This is a Phase 1/2, open-label, first-in-human (FIH) study designed to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and anticancer activity of BLU-945, a selective EGFR inhibitor, as monotherapy or in combination with osimertinib.

开始日期2021-06-29

申办/合作机构

Blueprint Medicines Corp.

CTR20221771

/ Suspended临床1/2期

一项治疗EGFR突变型非小细胞肺癌获得性耐药的I/II期研究

在携带有EGFR突变的NSCLC患者中评估在RP2D下BLU-945单药治疗的抗肿瘤活性等

开始日期-

申办/合作机构

再鼎医药（上海）有限公司

[+2]

100 项与 Tigozertinib 相关的临床结果

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100 项与 Tigozertinib 相关的转化医学

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100 项与 Tigozertinib 相关的专利（医药）

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项与 Tigozertinib 相关的文献（医药）

2025-09-01·Journal of Computational Biophysics and Chemistry

Deciphering the Selective Targeting of Noncovalent, Wild Type-sparing, and ATP-competitive Tyrosine Kinase Inhibitors to EGFR T790M Gatekeeper Mutant

作者: Wang, Jing ; Wu, Hongyan ; Cheng, Jin ; Meng, Shu

Various tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have been developed to target human epidermal growth factor receptor (EGFR) for cancer therapy. However, many patients treated with first-line TKIs are clinically observed to eventually establish a gatekeeper T790M mutation in the ATP-binding site of the EGFR kinase domain, which is primarily responsible for acquired drug resistance to cancers. Over the past decades, a number of noncovalent, wild-type-sparing and ATP-competitive inhibitors (NWAIs) were reported to selectively target the T790M mutant over wild-type kinase, which are independent of the traditional inhibitor classification system that categorizes EGFR TKIs into four generations. Here, we systematically investigated the intermolecular interaction of wild-type EGFR (EGFRWT) and its T790M mutant (EGFRT790M) with 15 existing NWAI inhibitors, paying attention to the structural and energetic responses of inhibitor ligands to the gatekeeper mutation. It was revealed that the NWAIs can be typed into three classes I, II and III, which can form S[Formula: see text] interactions, hydrophobic (van der Waals) contacts and weak hydrogen (halogen) bonding with the side-chain thioether moiety of the mutant Met790 residue, respectively, thus conferring additional affinity and specificity to inhibitor ligands upon the T790M mutation. In addition, we further performed 2D-chemical similarity search to identify new class I NWAIs, from which two Staurosporine analogs (i.e. UCN01 and ZHD0501) were identified to have a good selectivity for EGFRT790M over EGFRWT. They can be exploited as promising leading chemical scaffolds to further develop potent, selective, wild-type-sparing NWAI inhibitors of EGFRT790M gatekeeper mutant.

2025-04-01·INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOLOGICAL MACROMOLECULES

Identification of novel inhibitors for epidermal growth factor receptor tyrosine kinase using absolute binding free-energy simulations

Article

作者: Shao, Xueguang ; Zhou, Huaxin ; Fu, Haohao ; Cai, Wensheng

Mutations in the kinase domain of the epidermal growth factor receptor (EGFR), a critical biological macromolecule involved in cell growth and division, can lead to drug resistance in patients undergoing chemotherapy with kinase inhibitors. Notably, the emergence of the C797S mutation poses new challenges for targeted EGFR therapy, highlighting the urgent need for agents effective against this triple mutation (L858R/T790M/C797S, EGFR™). Building on our previous finding that sulfonyl and piperidinyl groups significantly contribute to the EGFR™-inhibitor interactions, we have identified the best-in-class inhibitors containing these groups through functional-group-based screening and formally exact absolute binding free-energy calculations. Our new strategy offers greater flexibility than traditional workflows leaning on relative binding free-energy calculations and accommodates ligands with substantial structural variations. The result shows that the top candidate exhibits a binding affinity of -15.8 kcal/mol towards the EGFR™ mutant, surpassing BLU-945, a state-of-the-art fourth-generation inhibitor with a binding free energy of -12.6 kcal/mol. Subsequent free-energy decomposition indicates that the presented top candidate primarily enhances interactions with the K745, D800 and R841 residues, suggesting its potential to overcome resistance from the C797S mutation. Notably, K745 forms highly favorable hydrogen bonds and cation-π interactions with C6. Targeting lysine has emerged as a promising strategy, especially in cases where the C797S mutation renders traditional covalent inhibitors ineffective. We propose that these novel inhibitors represent promising drug candidates for non-small cell lung cancer treatment and offer new strategies to overcome drug resistance caused by EGFR mutation.

