Afatinib Dimaleate

Vol.01 -EGFR的结构基础与功能- EGFR家族成员 ErbB受体家族是一类跨膜酪氨酸激酶受体，包括EGFR(ErbB1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)，通过与EGF等配体结合或形成异源二聚体激活下游信号通路，调控细胞增殖、分化与存活。 图1 ErbB受体家族的排列和同源配体 EGFR的分子结构组成 EGFR是由1210个氨基酸组成的单通道跨膜酪氨酸激酶受体，分子量约170kDa。其结构可分为以下几个功能域： ● 胞外配体结合域：负责结合表皮生长因子(EGF)、转化生长因子α(TGF-α)等配体，触发受体激活。 ● 跨膜α-螺旋结构域：连接胞外与胞内区域，参与受体二聚化或寡聚化过程。 ● 胞内近膜结构域：调控激酶活性的开关。 ● 酪氨酸激酶结构域：包含N端和C端，中间形成ATP结合裂隙，是EGFR-TKIs的主要作用靶点。 ● C端尾部(非结构化区域)：含多个酪氨酸残基，磷酸化后招募下游信号分子(如Ras、PI3K)。 图2 EGFR的结构、活化和突变的示意图 EGFR的激活机制 EGFR与配体结合后，通过胞外域构象变化促进二聚化(同源或异源二聚体)，进而引发胞内激酶结构域的不对称激活： ● 活性/非活性构象转变：激活环(A-loop)和αC-螺旋从“失活构象(αC-out)”转变为“激活构象(αC-in)”，形成稳定的盐桥(如Lys745-Glu762)，暴露ATP结合位点并增强催化活性。 图3 EGFR在活性/非活性构象中的激酶结构域示意图 ● 相关信号通路：二聚体间相互磷酸化C端酪氨酸残基，启动Ras/MAPK、PI3K/Akt/mTOR、JAK/STAT等信号通路，调控细胞增殖、存活和分化。 图4 EGFR介导的信号通路调节正常细胞和癌细胞中的关键过程 ● 异常激活：EGFR的异常激活会驱动细胞无限增殖，促进肿瘤侵袭，还可重塑肿瘤微环境，如促进血管内皮生长因子(VEGF)分泌，或通过PD-L1表达逃避免疫监视。 Vol.02 -EGFR突变的分布与类型- EGFR突变的分布特征 ● 人群差异：亚洲人群突变率高达30%-50%，显著高于高加索人群(10%-20%)。 ● 吸烟状态：从未吸烟者中EGFR突变率(58.7%)远高于吸烟者(18.4%)。 ● 组织学差异：腺癌突变率最高(52.9%)，鳞状细胞癌仅14.5%，可能与腺癌的上皮起源和信号通路依赖性相关。 ● 年龄与性别：年轻患者(<80岁)突变率49.6%，高于老年患者(24.1%)；女性突变率显著高于男性，可能与雌激素受体交叉信号有关。 表1 EGFR突变分布 EGFR突变的主要类型 EGFR突变主要集中在激酶结构域的外显子18-21，占NSCLC患者的10%-35%，其中常见突变(19del、L858R)占90%，对TKIs敏感；罕见突变(如外显子20插入)占5%-10%，TKIs的疗效较差。 图5 EGER激酶结构域的突变类型 ● 激活突变(驱动肿瘤生长的核心突变)：通过降低ATP结合亲和力，增强EGFR-TKIs的竞争性结合。 ①外显子19缺失(19del)：约占EGFR突变的45%-47%，常见为ΔE746-A750，破坏β3-αC环结构，降低激酶激活能垒，促进αC-in构象，增强信号传导。对TKIs敏感性高，患者接受一线治疗的中位无进展生存期(mPFS)显著长于其他突变类型。 ②外显子21点突变(L858R)：占比约40%-41%，位于激酶结构域A-loop的L858被精氨酸取代后破坏疏水簇，稳定激活构象(αC-in)，持续驱动细胞增殖。对TKIs敏感性略低于19del，且更易伴随T790M耐药突变。 ③外显子18突变(G719X)：如G719S/A/C，占3%-5%，位于P-loop，通过逆转失活构象增强激酶活性，对第二代TKIs(如阿法替尼)响应更好。 ④外显子20突变(S768I)：占1%-2%，激活PI3K/AKT通路，常与其他突变(如G719X)形成复合突变，联合用药效果更佳。 ● 耐药突变(导致TKIs治疗失败的关键突变)：通过增加ATP结合亲和力或空间位阻，削弱药物结合。 ①外显子20突变(T790M)：约50%-60%的第一代/二代TKIs耐药患者携带该突变，苏氨酸被甲硫氨酸取代后增加ATP结合亲和力，阻碍药物结合。此外，L858R突变患者更易出现该突变(较19del患者高30%)。 ②外显子20突变(C797S)：第三代TKIs(如奥希替尼)的特征性耐药突变，占比约20%，半胱氨酸被丝氨酸取代，消除药物共价结合位点，导致耐药。多与T790M共存，形成“三重突变”(如L858R/T790M/C797S)，导致治疗失败。 ③L718Q突变：与C797S共存时进一步增强耐药性。 ④EGFR基因扩增：野生型或突变型EGFR拷贝数增加，通过信号通路冗余导致耐药。 ⑤外显子20插入突变(ex20ins)：占EGFR突变的4%-10%，如D770-N771insNPG，在αC-螺旋附近插入氨基酸，形成空间位阻，对传统TKIs敏感性低，需特异性抑制剂(如莫博赛替尼)治疗。 图6 EGFR激酶突变的频率 EGFR突变的致癌机制 EGFR 突变通过 “分子激活-信号传导-表型改变-微环境重塑” 的级联效应驱动癌变，其机制涉及多通路交叉调控及肿瘤异质性。 ● EGFR 突变的分子激活机制 ①激酶域突变驱动持续活化：EGFR突变导致激酶结构域构象改变，使EGFR摆脱配体依赖而持续激活。 ②配体结合域突变增强信号：部分EGFR突变通过改变胞外域结构，提高与EGF等配体的亲和力，延长信号传导时间。 ● EGFR下游信号通路的异常激活 ①PI3K/AKT/mTOR通路失控：EGFR突变激活 PI3K，促进PIP2转化为PIP3，招募AKT至细胞膜并磷酸化激活，进而抑制凋亡蛋白BAD、激活mTOR，驱动细胞周期进程(如G1/S期转换)和蛋白质合成。 ②RAS/RAF/MEK/ERK通路过度活化：突变型EGFR 通过GRB2-SOS复合体激活RAS，依次磷酸化RAF、MEK、ERK，诱导c-Fos、c-Jun等转录因子，促进细胞增殖、分化与迁移。 ③JAK/STAT通路异常激活：EGFR突变可直接或间接激活JAK2，磷酸化STAT3/5，诱导VEGF、IL-6等促炎因子表达，促进血管生成与免疫逃逸。 ● 细胞生物学行为的恶性转化 ①增殖与凋亡失衡：持续激活的EGFR信号抑制 p53、Bax等凋亡因子，同时上调Cyclin D1、c-Myc等增殖相关基因，使细胞突破接触抑制，无限增殖。 ②代谢重编程：通过mTOR调控葡萄糖转运蛋白(GLUT1)和己糖激酶2(HK2)，促进糖酵解(Warburg效应)，为肿瘤细胞提供能量与生物合成前体。 ③侵袭与转移能力获得：激活基质金属蛋白酶(MMP-2、MMP-9)降解细胞外基质，同时上调E-钙黏蛋白抑制剂(如Snail、Twist)，促进上皮-间质转化(EMT)，增强细胞迁移能力。 ● 免疫抑制微环境形成 图7 EGFR突变型对TME中关键成分的作用示意图 ①PD-L1表达上调：EGFR突变激活STAT3通路，促进肿瘤细胞PD-L1表达，抑制T细胞杀伤。 ②免疫抑制细胞招募：EGFR突变会促进TME中髓系抑制细胞(MDSCs)、调节性T细胞(Tregs)通过分泌TGF-β、IL-10等抑制免疫应答。 ③CD39/CD73-腺苷轴：EGFR突变激活HIF-1α，促进MDSCs和肿瘤细胞表达CD39/CD73，生成免疫抑制性腺苷，抑制NK细胞和T细胞功能。 ④MHC-I/II下调：EGFR突变通过PI3K/AKT和JAK/STAT3通路抑制MHC-I和MHC-II表达，削弱肿瘤抗原呈递能力。 ⑤促进血管生成：EGFR突变细胞分泌VEGF、FGF等因子，诱导肿瘤血管异常生成，提供营养供应并促进转移。 表2 EGFR突变对TME的每个组成部分的影响 ● 肿瘤突变负荷(TMB)水平：EGFR突变的TMB显著低于野生型，可能导致新抗原生成不足，免疫原性低。 ● 致癌/抑癌基因表达改变：EGFR突变导致癌基因(如CCND1、BCL2)上调和抑癌基因(如BAX、CDH1)下调，同时激活负反馈调节因子(如DUSP6、SPRY2)。 表3 EGFR相关基因表达变化 Vol.03 -四代EGFR-TKIs的结构与作用机制- 第一代EGFR-TKIs：可逆结合激活构象 ● 代表药物：吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)。 ● 结构特点：均为苯胺喹唑啉类化合物，通过可逆结合EGFR激酶结构域的ATP结合口袋，竞争性抑制ATP结合，阻断磷酸化信号传导。 ● 临床应用 ①Gefitinib：2003年获批用于携带外显子19缺失(ΔE746-A750)或外显子21(L858R)突变的NSCLC一线治疗，无进展生存期(PFS)较化疗显著延长。 ②Erlotinib：可同时结合激活构象(αC-in/DFG-in)和Src样失活构象(αC-out/DFG-in)，但疗效与Gefitinib相似。 ● 局限性：毒性较高且缺乏OS获益，约1年后因T790M突变(占50%)出现获得性耐药。 第二代EGFR-TKIs：共价结合与泛HER抑制 ● 代表药物：阿法替尼(Afatinib)、达可替尼(Dacomitinib)、奈拉替尼(Neratinib)。 ● 结构特点：在苯胺喹唑啉核心上引入迈克尔受体基团，与激酶结构域的Cys797共价结合，不可逆抑制EGFR(及HER2、HER4)活性。 ● 临床应用 ①Afatinib：于2013年获批用于一线治疗，中位PFS较化疗延长，并对罕见突变(如G719X、S768I)有效。 ②Dacomitinib：于2018年获批，对野生型EGFR抑制更强，毒性更高(如腹泻、皮疹)。 ● 局限性：仍无法克服T790M耐药，且因泛HER抑制导致不良反应较第一代更严重。 第三代EGFR-TKIs：突变选择性与耐药应对 ● 代表药物：奥希替尼(Osimertinib)、罗西替尼(Rociletinib)、阿美替尼(Almonertinib)、伏美替尼(Furmonertinib)。 ● 结构特点：以嘧啶为骨架，含共价结合基团(与Cys797结合)，对T790M突变型EGFR的亲和力较野生型高200倍。 ● 临床应用： ①Osimertinib：一线治疗PFS达18.9个月，且对脑转移患者有效。 ②Rociletinib：可通过结合T790M突变型EGFR的αC-in/DFG-in构象发挥作用，但因疗效不足和高血糖等不良反应未获批准。 ● 局限性：长期使用后约15%患者会出现C797S突变，导致药物与EGFR的共价结合失效，形成三重突变(如L858R/T790M/C797S)，成为当前治疗瓶颈。 图8 第三代EGFR-TKIs一线治疗后获得性耐药突变的频率及潜在治疗策略 第四代EGFR-TKIs：设计策略与代表药物 ● 基于现有药物的结构优化 ①奥希替尼衍生物：通过添加羟基烷基链(如化合物17)或引入环化结构(如化合物18)，增强与EGFR的氢键作用，提高对C797S突变的抑制活性。例如，化合物18在体内试验中抑制肿瘤生长的TGI达70.75%。 ②布加替尼衍生物：利用其双靶点(ALK/EGFR)特性，通过修饰膦氧化物基团(如化合物26)提升对EGFR三重突变的选择性。化合物26对EGFRDel19/T790M/C797S的IC₅₀达0.20nM，并在小鼠模型中显著抑制肿瘤生长。 ● 新型骨架化合物的开发 ①EAI045类变构抑制剂：通过结合EGFR的变构口袋(而非ATP结合位点)，如化合物40(EAI045)与西妥昔单抗联用，可抑制C797S突变肿瘤生长，但单药活性有限。 ②JND3229衍生物：通过高通量筛选获得的化合物51(JND3229)对C797S突变的IC₅₀为5.8nM，其衍生物52通过引入甲基提升选择性，对野生型EGFR的抑制作用显著降低。 ● 混合骨架与多靶点设计 ①奥希替尼与布加替尼杂合分子：如化合物38结合两者优势，对EGFR三重突变的抑制活性优于单药，且在PC9-OR细胞中诱导凋亡的能力显著增强。 ②嘌呤类衍生物：化合物56通过磺酰基杂环取代提升对C797S的亲和力，IC₅₀达18nM，并能诱导细胞周期阻滞和凋亡。 ● 进入临床试验的第四代EGFR-TKIs ①JIN-A02：Phase1/2试验显示其对EGFRDel19/T790M/C797S的IC₅₀为92.1nM，在PDC模型中TGI达95.7%，目前正在评估安全性和疗效。 ②BLU-945：早期试验中对三重突变患者的客观缓解率(ORR)达55%，但因高剂量组肝毒性问题已暂停试验。 ③BDTX-1535：具有良好的血脑屏障穿透能力，在Osimertinib耐药患者中ORR达55%，低剂量组安全性较好。 Vol.04 -EGFR-TKIs的耐药机制与新型药物开发- 细胞凋亡逃逸与应激适应网络 ● 肿瘤细胞的应激适应网络 ①凋亡逃逸：EGFR-TKIs通过激活p53、上调促凋亡蛋白(如BIM、PUMA)诱导细胞凋亡，但肿瘤细胞可通过抑制BIM表达或激活NF-κB通路抵抗凋亡。 ②自噬与免疫逃逸：自噬可保护肿瘤细胞免受药物损伤；肿瘤微环境中免疫抑制细胞(如调节性T细胞)和PD-L1表达上调，促进免疫逃逸。 图9 EGFR-TKIs的耐药性的应激适应网络 ● 药物耐受性细胞(DTCs)：约0.3%-5%的肿瘤细胞在EGFR-TKIs压力下进入静息状态，通过表观遗传修饰存活。