This study is researching whether the combination of Afatinib and Pemigatinib is safe and effective in FGFR altered unresectable or metastatic advanced solid tumors.
The study is also trying to discover the highest doses of the study drugs that can be administered without causing any intolerable side effects.
This research study involves the study drugs Afatinib and Pemigatinib.

开始日期2024-07-01

申办/合作机构

Boehringer Ingelheim GmbH

[+1]

NCT06085755 / Not yet recruiting临床1/2期IIT

Ph 1/2 Study of Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd) and Afatinib Combination in HER2-low Advanced Gastric Cancer(VIKTORY-2)

Despite recent advances, the prognosis of patients with advanced gastric cancer remains poor. At present, regimens that combine a platinum and fluorouracil agent either alone or in combination with a third drug such as epirubicin or taxane constitute the most effective treatment option in the first-line metastatic setting, resulting in a median OS of approximately 10 months. In the second-line setting, ramucirumab (a vascular endothelial growth factor receptor 2 antagonist) was recently approved by the United States Food and Drug Administration, and has demonstrated modest activity in patients with advanced gastric or GEJ adenocarcinoma who progressed after first-line platinum- or fluoropyrimidine-containing chemotherapy. Median OS was 5.2 months in the ramucirumab group versus 3.8 months in the placebo group.
At the updated DCO of 03 June 2020 in the DS8201-A-J202 (DESTINY-Gastric01) study in HER2-positive GC or GEJ adenocarcinoma subjects assigned to T-DXd 6.4 mg/kg, T-DXd further demonstrated clinically meaningful efficacy. The median OS was 12.5 months for the T-DXd group and 8.9 months for the physician's choice group (HR = 0.60, 95% CI: 0.42, 0.86). In a prespecified subgroup analysis, the percentages of patients with an objective response were analyzed in HER2-low group. The response rate in HER2 2+ was 29% (8 of 28) with T-DXd monotherapy.
Refer to the figure below for the response rate in HER2-low group in previous DESTINY trials.
This is a two part, phase I/Ⅱ, open-label, single center study of afatinib in combination with T-DXd, in 2L/3L gastric cancer patients with HER2-low. The study design allows an investigation of combination dose of afatinib with T-DXd, with intensive safety monitoring to ensure the safety of the patients.

开始日期2024-06-01

申办/合作机构-

NCT06062823 / Recruiting临床2期IIT

An Open-label Phase II Study of EGFR TKI in Patients With Advanced NSCLC Harbouring EGFR Mutations Categorized According to Structural Based Classification

The goal of this clinical trial is to explore the efficacy of afatinib in NSCLC harbouring EGFR PACC mutation subtype. The main question it aims to answer is:
Afatinib is active in patients with advanced NSCLC harbouring EGFR PACC mutation subtype.
Participants will undergo screening, follow by treatment if eligible for study participation and then enter follow up phase after study medication has stopped. Patients will take afatinib 40mg daily continuously, until the development of progressive disease or meeting discontinuation criteria. A treatment cycle is defined as 28 days.

开始日期2024-03-25

申办/合作机构

National University Hospital

100 项与马来酸阿法替尼相关的临床结果

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100 项与马来酸阿法替尼相关的转化医学

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100 项与马来酸阿法替尼相关的专利（医药）

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1,969

项与马来酸阿法替尼相关的文献（医药）

2024-03-01·The journal of pathology. Clinical research

Genomic heterogeneity at baseline is associated with T790M resistance mutations in EGFR‐mutated lung cancer treated with the first‐/second‐generation tyrosine kinase inhibitors

Article

作者: Tay, Timothy Kwang Yong ; Ball, Markus ; Menzel, Michael ; Volckmar, Anna-Lena ; Beck, Susanne ; Stenzinger, Albrecht ; Thomas, Michael ; Goldschmid, Hannah ; Allgäuer, Michael ; Kirchner, Martina ; Kazdal, Daniel ; Kluck, Klaus ; Budczies, Jan ; Tan, Daniel Sw ; Assmann, Christin ; Christopoulos, Petros ; Schnorbach, Johannes

Abstract:

This study analyzed whether extended molecular profiling can predict the development of epidermal growth factor receptor (EGFR) gene T790M mutation, which is the most frequent resistance alteration in non‐small cell lung cancer (NSCLC) after treatment with the first‐/second‐generation (1G/2G) EGFR inhibitors (tyrosine kinase inhibitors [TKIs]), but only weakly associated with clinical characteristics. Whole exome sequencing (WES) was performed on pretreatment tumor tissue with matched normal samples from NSCLC patients with (n = 25, detected in tissue or blood rebiopsies) or without (n = 14, negative tissue rebiopsies only) subsequent EGFR p.T790M mutation after treatment with 1G/2G EGFR TKI. Several complex genetic biomarkers were assessed using bioinformatic methods. After treatment with first‐line afatinib (44%) or erlotinib/gefitinib (56%), median progression‐free survival and overall survival were 12.1 and 33.7 months, respectively. Clinical and tumor genetic characteristics, including age (median, 66 years), sex (74% female), smoking (69% never/light smokers), EGFR mutation type (72% exon 19 deletions), and TP53 mutations (41%) were not significantly associated with T790M mutation (p > 0.05). By contrast, complex biomarkers including tumor mutational burden, the clock‐like mutation signature SBS1 + 5, tumor ploidy, and markers of subclonality including mutant‐allele tumor heterogeneity, subclonal copy number changes, and median tumor‐adjusted variant allele frequency were significantly higher at baseline in tumors with subsequent T790M mutation (all p < 0.05). Each marker alone could predict subsequent development of T790M with an area under the curve (AUC) of 0.72–0.77, but the small number of cases did not allow confirmation of better performance for biomarker combinations in leave‐one‐out cross‐validated logistic regression (AUC 0.69, 95% confidence interval: 0.50–0.87). Extended molecular profiling with WES at initial diagnosis reveals several complex biomarkers associated with subsequent development of T790M resistance mutation in NSCLC patients receiving first‐/second‐generation TKIs as the first‐line therapy. Larger prospective studies will be necessary to define a forecasting model.

2024-03-01·Cancer

A phase 2 trial combining afatinib with cetuximab in patients with EGFR exon 20 insertion–positive non–small cell lung cancer

Article

作者: Daletzakis, Antonios ; Smit, Egbert F ; de Langen, Adrianus J ; Hendriks, Lizza E L ; van Veggel, Bianca A M H ; van der Wekken, Anthonie J ; Paats, Marthe S ; Hashemi, Sayed M S ; van den Broek, Daan ; Bosch, Linda J W ; Monkhorst, Kim

Abstract:

Background:

Epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion (ex20ins) mutations are the third most common EGFR mutations in patients with non–small cell lung cancer (NSCLC) and are associated with primary resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs). There is evidence of activity of combining EGFR TKIs with monoclonal antibodies. This study reports on the efficacy and safety of afatinib in combination with cetuximab.

Methods:

In this single‐arm phase 2 trial, patients with advanced NSCLC harboring an EGFR ex20ins mutation were treated with afatinib 40 mg once daily in combination with cetuximab 500 mg/m2 every 2 weeks. The primary end point was disease control rate (DCR) at 18 weeks of treatment.

Results:

Thirty‐seven patients started treatment, with a median age of 65 years (range, 40–80 years), 78% female, and 95% White. The study achieved its primary end point with a DCR of 54% at 18 weeks, an overall response rate (ORR) of 43%, and a 32% confirmed ORR. Best responses were partial (n = 16), stable (n = 16), progressive disease (n = 2), or not evaluable (n = 3). Median progression‐free survival was 5.5 months (95% CI, 3.7–8.3 months) and median overall survival was 16.8 months (95% CI, 10.7–25.8 months). The most common treatment‐related adverse events (TRAEs) were diarrhea (70%), rash (65%), dry skin (59%), paronychia (54%), and erythema (43%). Grade 3 TRAEs were reported in 54% of all patients.

Conclusions:

Combination treatment with afatinib and cetuximab demonstrated antitumor activity with a DCR of 54% at 18 weeks and a 32% confirmed ORR. Toxicity was significant, although manageable, after dose reduction.

2024-03-01·Head & neck

Unveiling the role of MGMT and DAPK hypermethylation in response to anti‐EGFR agents: Molecular insights for advancing HNSCC treatment

Article

作者: Sorroche, Bruna Pereira ; Palmero, Edenir Inez ; Tostes, Katiane ; Melendez, Matias Eliseo ; Carvalho, André Lopes ; de Jesus Teixeira, Renan ; Arantes, Lidia Maria Rebolho Batista ; Silva-Oliveira, Renato José ; de Carvalho, Ana Carolina ; Reis, Rui Manuel

Abstract:

Background:

Epidermal growth factor receptor (EGFR) is frequently activated in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) and serves as a valuable target for therapy. Despite the availability of the EGFR inhibitors Cetuximab, Afatinib, and Allitinib, there are limited predictive markers for their response. Understanding molecular aberrations in HNSCC could facilitate the identification of new strategies for patient clinical and biological classification, offering novel therapeutic avenues.

Methods:

We assessed CCNA1, DCC, MGMT, CDKN2A/p16, and DAPK methylation status in HNSCC cell lines and their association with anti‐EGFR treatment response.

Results:

MGMT methylation status displayed high sensitivity and specificity in distinguishing sensitive and resistant HNSCC cell lines to Afatinib (AUC = 0.955) and Allitinib (AUC = 0.935). Moreover, DAPK methylation status predicted response to Allitinib with high accuracy (AUC = 0.852), indicating their putative predictive biomarker roles.

Conclusion:

These findings hold promise for the development of more personalized and effective treatment approaches for HNSCC patients.