2024-05-01·Journal of Computational Biophysics and Chemistry

Structural Insights into the Binding Mode of a BLU-945 Analog with Wild-Type and Mutant EGFRs

作者: Liu, Changying ; Jin, Jing ; Chen, Huihui ; Liu, Yuqiang ; Meng, Fancui

Overcoming the acquired C797S mutation in nonsmall cell lung cancer (NSCLC) represents a great challenge for EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs). BLU-945 is a promising fourth-generation EGFR TKI undergoing clinical trials, with different binding conformation from other known EGFR TKIs. In this study, we explored the binding mode of a BLU-945 analog (BLU) with wild-type and mutant EGFRs using [Formula: see text]s-scale molecular dynamics. The results show that Met793 at the hinge region is the critical binding site for BLU as observed in other known EGFR inhibitors. The occupancy of hydrogen bonds with Met793 is lower in wild-type EGFRs than in mutant EGFRs. Meanwhile, Thr854 contributes largely to the hydrogen bond formation for triple mutant EGFR compared to wild-type EGFR. Energy decomposition reveals that Leu718 and Leu844 dominate the energy contribution. T790M mutation plays an important role in BLU binding with wild-type and mutant EGFRs. Dynamic network analysis indicates that Arg841 behaves differently in triple mutant EGFR compared to wild-type, single and double mutant EGFRs, confirmed by further analysis of salt-bridge formation. Our study may provide beneficial information for developing fourth-generation EGFR TKIs.