DTCs可激活IGF-1R、AXL、YAP-TEAD等通路，或通过上皮-间质转化(EMT)获得耐药性。 图10 DTCs介导的对EGFR-TKIs的适应性耐药机制 获得性耐药的分子机制 ● 旁路激活相关耐药： ①MET与HER2扩增：约1%-6%的患者通过MET扩增激活PI3K-Akt通路；HER2过表达(2%-30%)可通过异源二聚化绕过EGFR抑制。 ②下游信号通路激活：PI3K/AKT(如PIK3CA突变)、RAS/MAPK(如KRAS突变)、JAK/STAT通路异常等。 ③组织学转化：NSCLC向小细胞肺癌或鳞状细胞癌转化，与RB1、TP53共突变及神经内分泌通路激活相关，预后更差。 ④上皮-间质转化(EMT)：通过激活SNAIL、SLUG等蛋白，增强肿瘤侵袭性和耐药性。 ● CNS转移相关耐药： ①血脑屏障限制药物渗透，CNS转移患者耐药后治疗困难，脑脊液(CSF)中ctDNA检测敏感性(81.5%)高于血浆(62.5%)。 ②免疫抑制微环境(如HMGB1/CALR介导的T细胞抑制)和代谢重编程(如线粒体氧化磷酸化激活)参与耐药。 表4 导致EGFR激活和耐药性的复杂分子相互作用 耐药机制的检测方法 ● 液体活检的应用 ①ctDNA检测：敏感性69%，特异性99%，可动态监测耐药突变，但对CNS转移检测受限。 ②脑脊液分析：对CNS转移相关突变(如EGFR、TP53)检测更敏感，可指导鞘内治疗。 ③细胞外囊泡(EV)mRNA测序：可解析体细胞突变、耐药机制及肿瘤复发信号，弥补ctDNA丰度不足的局限。 ④可溶性生物标志物：如血清sCDH3水平升高与EGFR-TKI耐药及不良预后相关，可作为早期预警指标。 ● 组织活检与多组学整合 ①组织活检仍是确诊耐药机制的金标准，但受限于肿瘤异质性；结合单细胞测序和空间转录组学，可解析耐药克隆的时空演化。 ②表观遗传标志物(如HOX基因高甲基化)和代谢通路异常(如谷胱甘肽合成增强)可作为耐药预测靶点。 针对耐药突变的其他新型药物 ● 外显子20插入突变特异性抑制剂 ①莫博赛替尼(Mobocertinib)：通过嘧啶环上的羧基异丙酯基团特异性结合外显子20插入突变型EGFR，中位缓解持续时间11.1个月。 ②CLN081(TAS6417)：独特的6-甲基-8,9-二氢嘧啶并[5,4-b]吲哚嗪结构，适配插入突变导致的ATP口袋构象变化。 ● PROTAC降解剂：如HJM-561可降解EGFRL858R/T790M/C797S突变蛋白，在PDX模型中使肿瘤体积减少82%，为克服耐药提供新途径。 ● ADC药物 ①HER3-DXd(U3-1402)：在经治患者中ORR29%，中位OS11.9个月，脑转移患者颅内ORR33%。 ②T-DXd：在HER2突变NSCLC中mPFS8.2个月，OS17.8个月，成为后线治疗新选择。 ● 抗EGFR抗体类药物 ①西妥昔单抗(Cetuximab)：可结合EGFR胞外域，阻断生长因子结合，抑制EGFR二聚化和下游信号传导，在NSCLC治疗中，联合铂类化疗用于晚期NSCLC且EGFR过表达患者，但因临床获益小未获监管批准。 ②其他：尼妥珠单抗(Nimotuzumab)、帕尼单抗(Panitumumab)等也用于治疗EGFR过表达的实体瘤。 ●双特异性抗体 ①Amivantamab：可同时靶向EGFR和MET，抑制二者磷酸化，获批用于治疗经化疗进展的EGFR外显子20插入突变的NSCLC患者，对存在MET突变的患者更有效。 ②Bafisontamab：也是一种EGFR/MET双特异性抗体，正处于测试阶段。 ●靶向EGFR蛋白互作(PPIs)：EGFR寡聚体内的PPIs(如Bb2Bb、S2S界面)是潜在靶点，变构抑制剂可通过破坏这些界面抑制激酶活性。如EAI001、EAI045等变构抑制剂，结合EGFR的别构位点，促进激酶处于非活性构象，抑制肿瘤生长，与Cetuximab联合使用效果更显著。 EGFR-TKIs的临床应用策略与联合治疗 ●疗效预测标志物 ①激活突变类型：外显子19缺失和L858R对第一代TKI敏感，外显子20插入突变对莫博赛替尼敏感。 ②ATP结合亲和力：突变导致ATP亲和力降低(如ΔE746-A750)可增强药物敏感性，而T790M突变增加ATP亲和力，导致耐药。 ●EGFR-TKI的临床应用场景 ①新辅助治疗(术前治疗)：术前用药缩小肿瘤体积、降低临床分期，提高手术切除率；清除微转移灶，改善患者生存。 ②辅助治疗(术后治疗)：降低术后复发风险，延长无病生存期(DFS)。 ③局部晚期或转移性治疗：针对不可手术或局部进展的患者，替代传统放化疗，提高疾病控制率。 ● 联合治疗策略 ①EGFR-TKI+化疗：通过化疗直接杀伤肿瘤细胞，清除耐药亚克隆并抑制血管生成，如吉非替尼联合卡铂/培美曲塞可提升客观缓解率至84%，延长无进展生存期至20.9个月。短期疗效明确，但长期OS获益不一致，且AEs(如中性粒细胞减少、肝毒性)显著，需优化化疗剂量或方案。 ②EGFR-TKI+抗血管生成药物：抑制VEGF介导的血管生成，改善药物渗透。但只能短期改善PFS，未转化为OS获益，且AEs(如高血压、蛋白尿)显著增加，长期安全性需关注。 ③EGFR-TKI+靶向耐药通路药物：针对MET扩增、HER2过表达等旁路激活，如奥希替尼联合赛沃替尼可使客观缓解率达64%，阻断PI3K-Akt通路。 ④EGFR-TKI+靶向药物耐受性细胞药物：通过表观遗传修饰剂或线粒体功能抑制剂清除静息状态细胞，如联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂逆转表观沉默，恢复药物敏感性。 ⑤EGFR-TKI+免疫治疗：降低肿瘤细胞PD-L1表达，增强T细胞杀伤。但毒性显著，如吉非替尼联合帕博利珠单抗因71.4%的肝毒性停药，需优化剂量或采用序贯治疗(如先EGFR-TKI后ICIs)降低风险。 ⑥EGFR-TKI+靶向蛋白互作药物：通过双特异性抗体靶向EGFR与MET等，如Amivantamab阻断二聚化并增强ADCC效应，获批用于外显子20插入突变患者。 ●非靶向耐药的联合治疗 ①MET扩增的靶向干预：奥希替尼联合赛沃替尼在TATTON试验中ORR达33%-67%，mPFS5.5-11.1个月。双特异性抗体Amivantamab(EGFR/MET双抗)联合化疗，使CNS转移患者颅内PFS延长至12.5个月。 ②其他旁路信号抑制：RET融合患者使用奥希替尼联合Selpercatinib，ROS1融合患者联合克唑替尼，均显示临床获益。AXL抑制剂Bemcentinib联合奥希替尼，可逆转AXL介导的耐药，但需警惕FGFR1代偿激活。 ③下游通路与细胞周期干预：PI3K/mTOR抑制剂Dactolisib联合奥希替尼，在体外模型中克服PIK3CA突变介导的耐药。CDK4/6抑制剂Palbociclib联合奥希替尼，使CDK4扩增患者PR维持超10个月。 新兴技术与未来方向 表5 EGFR-TKIs治疗的挑战和方向 抗体发现服务 & 产品 01 羊驼免疫&骆驼免疫—自建现代化养殖农场 02 万亿级天然抗体库产品—轻松DIY科研抗体 03 配套产品—助您轻松搭建基因工程抗体平台 关于仁域生物 成都仁域生物成立于2019年1月，是一家专注基因工程抗体技术和天然抗体库开发的公司，拥有优化的噬菌体展示抗体库技术和现代化的骆驼/羊驼养殖免疫基地。 可为客户提供14天、100%成功率的先导抗体分子发现服务，彻底解决传统抗体定制的周期长、失败率高、成本高三大难题。目前已经成功完成300+靶点抗体筛选项目！ protocol 获取 / 产品咨询 邮箱｜find@renyubio.com 电话｜19136178673 地址｜成都市经开区科技产业孵化园 关注我们，小编将持续更新相关内容～ 参考文献 Zhang D, Zhao J, Yang Y, Dai Q, Zhang N, Mi Z, Hu Q, Liu X. 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Immunological features of EGFR-mutant non-small cell lung cancer and clinical practice: a narrative review. J Natl Cancer Cent. 2024 Jun 21;4(4):289-298.