150

项与马来酸阿法替尼相关的新闻（医药）

2024-06-30

·生物制药小编

肥胖促癌：“3个紊乱”

至少13种肿瘤与肥胖相关（ N Engl J Med 375, 794–798）。 N Engl J Med 375, 794–798 第1乱：胰岛素和雌激素信号紊乱胰岛素受体有两个亚型，IR-A和IR-B，以不同的比例存在于不同的组织中，执行不同的功能。 IR-A在生命早期主要具有促进有丝分裂的作用，它在成年期的表达与胰岛素抵抗和不受调节的细胞增殖有关。IR-B在肝脏和其他成人组织中表达，并主要参与葡萄糖代谢。高水平的IR-A与肿瘤的发生有关，并在多种癌症中被发现，包括乳腺癌、子宫内膜癌、结肠癌和肝细胞癌。与IR-B相比，IR-A对IGF表现出更高的亲和力。IGF-1和IGF-2是在肝脏中响应生长激素而合成的小肽。虽然胰岛素主要以自由形式循环，但IGFs主要与IGF结合蛋白(IGFBPs)结合而循环，从而调节其水平和生物学功能。IGF-1和IGF-2通过与IGF-1受体(IGF-1R)结合，促进细胞生长和增殖，多项研究表明，IGF-1R在乳腺癌和子宫内膜癌中的表达增加。在肥胖的情况下，较高水平的IGF-2同时刺激IGF-1R和IR-A表达。 British Journal of Cancer (2021)125:495–509 肥胖患者，胰岛素和IGFR长期被激活，导致细胞中葡萄糖摄取增加、细胞增殖、血管生成，并最终产生恶性转化和恶性生长的潜力。内脏肥胖（非皮下脂肪肥胖）是比BMI更好的肿瘤风险预测因子。因为内脏肥胖会增加循环的游离脂肪酸，进而增加高胰岛素血症和胰岛素抵抗的发生，增加促炎细胞因子分泌，引起胰岛素受体和IGFR的过度激活，增加PI3K活化，促进肿瘤增殖。临床前模型中，PI3K抑制后，胰岛素的激增可以重新激活这一通路，并刺激进一步的肿瘤细胞增殖。药物靶点：IGF、IR-A、IGF1R、酪氨酸激酶。存在的问题：鉴于IR和IGF1R在人体组织中的普遍存在性，靶向这些受体，会产生off-tumor的相关的毒性。同时阻断IGF1R和IR可导致剂量限制性高血糖，仅抑制IGF1R可导致IR信号通路的代偿性激活。药物举例： IGFR Figitumumab Figitumumab是辉瑞研发的IGF1R单克隆抗体，与卡铂和紫杉醇联合治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。然而，由于严重不良事件的发生率增加，包括3/4级高血糖和与治疗相关的死亡，临床试验提前结束。 Linsitinib（OSI-906） Astellas Pharma研发的小分子抑制剂，靶向IGF1R and IR, 3期临床（ NCT00924989）治疗局部晚期或转移性肾上腺皮质癌，和对照组比较，无明显临床获益。没有新的临床研究开展。 IGF2 Dusigitumab/MEDI-573 Dusigitumab由MedImmune LLC研发，IgG2λ抗体，靶向IGF-2 和IGF-1，1期临床（NCT00816361，NCT01340040），最好的结果是疾病稳定（SD），未出现完全缓解（CR）或者部分缓解（PR）。没有新的临床研究开展。 Xentuzumab/BI836845 由Boehringer Ingelheim研发，IgG1抗体，结合IGF-2 和IGF-1，首次人体临床试验（NCT01403974; NCT01317420），显示耐受性良好，125例病人出现2例PR。16例EGFR突变的NSCLC患者（NCT02191891），Afatinib 联合Xentuzumab (BI 836845) Phase1b，没有出现PR，10例SD。NCT02123823，将xentuzumab 加入 everolimus/exemestane，治疗HER2阴性，雌激素受体阳性患者，没有改善PFS，但在没有内脏转移的患者中，观察到了PFS改善，随后开展2期临床XENERA™-1 (NCT03659136)。改变糖稳态重新利用治疗糖尿病的药物在癌症研究领域取得一些进展。二甲双胍在临床前模型中，二甲双胍可下调IGF信号通路，抑制子宫浆液性癌细胞的增殖。二甲双胍还能减弱乳腺癌、肺癌和胰腺癌细胞中IGF1的表达以及mTOR和Akt（胰岛素信号传导的下游效应因子）的激活。在乳腺癌的新辅助治疗中，二甲双胍与其他细胞毒性药物联合使用，改善了病理完全缓解率，但没有改善转移性患者的PFS。用二甲双胍抑制IGF1和PI3K信号通路可以降低子宫内膜肿瘤中的细胞增殖。在small window-of-opportunity（术前）试验中，二甲双胍降低了患者的肿瘤增殖(标记Ki-67)11.75%(P=0.008)，在另一项试验中降低了17.2%(P=0.002)，但这些发现在验证性3期试验中没有得到重复。第2乱：脂肪因子信号通路紊乱脂肪组织分泌的脂肪因子（激素和细胞因子）失调是过度肥胖的一个标志，可以促进肿瘤的生长。瘦素（leptin），脂肪细胞分泌的激素和肥胖的生物标志物，主要功能是下丘脑介导的食欲调节，它调节进食行为和能量消耗。肥胖个体的循环瘦素水平升高，并与癌症发展和进展的风险增加有关，如子宫内膜癌、乳腺癌、结肠癌和肾癌等。瘦素与瘦素受体结合，激活多个信号通路，包括JAK/STAT、MAPK和PI3K通路，最终促进细胞增殖。通过瘦素受体传递的信号也能激活乳腺癌干细胞，是其存活和维持所必需的。胰岛素和IGF1也可以增加乳腺上皮组织中瘦素及其受体的表达，这种表达的增加与乳腺癌预后较差有关。瘦素可以刺激血管生成，增加血管通透性，使恶性细胞进一步生长。