项与 Tigozertinib 相关的新闻（医药）

2025-06-04

·E药经理人

AZ“腹背受敌”！30+管线“围剿”奥希替尼，谁能成功？

EGFR不是“过去完成式”，而是“现在进行时”与“未来进行时”，尤其是在面对异质性极强的耐药机制时，新一代靶向技术正变得至关重要。撰文| Kathy2025年ASCO年会如火如荼，EGFR，一个“老”靶点依旧屹立潮头。作为非小细胞肺癌（NSCLC）精准治疗的起点，EGFR靶向治疗已经走过近二十年的进化与迭代。从第一代吉非替尼、厄洛替尼，到第二代阿法替尼，再到第三代奥希替尼，这条路径见证了分子靶向治疗从尝试到成熟的蜕变。然而，“耐药”这个问题是连头顶“重磅炸弹”与“诊疗金标准”光环的奥希替尼都无法逾越的鸿沟。也正因如此，谁能成为下个奥希替尼，这一悬而未决的挑战，倒逼着行业前赴后继投身于此，寻找突破口。本次ASCO上与EGFR相关的口头报告、壁报及摘要展示依然有数十项，涵盖小分子、ADC、双抗、蛋白降解剂（PROTAC）等多个技术路径，EGFR这个“老靶点”正经历一场从传统小分子药物向新兴技术融合的转型升级。而这场新竞赛，中国药企的活跃度要是称第二，几乎再无药企称第一。奥希替尼之后，EGFR-TKI尚无王者EGFR-TKI的发展史堪称是一部不断“破而后立”的演进史。第一代EGFR-TKI如吉非替尼、厄洛替尼，首次实现对EGFR敏感突变患者的精准打击，却在T790M突变面前折戟；第二代药物如阿法替尼强化了不可逆结合，却因毒性和选择性问题未能实现大规模替代；直到第三代EGFR-TKI奥希替尼的横空出世，通过特异性靶向T790M突变，才真正延长了生存时间与无进展生存期（mPFS）。奥希替尼凭借对T790M耐药突变的精准抑制，成为三代EGFR-TKI家族的“标杆”，在FLAURA研究中，其mPFS达到18.9个月，mOS更是刷新纪录至38.6个月，堪称EGFR治疗史上的高光时刻。据阿斯利康公布2024年业绩，奥希替尼已上市近10年时间，但作为治疗非小细胞肺癌的重要药物，其全球年销售额实现了16%的同比增长，达65.80亿美元，稳居“肺癌药王”宝座。然而，C797S突变、EGFR变构改变、旁路激活等复杂耐药机制，依旧在治疗中期悄然酝酿。强如奥希替尼，也未能终结这场“追逐战”，在经奥希替尼二线治疗后出现耐药的NSCLC患者中，大约10%-26%的患者存在EGFR C797S耐药性突变。在国内市场，已经有7款三代EGFR-TKI被批准用于治疗伴有EGFR 19外显子缺失、21外显子L858R以及20外显子T790M突变的非小细胞肺癌，分别是奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼、贝福替尼、瑞齐替尼、瑞厄替尼和利厄替尼。在研并且进入III期临床的三代EGFR-TKI，也已经超过了10款。迭代升级之路，在浩浩荡荡的研发大军里延伸出来。能够看到，第四代EGFR-TKI已经呼之欲出。贝达的BPI-43487、正大天晴的TQB3804、齐鲁的QLH11811……一众中国药企均已布局四代EGFR-TKI，直指奥希替尼耐药的C797S突变。在这一背景下，如何绕开C797S等耐药突变、同时延长疾病控制时间，成为全球创新药企正面临的技术挑战。值得一提的是，Blueprint的BLU-945，曾是近两年最受关注的四代EGFR-TKI药物。2020年ESMO，BLU945迎来首秀高光时刻。BLU945在体外实验中对T790M/C797S共突变展现出抑制作用，前期研究的成功推动了I/II期SYMPHONY研究启动。2022 AACR年会上报道的I/II期SYMPHONY 研究的成果初步证实了其临床获益，因此彼时BLU-945被寄予厚望。然而到了2024年1月初，在第42届JPM年会上，Blueprint表示停止对BLU-945和BLU-451进一步投资。明星管线被放弃的原因也很简单：安全性问题。研究显示，高剂量BLU-945组（400-600mg/天）患者中出现12例剂量限制性毒性，主要是肝功能异常，联合治疗组起效剂量高过限制性毒性剂量，限制它的临床使用。从2020年ESMO的高光到2024年JPM的折戟，短短4年，新星便陨落。不过，“九死一生”的残酷现实并未让后来者却步。Black Diamond Therapeutics研发的BDTX-1535“接力”而来。BDTX-1535是第四代不可逆脑渗透性EGFR-TKI，可靶向NSCLC一系列经典/非经典EGFR驱动基因突变和耐药突变（包括C797S、G719X和S768I等）。重要的是，I期临床前研究显示，BDTX-1535穿过血脑屏障能力优秀，或可填补中枢神经系统（CNS）转移患者治疗的空白。临床前研究数据显示，BDTX-1535对C797S和多种罕见EGFR突变具有较低的半数抑制浓度（IC50），而对野生型EGFR的IC50极高。这意味着BDTX-1535在抑制耐药突变的同时，对正常细胞的损伤较小，从而降低了相关不良反应的发生。如火如荼召开的2025 ASCO年会上，也不乏四代EGFR-TKI的身影。像DZD6008、CM-205、CCM-308、WSD0922-FU片和JIN-A02等多款第四代EGFR抑制剂亮相。DZD6008是迪哲医药在研的一款第四代EGFR-TKI，可靶向EGFR敏感突变(L858R/del19)、耐药双突变（T790M+L858R/del19）及三突变（C797X+T790M+L858R/del19），可完全穿透血脑屏障（BBB），能有效抑制多种EGFR突变细胞及肿瘤动物模型的生长，对多种EGFR 突变具有广谱活性。