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石药正式加入“围剿”AZ的队伍。撰文| Kathy编辑| 顿河经历更名、诉讼、和解等诸多风波之后，国内第五款三代EGFR-TKI姗姗来迟。5月20日，国家药监局批准倍而达药业申报的1类创新药甲磺酸瑞齐替尼胶囊（商品名：瑞必达）上市，用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，且经检测确认存在EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。瑞齐替尼也成为国内第五款三代EGFR-TKI抑制剂。早在2021年，石药集团就与倍而达达成合作协议，引入瑞齐替尼。这也意味着，石药未来将直面来自阿斯利康、翰森、艾力斯与贝达的冲击，又或者说，是石药加入了翰森、艾力斯、贝达“围剿”阿斯利康奥希替尼的队伍。但不论哪种形式，本就白热化竞争的三代EGFR-TKI战场，都变得更加焦灼且充满悬念。更名、诉讼、和解瑞齐替尼的上市之路颇为波折。2021年5月时，瑞齐替尼的名字还叫“瑞泽替尼”，倍而达就向CDE递交了上市申请。据Insight数据库显示，至2023年5月，该产品的上市申请已经离开补充资料任务。直到今年一月，倍而达药业/石药以瑞齐替尼的名字再次递交了产品上市申请。瑞齐替尼是一款不可逆、高选择性的第三代小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，对EGFR敏感突变及EGFR T790M耐药突变具有显著的抑制活性。早在瑞齐替尼首次递交上市申请前，这款三代EGFR-TKI就已经被石药集团相中。2021年3月9日，石药集团宣布其全资附属公司石药（上海）有限公司已与上海倍而达药业订立产品授权及商业化协议，通过股权认购获得第三代EGFR-TKI（BPI-7711胶囊）产品授权及商业化权利，可于中华人民共和国（包括香港特别行政区和澳门特别行政区，但不包括台湾地区）进行BPI-7711胶囊的商业化活动。瑞齐替尼可以说是一位“有故事的同学”。提起国产EGFR-TKI，就离不开贝达药业。贝达药业自主研发的埃克替尼，是中国第一个小分子靶向抗癌药，也是一代EGFR-TKI抑制剂。而倍而达创始人兼董事长张晓东，在2003年时与丁列明、王印祥共同创办了贝达药业。彼时，张晓东在美国注册的创新医药公司（Beta Pharma Inc.美国倍而达）以EGFR酪氨酸激酶专利合成技术入股，成为贝达药业的创始股东之一。不过，到了2013年，张晓东逐渐脱离贝达药业并自立门户，到2014年时，张晓东通过倍而达向贝达药业就避免同业竞争等内容出具了《承诺函》。2016年4月，倍而达的三代EGFR-TKI药物BPI-7711（瑞齐替尼）获得临床批件，彼时，贝达药业认为张晓东违反了不竞争承诺，并于2019年提出诉讼。而倍而达方面，也因贝达药业于2018年引进益方生物的三代EGFR-TKI药物BPI-D0316（贝福替尼），认为贝达药业通过益方生物抄袭BPI-7711，在2020年时将益方生物与贝达药业一起告上法庭。历时3年多的“扯皮”后，2023年4月，贝达与美国倍而达、上海倍而达以及张晓东达成和解，美国倍而达赔付贝达药业《和解协议》约定的补偿款；美国倍而达、上海倍而达、张晓东承诺提交针对贝达药业其他相关诉讼的撤销申请；贝达药业有权享有BPI-7711在中国境内首次实现商业销售之日起至BPI-7711在中国境内首次获批上市之日起满10年期限内约定比例的销售分成。换言之，手握一代EGFR-TKI埃克替尼、三代EGFR-TKI贝福替尼的贝达药业，还将“坐享”一定比例的瑞齐替尼的销售收入。虽然倍而达与贝达之间“冰释前嫌”，但倍而达与益方生物之间的纠葛，却仍在继续。2023年11月，美国倍而达在美国起诉益方生物（被告一）、Yueheng Jiang（被告二）、Wansheng Jerry Liu（被告三）和Fox Rothschild, LLP（被告四）相关专利申请存在商业秘密盗窃。这已经是倍而达第三次以相同理由起诉益方生物。不过此前两次诉讼，均以倍而达主动撤诉告终。对于和美国倍而达的诉讼纠纷，益方生物此前表示，公司对外授权产品BPI-D0316（贝福替尼）不落入本诉讼的争议标的的专利申请的权利要求保护范围，上述诉讼不会对BPI-D0316的上市和销售产生重大不利影响，不会对公司的生产经营产生重大不利影响。 推荐阅读 * 恒瑞营收净利双增为何不被买账？石药、复星、中生制药，创新转型“四战将”2023年成色如何？还缺什么？* 从股价暴跌超19%到“辟谣”，贝达48小时大反转三代EGFR-TKI激战再起随着瑞齐替尼今日获批，也意味着石药强势入局三代EGFR-TKI的“卷王之战”，与阿斯利康、翰森、艾力斯与贝达正面较量。EGFR突变是肺腺癌患者中最为常见的驱动基因，亚洲人群的EGFR基因突变率显著高于欧美人种，普遍超过40%，如中国的非小细胞癌患者EGFR基因突变率就约为40%。作为EGFR基因突变患者的主要治疗药物，EGFR-TKI抑制剂也被称为上帝送给亚洲人的“礼物”。近年来，随着对肿瘤分子生物学研究的不断深入，针对EGFR突变目前已经有一、二和三代的EGFR-TKI相继问世，四代EGFR-TKI也已经在研发中。