因此，瘦素是肿瘤和肿瘤微环境(TME)之间相互作用的重要中介物。 British Journal of Cancer (2021) 125:495–509 另一种由脂肪细胞分泌的激素是脂联素(adiponectin)，它具有抗糖尿病和抗炎的特性。肥胖和代谢综合征血浆脂联素水平降低，脂联素受体(AdipoR1和AdipoR2)的表达也降低，导致脂联素敏感性进一步降低。低脂联素水平与胰岛素抵抗和肥胖相关恶性肿瘤的风险增加有关，包括乳腺癌和子宫内膜癌。脂联素激活AMPK通路，导致p53和p21的上调，从而调控细胞周期和凋亡。肥胖增加瘦素，降低脂联素水平，瘦素/脂联素比值被认为是乳腺癌生长的一个预测因子。其他脂肪因子的水平，如抵抗素（resistin）和内脂肪素（visfatin），在肥胖人体升高，是炎症的标志物，与各种癌症的发展和进展有关。抵抗素（resistin）被认为通过TLR4介导NF-κB和STAT3的激活来促进乳腺癌细胞的生长。药物靶点瘦素虽然瘦素和肿瘤发生发展的关系已经确定，但是目前尚无拮抗瘦素的药物进入临床。PEG-LPrA2是一种瘦素受体拮抗剂，已在三阴性乳腺癌的临床前模型中被研究，可以抑制瘦素信号通路并抑制乳腺癌的生长。脂联素 PPAR合成配体（罗格列酮和吡格列酮），是糖尿病治疗药物，通过调节葡萄糖代谢、减少高胰岛素血症和改变脂肪酸代谢。此外，PPARγ合成配体已被证明在临床前模型和人体研究，显示增加脂联素水平，可能有利于治疗肥胖驱动的癌症。 Statins 他汀类药物被广泛用于脂质水平管理，也可能具有抗癌特性。已经提出了几种抗癌机制的作用：通过抑制Ras和Rho激活，损害肿瘤细胞增殖；通过细胞周期阻滞抑制细胞增殖；诱导凋亡；剂量依赖性抑制血管生成；适当抗炎。但是临床结果并不一致。第3乱：雌激素信号紊乱 British Journal of Cancer (2021)125:495–509 绝经后，雌激素主要来自于雄激素转化（通过雌激素生物合成酶，芳香化酶）。肥胖引起癌症发生的一个重要因素就是增加脂肪组织中芳香化酶活性。芳香化酶抑制剂二甲双胍已被确定为一种潜在的乳腺特异性芳香化酶抑制剂。脂肪因子adiponectin和ghrelin也被证明以启动子特异性的方式抑制芳香化酶的表达，这可能有助于解释肥胖环境下低水平脂联素与乳腺癌生长之间的联系。特异性甾体和非甾体芳香化酶抑制剂已证明对预防和治疗ER+乳腺癌有效，ER+乳腺癌发展或复发的风险降低约50%。芳香化酶抑制剂也可能在ER+子宫内膜癌中有临床应用，但目前临床疗效有限。 Anastrozole是一种非甾体芳香化酶抑制剂，已被证明在新辅助治疗中可减少子宫内膜癌细胞的增殖，并对治疗复发性ER+子宫内膜癌具有一定的活性。 Trozole（非甾体芳香化酶抑制剂）联合everolimus（mTOR抑制剂），未被选择的子宫内膜癌人群中，总有效率为32%。 Exemestane一种不可逆的甾体芳香化酶抑制剂，目前正在被测试用于治疗子宫内膜增生和低级别子宫内膜癌(NCT03300557)。其他正在进行的试验，正在评估芳香化酶抑制剂与PI3K-mTOR通路抑制剂的各种组合(NCT02730923，NCT03008408)。饮食控制及体育锻炼饮食控制和体育锻炼，可以显著改善机体的炎症因子水平，恢复机体代谢稳态。国内和国际上，都有一些临床试验在评估其价值。主要参考文献 Lauby-Secretan B, Scoccianti C, Loomis D,Grosse Y, Bianchini F & Straif K (2016) Body fatness and cancer – viewpointof the IARC Working Group. N Engl J Med 375, 794–798 Johann de Bono et al, Two first-in-humanstudies of xentuzumab, a humanised insulin-like growth factor(IGF)-neutralising antibody,in patients with advance）dsolid tumours，British Journal of Cancer https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41416-020-0774-1 Goodwin, P., Ennis, M., Cescon, D., Elser,C., Haq, R., Hamm, C. et al. Abstract P1- 16-03: phase II randomized clinicaltrial (RCT) of metformin (MET) vs placebo (PLAC) in combination withchemotherapy (CXT) in refractory locally advanced (LABC) or metastatic breastcancer (MBC). Cancer Res. 79, P1-16-03–P11-16-03 (2019) Maria M. Rubinstein, Kristy A. Brown andNeil . Iyengar. Targeting obesity-related dysfunction in hormonally drivencancers. British Journal of Cancer (2021) 125:495–50