CM-205和CCM-308是CCM Biosciences 的新型第四代EGFR抑制剂，能够靶向EGFR敏感突变（如L858R/19外显子缺失）、T790M耐药突变以及C797S三重突变，且对野生型EGFR的选择性较高，减少脱靶毒性。临床前研究表明，它们通过不可逆结合突变型EGFR的ATP结合位点，抑制肿瘤细胞增殖。另外两款在研第四代靶向口服抑制剂正在进行的临床研究也在海报会议上进行了报告。WSD0922-FU片是威尚生物医药研发的一款口服、可穿透中枢神经系统(CNS)、保留野生型、ATP 非竞争性、可逆的 EGFR/EGFRvIII 第四代口服小分子靶向抑制剂，可有效抑制非小细胞肺癌(NSCLC)和高级别星形细胞瘤(HGA)特异性的 EGFR 突变，以及其他肿瘤的神经中枢转移。JIN-A02是J INTS BIO在研的一种新型口服的第四代EGFR-TKI 靶向药物，可以选择性和可逆性地与EGFR突变结合，尤其是导致对奥希替尼治疗产生耐药性的C797S突变。全球超30+管线竞逐于此，谁能率先跨越耐药这道天堑？迭代为下一个奥希替尼？甚至攻下EGFR这座“碉堡”？推荐阅读 * EGFR打不动了？中国药企抄出底牌* 1000亿魔幻“赌局”：中国双抗“完”了？换个战场，新机制卷翻天了随着对耐药机制研究的深入，开发能够覆盖C797S等新突变的第四代EGFR-TKI之外的另一个策略是——换战场。面对耐药的困境，研发者将目光投向了新兴技术，期望能从中找到攻克 EGFR 靶点的新途径，双抗、ADC、PROTAC技术，都成了这场战疫里的新兵。如通过PROTAC降解EGFR蛋白、利用ADC靶向EGFR表达细胞、或者构建EGFR/MET双靶向药物，绕过传统机制路径。这些新技术平台试图重塑EGFR这一“老靶点”的治疗新范式。强生的埃万妥单抗成功破茧。埃万妥单抗是一种靶向EGFR-MET的双特异性抗体。2021年，FDA批准其用于治疗铂类化疗治疗中或之后疾病进展的携带EGFR外显子20插入突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。今年2月，埃万妥单抗在国内获批用于联合化疗治疗接受奥希替尼治疗期间或之后疾病进展的EGFR突变NSCLC患者。EGFR ADC则算得上是靶向EGFR的新机制中，开发起步较早的。早在2008年，雅培与Life Science Pharma达成一项合作协议，获得了后者4款靶向EGFR产品的全球开发和商业化许可权益，其中包括了两款EGFR ADC：ABBV-321和ABBV-414，不过这两款药物落入艾伯维的管线后研发并不顺利，相继折戟。有意思的是，从目前布局来看，EGFR ADC赛道的几乎都是来自中国的药企。靶向EGFR的ADC药物，如乐普生物的维贝柯妥塔单抗（MRG003），目前已在国内申报上市。另外，MRG003与PD-1抑制剂普特利单抗的联合治疗也取得了积极进展。百利天恒和BMS合作的靶向EGFR/HER3的双抗ADC产品BL-B01D1，目前已在六大瘤种中开展了III期研究，包括EGFR突变型和野生型非小细胞肺癌、鼻咽癌、食管鳞癌、三阴性乳腺癌以及HER2-/HR+乳腺癌。石药的SYS6010、基石药业的CS5007、百力司康的BB-1705等等一众ADC竞逐其中……值得注意的是，石药集团/新诺威的SYS6010，于2025年3月在CDE登记了一项既往EGFR-TKI治疗失败的EGFR突变局部晚期或转移性NSCLC，成为了首个国产冲击肺癌适应症三期注册临床的EGFR ADC。随着研究的深入，对于EGFR-TKI耐药难题，PROTAC或许也是一个有效的解决方案。PROTAC可以降解整个蛋白，而不仅仅是抑制酶活性，因此EGFR是一个理想的PROTAC靶标。目前海思科的EGFR PROTAC药物HSK40118和贝达药业/C4 Therapeutics的EGFR PROTAC药物CFT8919，分别已获批开展临床试验，用于治疗不可手术的、携带EGFR突变的晚期NSCLC患者。如今再提起EGFR，无论是数十条管线盘踞的三代、四代EGFR-TKI，抑或是PROTAC、ADC、双抗的前沿路径，所有竞逐者都在向同一个目标迈进——试图重构奥希替尼耐药后的EGFR治疗新秩序，并且打破研发追着耐药跑的被动“耐药-研发-再耐药”的循环。而由此带来的下一代EGFR下一代竞赛，或许是未来三到五年最值得关注的赛道。一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝精彩推荐大事件 | IPO | 融资&交易 | 财报季 | 新产品 | 研发日 | 里程碑 | 行业观察 | 政策解读 | 深度案例 | 大咖履新 | 集采&国谈 | 出海 | 高端访谈 | 技术&赛道 | E企谈 | 新药生命周期 | 市值 | 新药上市 | 商业价值 | 医疗器械 | IND | 周年庆大药企 | 竞争力20强 | 恒瑞 | 石药 | 中生制药 | 齐鲁 | 复星 | 科伦 | 翰森 | 华润 | 国药 | 云南白药 | 天士力 | 华东 | 上药创新药企 | 创新100强 | 百济 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 | 康方 | 和黄 | 荣昌 | 亚盛｜康宁杰瑞｜贝达｜微芯｜再鼎｜亚虹跨国药企｜ＭＮＣ卓越｜辉瑞｜AZ｜诺华｜罗氏｜BMS｜默克｜赛诺菲｜GSK｜武田｜礼来｜诺和诺德｜拜耳供应链｜赛默飞｜药明｜凯莱英｜泰格｜思拓凡｜康龙化成｜博腾｜晶泰｜龙沙｜三星启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 中国医药手册