Keytruda（K药）为代表的PD-1药物，改写了癌症治疗格局，开创了免疫治疗（IO）的黄金时代。 可PD-1药物辉煌背后，却因应答率和耐药性问题而充满遗憾。PD-1药物400亿美元的规模之下，谁能填补PD-1挖下的坑，谁就有望成为IO疗法2.0时代的答案，这亦是全球各大药企争夺的焦点。 如何全面填补PD-1留下的空白呢？行业之中并未达成共识。有的企业布局药物联用，有的企业重注PD-1双抗。对于这个问题，拥有PD-1药物的复宏汉霖，自2022年5月就开始尝试解题，并最终在今年ASCO上给出了一个出人意料的答案——HLX43（PDL-1 ADC）。 8月14日，世界肺癌大会（WCLC）更新了最新（摘要）数据，显示出该分子在晚期实体瘤、特别是多数接受过检查点抑制剂治疗并失败的后线耐药NSCLC患者中的高效低毒潜力，尤其在EGFR野生型非鳞状NSCLC等亚组中展现了更瞩目的疗效，客观缓解率（ORR）达到47.4%，且安全性良好。  当然，HLX43距离最终成药还有一定的距离，尚存不确定因素。但现有的数据已经足以说明PD-1药物留下的坑是可以完美填上的，矗立于潮头的复宏汉霖HLX43无疑是最有希望的玩家。 01 横空出世的“补全计划” 肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症，大部分肺癌患者确诊时已处于疾病晚期阶段，如肺癌Ⅳ期五年生存率就小于5%。 据GLOBOCAN最新数据显示，2022年全球约有超过248万新发肺癌病例，占癌症新发病例的12.4%，这其中约85%的肺癌类型为非小细胞肺癌（NSCLC）。进一步划分，NSCLC又可分为鳞状细胞癌（约30%）、肺腺癌（约50%）以及其他癌种。 图：NSCLC分类一览 现阶段，表皮生长因子受体（EGFR）是公认的肺癌第一大驱动基因，围绕这一靶点已经诞生了三代EGFR-TKI，整体治疗方案已经趋向于成熟。可即使如此，依然没有彻底改变肺癌预后较差的局面，原因在于“野生型”的患者才是大多数。 所谓“野生型”，其实是一个相对概念。肺癌细胞中常存在驱动肿瘤生长的基因突变，如EGFR、ALK、ROS1等，这些含有基因突变的肺癌即被称为“突变型”。通过基因检测，若未发现某基因突变，即为相应基因的“野生型”。在全部NSCLC患者中，EGFR野生型的占比高达70%-85%，涵盖几乎所有的鳞状细胞癌和大部分的肺腺癌患者。 由于缺乏驱动基因，无法使用针对性的靶向药物，因此“野生型”肺癌十分难治，好在PD-1单抗的出现，解决了“野生型”肺癌难以对症下药的难题。然而，PD-1药物虽好，但却并不是万能的。 即使在PD-L1高表达的NSCLC癌患者中，单药有效率也不足40%，多数初始响应的患者最终会在12-18个月内重新出现疾病进展。而一旦PD-1药物耐药后，化疗则成为唯一治疗手段，无进展生存期（PFS）仅有2-3个月，有效率仅有10%左右。 HLX43是一款靶向程序性死亡-配体1（PD-L1）的新型ADC候选药物，由公司自研的全人源IgG1抗PD-L1抗体，与宜联引进的创新连接子-拓扑异构酶抑制剂荷载偶联而成，药物抗体比（drug-to-antibody ratio, DAR）约为8。 它巧妙兼顾了PD-1的肿瘤免疫作用和ADC毒素的精准杀伤，其毒素不仅能够基于靶点内吞进入肿瘤细胞后释放，还可以在肿瘤微环境中释放后借助旁观者效应进入肿瘤细胞，阻断DNA复制，从而导致肿瘤细胞凋亡。 HLX43的I期临床研究结果首次在2025 ASCO上公布，WCLC将更新更大样本量数据：提示HLX43良好的耐受性，不同剂量下均未产生新的安全信号，对标准疗法治疗失败的晚期实体瘤患者、尤其NSCLC、TSCC患者显示出令人鼓舞的初步疗效。 具体而言，HLX43的I期临床研究主要分为两大部分：Ia（剂量递增阶段）及Ib期（剂量扩增阶段）患者的既往中位治疗线数分别为2和3。其中，Ib期患者之前均接受过铂类药物治疗。也就是说，HLX43入组的患者，尤其是Ib期的NSCLC患者，基本都是经过IO以及其他方案治疗后的末线耐药人群，能在这样的基线患者中取得38.1%（2mg，21例）和33.3%（2.5mg，21例）的ORR是非常不易的。更为惊喜的是，几近终末期的脑转移NSCLC患者的疾病控制率（DCR）达到100%。对于几乎100% EGFR野生型的肺鳞癌患者，亚组ORR为40%，数据可以说相当亮眼。此外，在EGFR野生型的非鳞状NSCLC患者中，HLX43展现了更为优异的疗效，客观缓解率（ORR）达47.4%。 同时，HLX43在PD-L1阳性/阴性/未知患者人群中皆显示良好的疗效，在PD-L1阳性NSCLC患者（n=50）ORR为32.0%（16/50），而PD-L1阴性/未知的患者（n=19）ORR为31.6%（6/19），无明显差异，提示不依赖肿瘤标志物筛选。 以最终的结果看，无论肺癌分型，PD-L1表达水平，亦或是否发生脑转移和肝转移，HLX43均展现出良好的疗效，有望完美填补PD-1单抗耐药后所留下的临床空白。 