临床结果临床2期

2024-06-24

·生物谷

Sci Transl Med | 上海交通大学张诗宜/罗洁等合作发现表皮生长因子受体抑制剂诱导皮疹的潜在机理及应对策略

该研究在啮齿动物模型和中试临床试验中评估了Janus激酶(JAK)抑制对EGFRi诱导皮疹的影响。表皮生长因子受体(EGFR)的激活突变和过表达与多种癌症有关，这突出了EGFR作为抗癌治疗的重要分子靶点。EGFR抑制剂(EGFRis)是针对EGFR细胞外结构域的特异性抗体，或结合细胞内EGFR催化位点的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)。使用EGFRi治疗与皮肤毒性的频繁发生有关，特别是通常在EGFRi治疗后3至10天内出现丘疹；更频繁地影响面部、胸部和背部；可能疼痛或瘙痒；并可能伴有继发性细菌重复感染。EGFRi-诱导皮疹的发生率高达92.4%。EGFRi -诱导皮疹可引起患者身体和心理社会不适，需要停止治疗或减少剂量，最终可能对临床反应产生不利影响。皮肤炎症是阿法替尼治疗大鼠的早期病理改变（Credit: Science Translational Medicine）大量的临床和实验数据表明，EGFRi诱导的皮疹是一种炎症性皮肤疾病。接受EGFRi治疗的患者皮肤样本显示大量免疫细胞浸润和炎症介质表达增加。用EGFRi或表皮中敲除EGFR处理的动物模型显示出类似的炎症性皮肤表型。角质形成细胞是表皮中表达EGFR的主要细胞类型。一些体外研究也表明，在角质形成细胞中阻断EGFR与趋化因子的表达增加有关，但炎症是皮肤病变的触发因素还是皮肤病变的继发反应尚不清楚。经验疗法，如广谱抗生素、皮质类固醇或保湿剂，目前被用于治疗EGFRi引起的皮疹，但这些疗法的效果有限。为了设计出更有针对性、更有效的治疗方法，需要彻底了解EGFRi诱导皮疹发病机制。以往的研究主要集中在EGFR抑制或缺乏引起的皮肤疾病的晚期。该研究通过对啮齿动物模型的高通量转录组学分析，探讨了EGFRi诱导皮疹的早期病理改变。在这些结果的基础上，该研究在啮齿动物模型和中试临床试验中评估了Janus激酶(JAK)抑制对EGFRi诱导皮疹的影响。