抗体药物偶联物ASCO会议临床3期蛋白降解靶向嵌合体

2025-04-17

·CPHI制药在线

第四代肺癌新药BDTX-1535：突破奥希替尼耐药困局！

关注并星标CPHI制药在线在肺癌治疗领域，奥希替尼作为第三代EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂），是一座具有里程碑意义的 “金标准” 药物。无论是一线治疗直接使用，还是在一、二代 EGFR-TKI 耐药后出现 T790M 突变的二线治疗中，奥希替尼都展现出了卓越的疗效，极大地改善了患者的生活质量和生存周期，成为了肺癌靶向治疗中的中流砥柱。然而，奥希替尼也难以避免地会出现耐药情况。其中，C797S突变成为了奥希替尼耐药后的主要障碍之一。当 C797S 突变出现时，它会改变 EGFR 蛋白的结构，使得奥希替尼无法像以往那样紧密地结合到 EGFR 靶点上，从而导致药物失效。而且，这种突变并非孤立存在，常常与其他罕见 EGFR 突变一同出现，形成复杂的突变组合。根据真实世界数据统计，在奥希替尼耐药的患者中，单纯 C797S 突变的患者仅占 7.9%。这意味着，超过 90% 的耐药患者面临着更为棘手的复杂突变组合情况。例如，部分患者会同时出现 C797S 与 T790M 突变，在现有的治疗方案中，无论是继续使用奥希替尼加大剂量，还是切换回第一代、第二代 EGFR-TKI，都难以有效地抑制肿瘤的生长和扩散。化疗虽然是一种传统的治疗手段，但对于这些耐药后的患者来说，其疗效往往不尽人意，且副作用较大，会对患者的身体造成较大的负担。因此，如何攻克奥希替尼耐药后的复杂突变难题，成为了全球肺癌研究领域亟待解决的关键问题，针对上述突变的四代EGFR抑制剂正在如火如荼的开发中。Black Diamond先后公布了BDTX-1535 1/2期研究数据。而第四代肺癌新药 BDTX-1535 的出现，为这一困境带来了新的曙光。PART.01BDTX-1535：泛 EGFR 突变抑制剂的革新突破BDTX-1535是由Black Diamond Therapeutics公司研发的一种中枢神经系统渗透剂第四代不可逆（共价）EGFR抑制剂，可靶向第三代EGFR TKI获得性和内在耐药性突变，对EGFR WT有选择性，同时有很好的渗脑作用。在众多 EGFR 突变类型中，C797S、G719X、S768I 等耐药及罕见突变一直是治疗中的 “硬骨头”，但 BDTX-1535 却展现出了强大的抑制能力。它可以对超过 50 余种耐药及罕见突变发挥强效抑制作用。而且，BDTX-1535 具有高度的选择性优势。在抑制突变的 EGFR 时，它对野生型 EGFR 表现出极低的亲和力，其对野生型 EGFR 的 IC50 极高（>1000 nM）。这意味着在治疗过程中，BDTX-1535 能够精准地打击癌细胞，而对正常细胞的影响极小，大大降低了药物的毒性风险。I期数据：2023年6月27日，Black Diamond公布了 BDTX-1535治疗EGFR突变NSCLC患者的1期初步临床数据（排除了EGFR T790M突变，外显子20插入突变，KRAS突变，MET扩增）：在12例可评估患者中，5例经 RECIST 1.1 确认实现了放射学部分缓解，另有1名患者表现出未经证实的PR等待确认，而其余6名患者病情稳定，客观缓解率（ORR）达到50%，疾病控制率（DCR）为100%。从药代动力学数据分析，200mg每天一次持续用药15天，可24小时维持足够抑制EGFR突变和EGFR扩增的血药浓度，同时低于抑制野生型EGFR的浓度。而100mg每天一次持续用药15天可24小时维持抑制EGFR突变的血药浓度，但不足以24小时维持抑制EGFR扩增的血药浓度。300mg、400mg剂量虽然血药浓度较高，但也接近和超过野生型EGFR的IC50，安全性不足。安全性方面，BDTX-1535最常见的药物相关不良事件是轻度至中度皮疹、腹泻、口腔炎、甲沟炎、恶心和疲劳。15mg-200mg 每天一次的剂量下，BDTX-1535未出现剂量限制性毒性，但300mg 每天一次和400mg 每天一次剂量治疗的患者中都有不同程度的剂量限制性毒性出现。2024AACR会议进一步报道了疗效数据，在11例奥希替尼耐药后的患者中使用BDTX-1535，6例患者达到PR（5例cPR，1例uPR），ORR达到55%。II期数据：2024年9月，Black Diamond公布了 BDTX-1535治疗EGFR突变NSCLC患者的2期初步临床数据。基于前期数据，200mg为2期推荐剂量，截止2024年8月17日，27名200mg剂量组患者（其中22名符合评估标准）被纳入初步疗效分析。22名可评估患者的初步ORR为36%，其中19名携带奥希替尼耐药突变（C797S或PACC突变）患者的ORR达42%，首批3名获得PR的患者缓解持续时间（DOR）均达约8个月或更长。据统计，约有 30%-50% 的肺癌患者会发生脑转移，严重影响患者的生存质量和预后。BDTX-1535 具有出色的血脑屏障穿透能力。临床研究表明，BDTX-1535 在脑脊液中的浓度能够达到有效抑制肿瘤细胞生长的阈值。在实际治疗中，许多患者在接受 BDTX-1535 治疗后，脑部转移病灶得到了明显的控制和缩小，神经系统症状得到缓解，生活质量得到了显著提高。这种高效入脑的特性，为肺癌脑转移患者带来了新的生机和希望。目前，一线、二/三线治疗NSCLC患者的临床试验正在进行中，预计2025年将公布初治队列初步数据。PART.02研发进展与未来展望值得期待的是，BDTX-1535 一线、二/三线治疗NSCLC患者的临床试验正在进行中，预计2025年将公布初治队列初步数据。研究人员将通过对这些数据的深入分析，进一步评估 BDTX-1535 的疗效、安全性和耐受性，为后续的临床应用提供更坚实的科学依据。如果数据结果理想，BDTX-1535 有望加速上市进程，更快地造福广大肺癌患者。在适应症拓展方面，BDTX-1535 也展现出了巨大的潜力。除了肺癌领域，BDTX-1535 同步开展了胶质母细胞瘤的临床试验。胶质母细胞瘤是一种极为凶险的脑部肿瘤，目前的治疗手段十分有限，患者的预后往往很差。BDTX-1535 凭借其良好的血脑屏障穿透能力和对 EGFR 突变的抑制作用，有望在胶质母细胞瘤的治疗中发挥重要作用。这一跨瘤种的临床试验，不仅为胶质母细胞瘤患者带来了新的希望，也为 BDTX-1535 的应用开辟了新的领域，展示了其在不同癌症类型中发挥治疗作用的可能性。与同类型的其他药物相比，BDTX-1535 在研发进程和临床数据上展现出了独特的优势。例如，备受关注的 BLU-945 等药物，由于在临床试验中出现了诸如剂量限制性毒性等问题，导致研发管线暂停。而 BDTX-1535 在临床活性和安全性方面表现出色，其客观缓解率和疾病控制率等数据令人鼓舞，且在较低剂量下就能够维持有效的血药浓度，同时保证良好的安全性。这些优势使得 BDTX-1535 在第四代肺癌新药的研发竞赛中脱颖而出，成为了最具潜力的领跑者，为肺癌治疗领域带来了新的希望和方向。PART.03面临挑战BDTX-1535 的成功研发验证了泛突变抑制剂在肺癌治疗中的可行性，为整个行业指引了新的方向。它推动着 EGFR 治疗从传统的单一靶点或少数靶点抑制，向 “一药多靶” 的方向大步迈进。对于肺癌患者，尤其是奥希替尼耐药的患者来说，BDTX-1535 无疑是一场 “及时雨” 。有机会延长生存周期，改善生活质量，重新燃起对生活的希望。然而，BDTX-1535 虽然展现出了巨大的潜力，目前的数据显示 BDTX-1535 对多种 EGFR 突变有效，但仍需进一步验证其对 T790M 突变的有效性。T790M 突变在奥希替尼耐药患者中较为常见，明确 BDTX-1535 对该突变的疗效，对于扩大其适用人群具有重要意义。在联合用药策略上，BDTX-1535 与其他药物的联合使用也有待进一步优化。通过不同作用机制的药物联合，可以发挥协同作用，提高治疗效果。例如，BDTX-1535 与免疫治疗药物、化疗药物等的联合使用，是否能够进一步提高疗效，减少耐药的发生，还需要更多的临床试验来验证。参考资料：1.Black Diamond Therapeutics. (2024, September).Black Diamond Therapeutics Announces Preliminary Phase 2 Data from BDTX-1535 Trial in Patients with EGFR-Mutant NSCLC. [Press release]. Retrieved from Black Diamond 官网2.Chou, J. F., et al. (2023).BDTX-1535, a Pan-EGFR Mutant Inhibitor, Demonstrates Potent Activity in EGFR-Mutant NSCLC.Signal Transduction and Targeted Therapy, 8(1), 1-10.3.Lee, J. J., et al. (2023).Real-World Analysis of EGFR Mutations in Osimertinib-Resistant NSCLC: Insights from the GEMINI Database.Journal of Thoracic Oncology, 18(12), 2263-22744.Smith, R. D., et al. (2024).BDTX-1535 Demonstrates Blood-Brain Barrier Penetration in Preclinical Models of Glioblastoma.Clinical Cancer Research, 30(1), 1-9END2025金笔奖征文即将截止，速来投稿！领取CPHI & PMEC China 2025展会门票智药研习社课程预告来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

