃分析。该研究共纳入75例患者，并根据突变类型分为三组：第1组为点突变组，第2组为以T790M突变为基础的单个或复合突变组，第3组为携带原发性20外显子插入突变。数据分析发现，第2组和第3组的ORR分别为14.3%和8.7%，中位PFS分别为2.9个月和2.7个月，中位OS分别为14.9个月和9.2个月；而第1组患者则展示了较好的疗效，ORR、DCR、中位PFS和中位OS分别为71.1%、84.2%、10.7个月和19.4个月8。阿法替尼治疗非经典突变的疗效另外一项大样本、真实世界的研究得到类似数。在几项回顾性临床研究中，二代药物治疗非经典突变的整体疗效优于一代靶向治疗药物，这也奠定了二代靶向治疗药物在这部分患者中的治疗地位。目前，三代靶向治疗药物有两项前瞻性、单臂、II期临床研究数据公布。第一项研究是 1509研究，这项研究于2017年在ASCO年会率先公布9。研究共纳入36例携带EGFR非经典突变的患者，其中18G719X、21L861Q和20S768I突变的患者占比分别为53%、25%和22%，ORR分别为50%、8.2%和11.2个月；而在另外一项纳入40例患者的单臂临床研究，三代靶向治疗药物治疗这部分患者的疗ORR、DCR、中位PFS和中位OS分别为55%、90%、8.7个月和未达到。三代药物治疗非经典突变的瀑布图整体而言，目前对于携带EGFR非经典突变的患者，二代与三代靶向药物都是可以考虑的治疗选择，从现有的数据看，二代靶向治疗药物疗效略优，但是需要考虑到药物的安全性问题；三代靶向药物的安全性更好，但疗效不及二代靶向治疗药物。且非经典突变涉及非常多的亚型，需要根据IC50值等，进行综合判断。参考文献：（上下滑动可查看）1、Miura S et al. J Clin Oncol. 2025:JCO2402007. 2、Han B Lung Cancer.2017 Nov;113:37-443、Han B et al. Cancer. 2018 Jun 1;124(11):2399-24064、BeauFaller M et al. Ann Oncol. 2014 Jan;25(1):126-315、Xu J, Jin B, Chu T, et.al. lung cancer 2016,87-926、Tu HY, Ke EE, Yang JJ, et al. Lung Cancer. 2017 Dec;114:96-1027、Wu JY et al. Clin Cancer Res. 2011 Jun 1;17(11):3812-21.8、Yang JC et al. Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):830-8.9、Cho JH et al. J Clin Oncol. 2020 Feb 10;38(5):488-495.（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

癌度医学临床招募资讯微信群（点击）恶性肿瘤的本质是人体细胞基因突变导致的疾病，人体细胞约有3万个基因，但影响肿瘤发生和发展的基因大概是几百个左右，只有这些基因的关键位点发生了突变才会导致肿瘤的发生，注意是关键基因的关键位点发生的特别性突变才能驱动肿瘤的发生。一般来说我们在肺癌常见的EGFR突变、乳腺癌里常见的HER2扩增都是原癌基因的驱动型突变，针对原癌基因的突变使用靶向药物打击效果是最好的。TP53基因是一个很著名的抑癌基因，也就是说这个基因正常情况下的功能非常多，像是一个功能强大的大管家。但是如果这个基因发生了突变而失去了功能或功能严重降低，那么抑制癌症的力量就大幅度缩减，也就发生了肿瘤，TP53在50%的实体肿瘤里发现存在突变，但是突变的类型是不一样的。其中截断突变是危害最大的，可以说是绝对地“废掉”了TP53基因的功能，而一般的点突变则需要分析是具体什么位置，并非是随便一个突变就能影响TP53基因的功能。