疗效出众的同时，HLX43还展现出极好的安全性，尽管所有患者均报告有治疗期间出现的不良事件（TEAEs），但大多为较轻的1-2级。发生3级及以上TRAE的患者为5例（23.8%），均来自3 mg/kg和4 mg/kg组，最常见的为中性粒细胞计数降低（19%）、白细胞计数降低（19%）和贫血（14.3%）。值得关注的是，本研究中报告了免疫相关不良事件（irAE），提示HLX43可通过免疫激活机制强化抗肿瘤疗效；而报告irAE患者人群ORR得到提升。 一直以来，ADC药物都极容易出现毒性副作用，而血小板是否减少就是关键性指标。在2.0 mg/kg剂量下HLX43血液学毒性较低，且没有出现血小板下降和中性粒细胞下降，展现出良好的安全性，这才是ADC药物能否站上一线的前提。 综合来看，低毒、广谱、疗效好，是对于HLX43 I期临床数据的高度概括，而这正是一款大药所需要的特质。 02 一次全方面超越 纵观PD-L1 ADC赛道，目前入局的玩家并不多，公开可查的信息仅有3款靶向PD-L1的ADC产品（含双抗ADC）进入临床，而HLX43是唯一进展至国际多中心Ⅱ期临床的。 在HLX43公布临床数据之前，辉瑞收购Sengen所得的PF-08046054为这个赛道的领头羊，目前正处于临床I期，并计划在下半年开启Ⅲ期临床，而HLX43的横空出世无疑让业界开始重新审视这一赛道的竞争格局。 所有ADC产品都拥有三大核心要素：抗体、连接子、毒素。复宏汉霖的HLX43几乎在这三方面全部进行了差异化创新设计，相较之下曾经的“领头羊”辉瑞PF-08046054的设计已经略显陈旧。 图：HLX43结构图 抗体在ADC药物中，充当着“司机”的作用，它负责将细胞毒性有效载荷定向输送到肿瘤部位，经内吞后在细胞内释放毒素，所以抗体的亲和力与内吞效率对于ADC药物而言至关重要。 HLX43的抗体骨架采用复宏汉霖自主研发的HLX20，具有抗原的高结合能力及肿瘤细胞的内吞效率，同时HLX20是Fc端静默的抗体，无ADCC效应。相关研究显示，HLX20在靶点亲和力、肿瘤抑制功能、内吞能力等方面皆与阿替利珠单抗类似。辉瑞PF-08046054的PD-L1抗体同样消除了ADCC效应，亲和力与内容效率较为相似。 不过，HLX43在NHP Tox试验中表现出脱靶毒性较低的高稳定性，因此支持三周一次的给药间隔，而PF-08046054的给药频率则为三周两次。患者依从性方面，HLX43有着明显的比较优势。 连接子方面，HLX43采用的是可裂解的三肽连接子，引进自具有技术优势的宜联TMALIN®平台，不仅通过内吞途径胞内释放毒素，还能够在肿瘤微环境中激活释放毒素，实现毒素于“胞内”和“胞外”的双重释放。而辉瑞PF-08046054采用的则是传统VC-MMAE连接子，血液中稳定性较差，容易引发毒副作用。 毒素方面，HLX43更是优势明显。HLX43采用的是新型强效载荷毒素C24，DAR为8。辉瑞PF-08046054采用的则是二代ADC常用的 MMAE（vedotin）有效载荷，DAR为4，毒性不及C24而且半衰期更短，这成为其较为明显的技术短板。 今年的ASCO大会上，首次披露人体临床数据的HLX43即显示出超强竞争力，在PD-L1低表达的患者仍然显示出40%的ORR，且临床进度也几乎追上PF-08046054，展现出成为Best in class（BIC）和First in class（FIC）的双重潜力。 图：两款PD-L1 ADC药物Ⅰ期临床结果对比 辉瑞其实也看到了PF-08046054身上的不足，因此它已经悄然布局新一代药物PF-08046037，属于PD-L1 ISAC药物（抗体免疫刺激偶联物），采用甘露糖苷酶可切割的马来酰亚胺丙酰甘露糖接头，与基于咪唑喹啉的 TLR7 激动剂相连。不过这款药物目前仅处于临床前阶段，想要商业化仍有很长的路要走。 综合来看，HLX43在设计理念上全方面领先于PF-08046054，虽然二者临床进度相近，但HLX43却更像是下一代的迭代产品。 03 下一代“药王” 从现有临床数据看，PD-L1 ADC已然具备填补PD-1单抗身后空白的潜力，由于其靶点为PD-L1，具备抗癌广谱性，进而有望成为一款真正的“药王”级产品。 如果PD-L1 ADC产品后续发展顺利，那么它很可能复制第三代EGFR-TKI奥希替尼的成长逻辑。在奥希替尼之前，EGFR曾出现过两代产品，分别是吉非替尼为代表的第一代EGFR-TKI，阿法替尼为代表的第二代EGFR-TKI。之所以存在代际之分，其核心诱因正是患者不断出现的耐药性。 