临床结果临床1期申请上市ASH会议

2024-12-24

·精准药物

【JMC】AI驱动的突变选择性EGFR抑制剂的发现

在约15-40%的肺癌患者（NSCLC）中发现EGFR基因突变，其中80%与外显子19（del19）的短框内缺失或外显子21（L858R）的单个错义突变有关。这两种突变都会导致配体依赖性EGFR激活，从而驱动肿瘤存活和增殖。大多数用第一代和第二代EGFR抑制剂（如erlotinib, gefitinib, and afatinib）接受治疗的患者（50-70%）随着T790M的获得而经历疾病进展，T790M是一种对ATP亲和力增加的gatekeeper突变。Osimertinib是第三代EGFR抑制剂，旨在克服T790M驱动的耐药性，同时保持对del19或L858R驱动突变的疗效。Osimertinib对突变型EGFR的选择性高于野生型EGFR，Osimertinib对中枢神经系统的暴露更高，因此其在2018年成为EGFR突变NSCLC的一线治疗药物。但平均使用Osimertinib 10个月后，疾病会通过几种耐药机制进展。在22-40%的复发患者中观察到的靶向C797S突变阻止了Osimertinib在结合位点与半胱氨酸形成共价键。对于这些患者，一种突变选择性、脑渗透性、非共价抑制剂，可以保留对EGFR L858R/T790M/C797S或EGFR del19/T790M/C97S的活性（即“EGFR三重突变抑制剂”），这将是非常有益的。目前为止，已知多种ATP竞争性EGFR三重突变抑制剂被报道或推进临床。其中包括BI-4020、BLU-945（1/2期）、BBT-176（1/2期）和BPI-361175（1期）等。除了ATP竞争方法外，还有几种变构抑制剂，如EAI-045和JBJ-04-125-02，它们对T790M和C797S突变都有效力。这些变构抑制剂结合在L858R突变诱导的变构口袋中，因此不针对EGFR del19突变。尽管多个研究小组为开发下一代EGFR抑制剂做出了所有这些努力，但目前还没有批准的针对EGFR三重突变的抑制剂。今天我们分享Schrödinger团队利用AI发现的一种新型突变选择性表皮生长因子受体抑制剂的文献。 Free energy perturbation（FEP）是一种基于物理的技术，用于计算预测蛋白质-配体结合亲和力，并能够在广泛的化学空间中进行“计算机效力筛选”。研究者从1和2开始探索了新的铰链骨架，同时保持绿色突出显示部分骨架不变。Schrödinger通过FEP技术，从超过千亿的分子中选出了4个代表性的化合物。 Schrödinger对四个化合物进行了测试，正如预测的一样，化合物3显示出合理的EGFR L858R/T790M/C797S效力，如活性（Ki=180 nM）、选择性（比EGFR WT高46倍）和良好的溶解性（在pH 7.4 PBS中为72 uM）。化合物4和5虽然有着更好的活性以及选择性，但溶解度更差。化合物6由于异噁唑骨架可能存在的区域选择性问题，在后期优化合成中不太容易掌控，故选定拥有全新hinge binding骨架（咪唑并吡唑）的化合物3推进到下一步。 FEP预测表明，增加咪唑N1位取代基的疏水性将提高活性，这一点在实验中得到了证实。化合物11-13拥有更均衡的活性和亲脂性配体效率（LLE），而其中化合物11的小鼠肝微粒体稳定性更好（11: 55.4 μL/min/mg, 12: 404 μL/min/mg, 13: 2170 μL/min/mg），故选其进入下一阶段的优化。为了尽快选定最佳的哌啶衍生物来匹配新颖的咪唑并吡唑骨架，研究者利用FEP技术对文献中出现过的超过2000个取代哌啶来进行打分，将其中活性和LLE综合得分最高的化合物进行测试。其中单氟取代（化合物16）将活性和选择性进一步提高，其去掉甲基化合物17（亲脂性降低）有着相当的LLE。由于化合物16和17有着不同的logD，方便后期不同底物的亲脂性调节。研究者再回过头对R1位和R2位进行更全面的筛选。筛选R1时，化合物25（螺环内酯）与化合物16相比，活性相当，LLE值有一定提升。筛选R2时，发现乙基取代（化合物28和31）能提高活性。化合物28和31的ADME数据如下。化合物28在MDCK-MDR1细胞系中具有中等渗透性，而化合物31是P糖蛋白(Pgp)底物（ER=10.5）。根据小鼠肝微粒体中的固有清除率以及血浆和微粒体充分搅拌的的组织结合值计算小鼠肝清除率，显示两种化合物在小鼠中的预测肝提取率较低（28:9.6 min/mL/mg（Eh=0.11），31:0.91 min/mL/mg（Eh=0.01））。下表总结了化合物28和31在CD-1小鼠中的药代动力学参数（静脉注射组为1mg/kg，口服组为30mg/kg和100mg/kg）。尽管之前体外试验预计肝脏清除率较低，但化合物28显示出49 mL/min/kg的中等体内清除率（CL）。在30和100 mg/kg的口服剂量下，化合物28的生物利用度超过100%，这可能是由于代谢清除饱和造成的。化合物31还显示出高于预期的9.9mL/min/kg的体内CL，在30mg/kg至100mg/kg的口服给药范围内具有良好的剂量线性。