临床研究

2024-06-17

·精准药物

国内第6款三代EGFR抑制剂获批上市，结构一览

2024年6月17日，国家药监局官网发布，国家药监局批准南京圣和药业股份有限公司申报的1类创新药甲磺酸瑞厄替尼片（商品名：圣瑞沙）上市，该药适用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。目前国内三代EGFR-TKI获批情况如下：来源：药论编辑来源：药论编辑在非小细胞肺癌的靶向药物治疗中经常会听到几代EGFR（表皮生长因子受体）抑制剂的说法，那么这种代系的划分依据是什么呢？早期分子生物学研究发现，EGFR活化异常，可持续激活与肿瘤增殖、分化相关的基因，继而诱发肿瘤的形成和发展。肿瘤细胞EGFR激活突变位点位于不同于活性位点的激酶结构域中。其中一个激活突变位点位于第858位的亮氨酸（Leu，简称L），通过点突变为精氨酸（Arg，简称R），这一突变点形式描述为“L858R”；另外一个激活突变位点是746~750的残基缺失，对应的是EGFR基因外显子19（exon19 del）。“L858R”和“exon19 del”能够持续激活EGFR，最终导致肿瘤细胞的不断增殖、分化。20世纪90年代，阿斯利康开启了一系列的创造性研究，发现了苯胺喹唑啉类EGFR抑制剂吉非替尼（商品名：易瑞沙），吉非替尼是全球第一个上市的EGFR抑制剂。之后，相继出现吉非替尼的“me-too”药物厄洛替尼、埃克替尼。来源：药论编辑吉非替尼等抑制剂对EGFR激活突变体的亲和力相比野生型（正常非突变EGFR）更强，吉非替尼对突变型L858R的Kd值=2.4nmol/L，而对野生型的Kd值=35nmol/L，两者相差15倍。（注：解离常数Kd=一半的受体被配体结合时，配体的浓度，反映出化合物对靶标的亲和力，值越小，亲和力越强）。由此可知，携带上述两种突变EGFR的肿瘤细胞对EGFR抑制剂的敏感性远远高于携带野生型EGFR的正常细胞。同时发现，携带上述突变的EGFR，与ATP（介导EGFR的正常激活）的亲和力降低，这就会导致携带上述突变EGFR的肿瘤细胞，在正常ATP浓度范围内，在吉非替尼等抑制剂作用下，其更容易被更好的抑制激活。以上便是吉非替尼等第一代抑制剂对EGFR激活突变肿瘤抑制作用的分子理论基础。代表性的第一代EGFR-TKI主要有吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼。但是令人遗憾的是，第一代抑制剂10个月左右的时间便会发生耐药，超过半数的耐药原因是肿瘤细胞EGFR激酶结构域的又一新型突变，这个突变就是现在认识比较清晰的790位苏氨酸（Thr，简称T）点突变为甲硫氨酸（Met,简称M），一般称之为“T790M”。现在也就有了“L858R”合并“T790M”、“exon19 del”合并“T790M”的新型双突变组合，这是一个全新的挑战，这一问题足以使得第一代诞生的吉非替尼等抑制剂失去作用，肿瘤细胞逃脱抑制疯狂生长。因为吉非替尼对双突变体的Kd值，与野生型相比已经没有优势可言（11nmol/L VS35nmol/L），同时双突变体EGFR对ATP（介导EGFR的正常激活）的亲和力(Km值)与野生型EGFR相比基本相当（8.4μmol/L VS 3.5μmol/L）。体外细胞实验结果也提示，吉非替尼对携带双突变EGFR的肿瘤细胞已经没有明显的选择性抑制作用。阿斯利康科学家设计的第一代EGFR-TKI吉非替尼出现不久，基于吉非替尼苯胺喹唑啉骨架而设计出的新型EGFR-TKI，也即第二代EGFR-TKI应运而生。第二代EGFR-TKI代表药物有勃林格殷格翰的阿法替尼、辉瑞制药的达克替尼，这一类药物的最大结构特点是在苯胺喹唑啉的基础之上，引入了迈克尔加成受体丙烯酰胺。来源：药论编辑之所以采取上述结构修饰策略，主要是考虑到EGFR激酶配体结合位点含有半胱氨酸残基（C797），迈克尔加成受体能够与该残基形成共价结合。研究人员推断，第一代可逆EGFR-TKI出现的耐药问题，部分原因是ATP亲和力出现变化，如果采用不可逆抑制剂，有可能解决这一问题。然而，细胞实验研究表明，阿法替尼、达克替尼等虽然对L858R突变的抑制活性明显较第一代增强，但是对双突变EGFR肿瘤细胞和野生型EGFR的正常细胞没有选择性。“L858R”合并“T790M”、“exon19 del”合并“T790M”的双突变组合依然无法克服。肿瘤细胞最终还是会疯狂生长。因此需要继续探索应对EGFR的双突变问题。目标非常明确，寻找对“L858R”合并“T790M”、“exon19 del”合并“T790M”的EGFR肿瘤细胞均表现出明显抑制活性，同时具备一定选择性（不明显抑制野生型）的化合物。奥希替尼在与C797形成共价键的情况下，T790M与EGFR结合（引文3）经过长期反复的构效关系研究，最终找到了理想的化合物，即是后来的第三代EGFR-TKI奥希替尼，奥希替尼还有另一个优势，就是其既对双突变EGFR表现出优良的选择性，但是又对其他大多数已知激酶，奥希替尼的抑制作用并不明显。为了解决耐药问题而生的奥希替尼等第三代EGFR-TKI，也不可避免地会出现了耐药现象。其中T790M缺失与C797S突变占比较大，也是目前更新一代药物研发的主要突破方向奥希替尼与EGFR/T790M和EGFR/C797S结合作用的示意图(引文4) 初始EGFR突变为L858R的患者更有可能出现C797S突变，即L858R/T790M/C797S三重突变。奥希替尼一线治疗晚期EGFR突变NSCLC时，C797S突变频率为7%，而当奥希替尼用作二线治疗时，C797S突变频率则为14%。一般来讲，对d746-750(19del)/T790M/C797S或L858R/T790M/C797S三重突变均有抑制作用，常被描述为第四代EGFR-TKI。目前还没有第四代EGFR-TKI上市，在研阶段代表性的抑制剂主要有EAI045、JBJ-04-125-02、BLU945、TQB3804等等，在此不做赘述。参考： 1.https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20240411151118145.html. 2.https://www.medchemexpress.cn/ 3.Wittlinger F, Laufer S A. The pre-clinical discovery and development of osimertinib used to treat non-small cell lung cancer[J]. Expert Opinion on Drug Discovery, 2021 (just-accepted). 4.Lu X, Yu L, Zhang Z, et al. Targeting EGFRL858R/T790M and EGFRL858R/T790M/C797S resistance mutations in NSCLC: Current developments in medicinal chemistry[J]. Medicinal research reviews, 2018, 38(5): 1550-1581. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