第一代EGFR-TKI其实已经十分优秀，它成功的将患者的平均存活周期由18个月提升至28.7个月，但最终还是败给了耐药性问题。真正让患者生存周期显著拉长的，正是神奇的奥希替尼，它攻克了T790M耐药性突变的问题，如今已经成为一款年销售额突破65亿美元的大药，这已经是吉非替尼销售峰值的10倍（吉非替尼销售峰值为6.47亿美元）。 与EGFR-TKI类似，目前PD-1单抗最核心的问题其实也是耐药性和应答不足，而ADC机制的加入有望攻克这个难题。当PD-L1 ADC疗效得到验证，它完全有希望像奥希替尼一样从后线提升至一线，甚至成为接替PD-1单抗的IO疗法主流（或与PD-1单抗联用）。 一语以弊之，PD-L1 ADC最大的特点正是有能力填补PD-1单抗留下的空白，但其核心价值却并不仅限于此，它是完全有潜力成为一线主流疗法的。如今，HLX43展现出的BIC和FIC双重潜力，极有可能助推其成为“药王”级别的大药。 令人更为惊喜的是，复宏汉霖的进击之路远不止于此，最新出炉的WCLC摘要中，复宏汉霖公布了HLX07联合斯鲁利单抗和化疗一线治疗晚期sqNSCLC 的ORR可达70%左右，获益显著。尤为有趣的是，此次亮相的II期临床的入排标准是EGFR表达H-score≥150，意味着精准针对EGFR中高表达人群。 上帝关上一扇门，必将打开一扇窗。EGFR野生型肺癌固然凶猛，但野生型≠无特征。另一组数据悄然揭示了新的突破口—肺癌患者中高达62%的患者却是EGFR高表达，鳞状NSCLC患者EGFR高表达率更是占到了总体的89%。这意味着，大量“野生型”患者其实具备潜在生物标志物，只是这个特征从未真正转化为循证治疗路径。 当前，PD-1抑制剂已成为晚期sqNSCLC一线治疗的主轴，但对于EGFR高表达亚群，并无专门设计的免疫联合策略。临床上的空白，让这一亚群长期处于“被平均”状态，是盲点，也是机会，这是一条看似冷门、实则潜藏巨大人群基数的精准赛道。 复宏汉霖正试图打破这一现状，结合既往研究，开展了HLX07（EGFR单抗）联用斯鲁利单抗（PD-1单抗）和化疗的多种联合方案，一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）患者，直指晚期sqNSCLC患者一线治疗的空白。 根据此次更新数据的摘要，HLX07联合斯鲁利单抗及化疗在EGFR高表达sqNSCLC患者中在两个剂量组中都展现出显著的抗肿瘤活性和持久疗效。中位随访18.6个月时，两个剂量组均实现了约七成的ORR；高剂量组DCR高达100%，PFS达到17.4个月，低剂量组的中位PFS在随访时尚未达到，两组的中位OS和持续缓解时间（DOR）均未达到，显示出疗效持久且有进一步改善的潜力。多数治疗期间不良事件（TEAEs）如皮疹、血小板减少等均在可控范围内，安全性良好。 如果这一路径在之后更大规模临床试验中被验证，不仅将填补临床盲区，也意味着行业有机会在标准分型之外，基于表达水平主动划定一个全新亚型——是一种“临床意义上的再分型”，路径精准，实则潜藏巨大人群基数。如果成功，这不仅是一个新方案的建立，更可能是肺癌免疫治疗分型逻辑的一次局部改写。 此外，“后IO时代”用药荒并非肺癌的特例，其他很多癌症也出现类似问题，如预后较差的胸腺癌就亟待安全且有效的新型治疗方案。由于胸腺癌普遍存在驱动基因缺乏、耐药机制复杂、不良反应严重等治疗局限，因此治疗手段严重受限。一线治疗主要为联合化疗方案，虽然K药已经获批二线疗法，却仍留下了巨大的需求空白。 结合HLX43的I期临床数据，晚期实体瘤患者整体ORR为36.8%，其中胸腺鳞状细胞癌（TSCC）疗效尤为值得关注，患者ORR达到75%（3/4），尽管患者基数过少，但从复宏汉霖近期的动作来看，计划在美国等地同步开展HLX43治疗胸腺癌中的国际多中心研究，足见还是非常看好产品在胸腺癌中的潜力。 胸腺癌之外，公司也在更广谱的实体瘤中进行POC试验，目前已累计启动7项针对非小细胞肺癌、结直肠癌、宫颈癌、肝细胞癌、食管鳞癌、头颈鳞癌、鼻咽癌等实体瘤的II期临床，探索联用自有的PD-1单抗的治疗方案，种种趋势显示其或将对标DS-8201 的开发路径，通过普适性验证，快速覆盖广泛瘤种，加速奔向下一款肿瘤治疗领域的重磅药物。  喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 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