两个化合物在8小时内均显示pEGFR-靶细胞IC50覆盖率，这表明在体内肿瘤生长抑制研究中需要BID给药以保持靶覆盖率。氘代化合物38在100 mg/kg时的T1/2（4.7 h对6.8 h）和血浆暴露量（104 ug*h/mL对121 ug*h/mL）略有改善。化合物31有着良好的剂量线性，其末端氘代甲氧基类似物（化合物38）的代谢物鉴定研究表明这是代谢热点之一。O-脱烷基化在其他CYP介导的氧化转化中对氘掺入最敏感。化合物38显示出高的激酶选择性，并与化合物31一起进行了一系列体内药理学研究。在进一步ADME分析过程中，化合物16、28和31在体外CYP3A4/5时间依赖性抑制（TDI）筛选中被标记，这引发了人们对这些化合物是CYP3A4/5时间依赖性抑制剂的担忧。当这些化合物在NADPH存在下预孵育30分钟时，它们显示出比没有NADPH时明显更高的CYP3A4/5抑制作用。有和没有NADPH的CYP抑制差异如下表中的Δ%值所示。进一步的确认研究被认为是必要的，因为这些化合物在30μM时也是CYP3A4/5可逆抑制剂（例如16:66%在30μM时的可逆CYP3A4/5抑制），并且怀疑存在更高水平的基线可逆抑制，使得Δ%值不那么具有决定性，尽管我们在TDI筛选中采用了10倍稀释方案。为了进一步分析CYP3A4/5 TDI的潜在责任，化合物16在CYP3A4/5TDI筛查中进行了测试，孵育时间缩短至10分钟，Δ%值降低了21%（孵育时间为30分钟时为52.4%，孵育10分钟时为41.2%）。TDI在较短预孵育时间内的减少是时间依赖性抑制剂的特征。此外，化合物16也在CYP3A4/5 IC50偏移测定中进行了测试，比较了有和没有NADPH预孵育的IC50值。在这项IC50偏移测定中，16在有和没有NADPH的CYP3A4/5抑制之间显示出156倍的IC50值偏移，这使我们得出结论，化合物16是一种CYP3A4/5时间依赖性抑制剂。 CYP3A4/5 TDI是一种不良风险因素，通常会导致患者发生药物相互作用，并且通过具有CYP3A4/5 TDI倾向的药物的反应性代谢产物形成，也报告了肝毒性的可能性，这个问题在EGFR TKI中尤其常见。为了了解TDI的生物活化途径并降低风险，我们用人肝微体对化合物3进行了代谢物鉴定研究，以鉴定可能涉及潜在反应性代谢物的代谢途径。下图显示了与人肝微粒体孵育30分钟后形成的三种含量>1%关键代谢物。我们还在谷胱甘肽（GSH）存在的情况下进行了这项研究，以捕获反应性代谢物，并观察到化合物3和3-M2哌啶上的GSH加成产物。基于这种GSH加成产物的形成，我们预计哌啶上亚氨基阳离子的形成可能会导致CYP3A酶的基于机制的抑制（MBI）。为了阻断这种亚氨基阳离子形成，合成了几种在哌啶α位被取代的类似物，并在CYP3A4/5 TDI筛选中进行了测试，然而，这种方法并没有降低TDI的可靠性，反而降低了靶向效力，这表明其他生物活化途径也参与了TDI的产生。随后，研究者将注意力转向3-M2。 3-M2是通过咪唑并[3.2-b]吡唑核的氧化裂解形成的，在富电子双键上形成环氧化物，同时通过水解形成甲基乙二醛。由于其高度亲电性，这种甲基乙二醛被认为是通过与CYP3A4/5酶反应引起CYP3A4/5 TDI的。基于这一假设，研究者专注于用吸电子基团修饰咪唑并[3.2-b]吡唑核的2位，使核不易氧化。如之前的SAR所示，在该位置用朝向溶剂区域的载体进行置换，对于效力和ADME性能的优化具有良好的耐受性。三氟甲基的引入保留了效力，并在CYP3A4/5 TDI筛选中提供了较低的Δ%值。为了进一步确认CYP3A4/5 TDI的倾向性，在IC50偏移分析中测试了这两种化合物，并显示出相对于化合物16显著较低的IC50偏移，表明吸电子2-CF3取代通过调节固有的富电子咪唑并[3.2-b]吡唑核心的反应性成功降低了CYP3A4/5 TDI倾向性。有趣的是，不同的吸电子基团，如2位的氰基或羧酰胺基，对CYP3A4/5 TDI的倾向性没有任何显著影响，这可能是由于这些取代基的电感吸电子效应较弱。研究者在溶剂区的2位引入了一个碱性氨基，以产生一个带电中心，这不利于与CYP3A4/5的相互作用。正如FEP模型所预测的那样，甲基哌啶化合物36和甲基氮杂环丁烷化合物37对EGFR具有优异的结合亲和力，表明FEP模型对带电化合物保持了优异的预测能力。此外，这些带电化合物能有效消除CYP3A4/5 TDI的易感性，两种化合物在TDI筛查中的Δ%均较低。然而，由于低渗透性，这些化合物在Ba/F3细胞中的pEGFR-靶点结合试验中显示出效力降低，这阻碍了进一步探索这种方法。如上所述，研究者分析了新型EGFR-TKI与咪唑[3.2-b]吡唑基铰链结合基序的生物活化机制，发现在2位引入吸电子三氟甲基或带电中心是降低CYP3A4/5 TDI敏感性的可行方法。2-三氟甲基被发现是保持优异效力的最佳取代基，也是该项目中的最佳取代基团。进一步的优化正在进行中，并将成为未来披露的重点。参考文献：10.1021/acs.jmedchem.4c01405 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床1期临床终止临床2期