上市批准临床结果

100 项与马来酸阿法替尼相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D09733	马来酸阿法替尼	L01XE13	DB08916

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
鳞状非小细胞肺癌	美国	Boehringer Ingelheim GmbH	2016-04-15
EGFR阳性非小细胞肺癌	欧盟	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
EGFR阳性非小细胞肺癌	冰岛	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
EGFR阳性非小细胞肺癌	列支敦士登	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
EGFR阳性非小细胞肺癌	挪威	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
转移性非小细胞肺癌	欧盟	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
转移性非小细胞肺癌	冰岛	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
转移性非小细胞肺癌	列支敦士登	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
转移性非小细胞肺癌	挪威	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
非小细胞肺癌	欧盟	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
非小细胞肺癌	冰岛	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
非小细胞肺癌	列支敦士登	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
非小细胞肺癌	挪威	Boehringer Ingelheim International GmbH	2013-09-25
EGFR 外显子 19 缺失突变型非小细胞肺癌	美国	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-07-12
EGFR外显子21替代突变非小细胞肺癌	美国	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-07-12
EGFR突变的非小细胞肺癌	中国台湾	Boehringer Ingelheim GmbH	-

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
局部晚期头颈部鳞状细胞癌	临床3期	新加坡	Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co., KG	2014-12-22
局部晚期头颈部鳞状细胞癌	临床3期	新加坡	Boehringer Ingelheim International GmbH	2014-12-22
局部晚期头颈部鳞状细胞癌	临床3期	韩国	Boehringer Ingelheim International GmbH	2014-12-22
局部晚期头颈部鳞状细胞癌	临床3期	韩国	Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co., KG	2014-12-22
晚期非小细胞肺癌	临床3期	中国	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-09-30
晚期非小细胞肺癌	临床3期	中国香港	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-09-30
晚期非小细胞肺癌	临床3期	印度	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-09-30
晚期非小细胞肺癌	临床3期	新加坡	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-09-30
晚期非小细胞肺癌	临床3期	中国台湾	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-09-30
腹泻	临床3期	美国	Boehringer Ingelheim GmbH	2013-04-01