1、TP53基因和靶向药由于TP53基因具有非常高的突变概率，所以不管是制药公司还是肿瘤患者都是希望有TP53基因的靶向药。但其实从逻辑上讲比较困难，因为如果是一个基因发生了突变截断了，怎么可能通过药物将“半截”的基因弄成“整体”。而且大多数肿瘤的发生并不是TP53基因的原因，TP53是抑制癌症发生的基因。没有了功能的TP53基因就是不抑制癌症了，但往往还有驱动癌症发生的基因突变。很长时间以来，我对TP53基因的靶向药不怎么乐观，包括今天我们文章里讨论的AZD1775（Adavosertib）。AZD1775是一种针对WEE1的药物，也就是说这个药物有点类似PARP抑制剂，并非是走直接解决TP53基因本身，而是作用于特定信号通路。在临床试验中，AZD1775被用于单一药物或联合其他药物治疗多种实体瘤，今天癌度给大家分享的是这款药在铂类化疗后复发或进展的子宫浆液性癌的疗效和安全性，研究结果也是最近刚刚发布在国际著名学术期刊。本文参考文献刊例示意图2、AZD1775有治疗效果吗？这是一个IIb期全球多中心的临床试验，2020年12月至2021年11月，一共入组了144名患者，其中109名患者参加了用药治疗。患者首先是用过铂类化疗后复发的子宫浆液性癌，入组的患者每天一次口服300毫克的AZD1775，第1天至第5天用药，第8天至第12天用药，21天为一个治疗周期，注意这里有不用药的时间。AZD1775二线治疗子宫浆液性癌的应答率104名可评估治疗效果的患者观察到1名患者完全缓解（CR，可评估肿瘤病灶完全消失），26名患者部分缓解（PR，可评估肿瘤病灶缩小超过30%），确定的治疗应答率为26%。中位缓解持续时间为4.7个月，中位无进展生存时间为2.8个月。AZD1775二线治疗子宫浆液性癌的病灶缩小情况生物标志物分析没有发现单一的指标可以显著预测AZD1775疗效，尽管有CCNE1基因扩增可能有相关性，但是似乎并不显著，这里没有提TP53的事情。也就是如果说TP53基因的靶向药AZD1775，似乎没什么关联。3、关于这款药说几句此前，AZD1775经常被误以为直接靶向TP53基因，也就是理解AZD1775是TP53基因的靶向药，在做了一下检索发现AZD1775是WEE1抑制剂，由于TP53基因突变会导致癌细胞出现了基因损伤，而WEE1是基因损伤修复（DRR）通路的一个基因，所以影响基因修复的基因突变都可能与WEE1基因关联，逻辑上：由于细胞发现了基因突变比较多，所以会启动让WEE1过量表达增强活性，那么抑制WEE1的功能就让癌细胞的基因修复不能进行，导致癌细胞死亡。总结起来，AZD1775这款药有可能是会继续开展临床试验，在多种实体肿瘤验证治疗效果，也希望大家可以多联系癌度申请这款药或类似药物的临床试验。但是从本文开始我们梳理清楚AZD1775其实并非是直接针对TP53基因的靶向药，只是二者具有一定的关联性，AZD1775是一种WEE1的靶向药，也希望后续我们大家不再误解。如需肿瘤基因检测、报告解读或临床试验申请，请扫描下方二维码联系癌度团队。参考文献：Joyce F. Liu, MD, MPH, et al, ADAGIO: A Phase IIb, Open-Label, Single-Arm, Multicenter Study Assessing the Efficacy and Safety of Adavosertib (AZD1775) as Treatment for Recurrent or Persistent Uterine Serous Carcinoma, Journal of Clinical Oncology (2025). 往期推荐 肿瘤患者怎么对付便秘？实用招数在这儿！划类别，TP53突变导致EGFR基因L858R肺癌患者生存期缩短60%，其他基因突变位点不受影响！免费用药：不限腺鳞癌、不限PD-L1表达的免疫双抗药SCTB14开启招募！肺癌EGFR基因罕见突变、复合突变用二代靶向药阿法替尼还是三代靶向药奥希替尼，一文讲清楚！