100 项与 Tigozertinib 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床2期	美国	再鼎医药（上海）有限公司	2023-04-04
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床2期	美国	Patheon Development Services, Inc.	2023-04-04
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床2期	美国	Blueprint Medicines Corp.	2023-04-04
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床2期	中国	再鼎医药（上海）有限公司	2023-04-04
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床2期	中国	Blueprint Medicines Corp.	2023-04-04
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床2期	中国	Patheon Development Services, Inc.	2023-04-04
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床2期	日本	Patheon Development Services, Inc.	2023-04-04
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床2期	日本	再鼎医药（上海）有限公司	2023-04-04
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床2期	日本	Blueprint Medicines Corp.	2023-04-04
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床2期	新西兰	再鼎医药（上海）有限公司	2023-04-04

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04862780 (SYMPHONY, ASCO 12023 \| ASCO 22023) 人工标引	临床1/2期	非小细胞肺癌 EGFR Mutation	133	BLU-945	範網艱齋構鹽遞糧製範(繭夢遞襯襯鏇構鹹築築) = BLU-945 mono group: nausea (42%), headache (40%), increased ALT (38%), increased AST (37%), and vomiting (32%); BLU-945+OSI group: fatigue (36%), diarrhea (32%), headache (32%), and nausea (28%) 築齋簾願鑰繭構構構製 (獵顧淵襯網築遞衊構積 ) 更多	积极	2023-05-26
				BLU-945+Osimertinib