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ESMO_ASIA2023	N/A	肺癌 EGFR-mutated	599	Patients with afatinib-related adverse events	艱醖衊顧衊壓簾範壓餘(鑰膚廠繭齋鏇醖膚顧顧) = 窪艱廠鑰獵鑰鹹鑰衊齋齋願願繭積糧襯築醖願 (鑰網繭齋膚壓餘憲願選 )	-	2023-12-02
				Patients without afatinib-related adverse events	艱醖衊顧衊壓簾範壓餘(鑰膚廠繭齋鏇醖膚顧顧) = 製蓋鹽簾窪淵衊膚積築齋願願繭積糧襯築醖願 (鑰網繭齋膚壓餘憲願選 )
NCT01522768 (CTgov)	临床2期	食管癌 \| 胃癌	42	Afatinib+Paclitaxel	製窪齋艱壓簾築範壓顧(衊簾夢積壓醖鑰齋鑰襯) = 餘襯範鑰網夢蓋範範淵糧範積壓夢糧憲膚淵壓 (壓廠鑰蓋鑰鬱構衊廠鏇, 衊餘鬱窪壓觸願憲衊網 ~ 繭淵鏇構願繭糧齋糧窪) 更多	-	2023-11-01
ESMO2023 人工标引	临床2期	实体瘤 ERBB3 Mutation \| ERBB2 Mutation \| EGFR Mutation	45	Afatinib (EGFR mutated)	繭襯糧壓願願範糧餘鑰(簾壓築鏇選糧築簾獵齋) = 選顧衊願窪構醖範網淵製鹽願膚簾壓製夢選鏇 (齋鑰築製壓鬱鹽鑰選窪 ) 更多	不佳	2023-10-21
				Afatinib (HER2 mutated)	繭襯糧壓願願範糧餘鑰(簾壓築鏇選糧築簾獵齋) = 範廠淵製獵範蓋鹽遞蓋製鹽願膚簾壓製夢選鏇 (齋鑰築製壓鬱鹽鑰選窪 ) 更多
NCT02795156 (CTgov)	临床2期	膀胱尿路上皮癌 \| 非小细胞肺癌 \| 头颈部肿瘤 ... 更多	100	Afatinib+Regorafenib+Cabozantinib (Arm 1)	鑰範顧憲憲糧選鬱顧範(廠鬱膚窪簾遞觸艱廠餘) = 鹽窪構觸餘齋選夢網淵廠夢齋鬱膚窪憲製鬱糧 (積構壓壓遞鑰憲憲齋襯, 築鹽簾醖窪壓廠蓋壓夢 ~ 簾淵廠製憲構觸鑰廠夢) 更多	-	2023-09-15
				Afatinib+Regorafenib+Cabozantinib (Arm 2)	鑰範顧憲憲糧選鬱顧範(廠鬱膚窪簾遞觸艱廠餘) = 膚艱遞齋糧襯壓憲觸網廠夢齋鬱膚窪憲製鬱糧 (積構壓壓遞鑰憲憲齋襯, 選願鬱淵鏇積簾繭積壓 ~ 淵遞構艱鑰餘築遞鹽廠) 更多
NCT04201756 (Pubmed)	临床2期	EGFR突变的非小细胞肺癌新辅助	47	Neoadjuvant Afatinib	選網餘衊鹹製構顧衊鬱(顧築壓廠夢憲衊簾簾願) = 鹽襯鬱選衊襯廠積願範鑰淵網窪醖繭觸糧製窪 (淵積襯窪壓衊構艱醖淵, 56.5 ~ 84.0) 更多	-	2023-08-03
NCT03088059 (UPSTREAM, ASCO2023) 人工标引	临床2期	复发性头颈部鳞状细胞癌 EGFR Amplification \| ERBB2 Amplification \| ERBB2 Mutation	55	Afatinib 40 mg/day (A)	遞糧窪艱壓淵糧繭廠鹽(觸窪築製憲襯顧鏇繭觸) = 艱簾齋蓋顧衊遞壓襯願窪積鹹壓構衊積顧鹹築 (築積網醖構膚齋衊壓鬱, 23.9±inf) 达到更多	积极	2023-05-26
				physician’s choice (ctrl)	遞糧窪艱壓淵糧繭廠鹽(觸窪築製憲襯顧鏇繭觸) = 範鬱廠遞齋醖艱壓餘醖窪積鹹壓構衊積顧鹹築 (築積網醖構膚齋衊壓鬱 ) 达到更多
JPRN-jRCTs021200005 (NEJ025B, ASCO2023) 人工标引	临床2期	EGFR阳性非鳞状非小细胞肺癌二线 EGFR Mutation	35	Pemetrexed+Carboplatin+Afatinib	鹹顧鬱糧淵範淵顧齋蓋(鬱觸獵衊鑰膚糧膚糧蓋) = 觸築遞觸膚簾網夢壓齋顧範餘鬱鬱觸艱積積選 (鬱遞構壓糧顧鬱鑰壓製 ) 达到更多	积极	2023-05-26
				Pemetrexed+Carboplatin+Afatinib (Del19 mutation)	餘餘壓鏇鑰窪遞網遞鹹(構顧窪壓願襯蓋鬱築鹹) = 鹹窪艱淵鹹構範鏇夢構鹽艱獵構願鏇襯網簾糧 (衊醖積獵選廠願觸襯鑰 ) 更多
NCT04839471 (BEAR, ESMO_ASIA2022) 人工标引	临床2期	食管鳞状细胞癌	19	afatinib 30 mg+BI-754901 240 mg	艱範艱鹽鏇鑰鹹廠鑰網(網遞醖願願醖網鏇範糧) = 鹽窪遞獵製淵艱餘廠餘顧糧蓋蓋窪艱網選簾淵 (願膚選鹹獵壓襯齋鹹繭, 3.8 ~ 6.1) 更多	积极	2022-12-03
ESMO_ASIA2022	N/A	EGFR阳性非小细胞肺癌一线	106	Patients treated with first-line afatinib	顧築鹽鏇齋鑰夢願鬱鏇(遞觸積窪簾鹽顧鏇鏇獵) = 醖醖願簾膚獵窪鑰衊鏇繭鹽範膚淵衊簾壓廠顧 (蓋選蓋顧襯積夢壓壓築, 10.5 ~ 13.5)	-	2022-12-03
ESMO_ASIA2022	N/A	非小细胞肺癌一线	66	Afatinib 30mg once daily	窪艱顧醖憲簾獵蓋觸遞(觸襯顧餘築憲膚窪選觸) = 淵獵齋鏇築鹽蓋窪糧廠夢夢夢簾鏇艱製願餘淵 (襯鑰齋範鏇齋構淵顧醖, 12.3 ~ 19.9)	积极	2022-12-03