二十余年的时间里，EGFR-TKI的研发与产品迭代，离不开“耐药”两个字。吉非替尼和厄洛替尼等一代EGFR-TKI对EGFR 19del/L858R敏感。但是，随着其在临床的广泛应用与推广，耐药问题逐渐显现出来，其中，T790M突变患者产生的耐药问题占到整体的60%以上。这也催生出了靶向EGFR T790M和EGFR野生型的二代抑制剂阿法替尼、达可替尼。但由于缺乏选择性，临床上难以达到抑制T790M突变的有效浓度，并且毒性更强、负作用更大，未能成功实现对一代产品的迭代。此后，更有效抑制EGFR T790M而对EGFR WT活性较弱的第三代EGFR-TKI相继面世。其中，阿斯利康的奥希替尼是首个三代EGFR-TKI。在瑞齐替尼上市前，国内共有4款三代EGFR-TKI获批，除奥希替尼外，翰森的阿美替尼、艾力斯的伏美替尼与2023年5月获批的贝达药业的贝福替尼已经开启了群雄争霸赛。三代EGFR-TKI正凭借更具有优势的临床疗效取代一代EGFR成为主流药物。截至2022年，EGFR-TKI在国内市场销售额超100亿元。其中，第三代EGFR-TKI抑制剂占比接近70%，第一代和第二代EGFR-TKI抑制剂分割剩余的30%。较早上市的奥希替尼、阿美替尼与伏美替尼均已获得一二线治疗的适应证并进入医保目录，而贝福替尼目前只有二线治疗适应证纳入了医保目录，一线治疗适应证未能搭上2023年医保谈判的班车。或许，贝福替尼的一线适应证将与瑞齐替尼共赴今年医保的考场。然而，即使如奥希替尼这样的重磅炸弹产品，也依然逃不开“耐药”的宿命。一方面，三代EGFR-TKI还在激烈厮杀中，另一方面，为解决耐药性而诞生的四代的EGFR-TKI已经悄然兴起，并陆续进入临床。如再鼎医药的BLU-945、红云生物的H002、齐鲁制药的QLH11811等，均可靶向T790M和C797S等突变，都已经处在I、I/II期临床。石药的“下饺子”式创新据弗若斯特沙利文此前的预测，到2030年时，国内EGFR-TKI市场规模将达到602亿元。引入瑞齐替尼“杀”入这一赛道，也被看做是石药对其肿瘤产品线的重要补充。从2020年开始，石药曾多次强调引进产品的重要意义。石药在2020年年报的三个战略方向中，提到要提升研发创新能力和效率问题。在引入瑞齐替尼的2021年，仅当年石药就出手4次，与康宁杰瑞、康诺亚等国内biotech达成合作，交易金额超过10亿元。而这种手笔对于一家传统大药企而言并不多见。为了更高效地推动BD合作，石药也在此前对其业务拓展部进行了重组，如，引进罗氏、第一三共、阿斯利康等MNC人才加入，搭建高效的BD团队，聚焦后期管线和前沿技术。从石药近年来BD的动作来看，一方面寻找神经系统、肿瘤、自免、心血管领域内处于关键性临床阶段的产品，以此增厚产品管线并快速推上市；另一方面针对肾病、眼科、消化代谢、基因治疗领域扩展新技术平台。通过BD快速扩充管线提高研发效率的同时，石药也没有落下自研的脚步。2023年报显示，过去一年石药集团研发投入费用增长21%，达到48.3亿元。从过去数年的数据来看，石药的年研发投入几乎每年都在以双位数增长。2021年时，石药年研发投入首次超30亿元，2022年就在此基础上增长16.1%，达到了39.87亿元。2023年更是研发费用“狂飙”上涨，研发费用支出占成药业务收入18.8%，几乎与全球Top20的MNC持平。授权引进的同时，石药的国际化出海也走的有声有色。去年2月，石药向Corbus出售ADC产品SYS6002在美国、欧盟、英国等地的开发及商业化权利，石药收取750万美元的首付款，并有权收取最多1.3亿美元的潜在开发及监管里程碑付款以及最多5.55亿美元的潜在销售里程碑付款；同年4月，另一ADC产品CPO301在FDA获批临床，6月获得FDA加速通道资格，并在加拿大获批临床试验。在自研与BD双管齐下的战略下，曾有投资者戏称，石药的研发就像“下饺子”，通过押注不同的新技术平台攻打未来江山。在创新技术平台布局方面，石药可以用不遗余力来形容，已经布局了纳米制剂、mRNA、siRNA、ADC等八大技术平台，聚焦抗肿瘤、精神神经、心血管、免疫和呼吸、代谢及抗感染等重点领域，在研创新药项目110余个，其中大分子约40个、小分子约40个、新型制剂约30个。更是有超过60个重点在研药物已进入临床或申报阶段，其中7个已递交上市申请，18个处于注册临床阶段。此外，石药的创新平台新诺威，也已经迅速打出了名号。在过去短短半年，两次展开相关资产整合动作，与巨石生物、百克生物打配合，从而晋升为具有想象力管线梯队的创新药企。回复“V”，了解电子期刊详情精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

EGFR是一个经典的肿瘤靶点，但EGFR也是一个易突变蛋白。小分子抑制剂容易产生耐药，而PROTAC可以降解整个蛋白不仅仅是抑制酶活性，可能克服耐药性问题，因此EGFR是一个理想的PROTAC靶标。目前全球已有20多个PROTACs药物进入临床研究，包括海思科的EGFR PROTAC药物HSK40118和贝达药业/C4 Therapeutics的EGFR PROTAC药物CFT8919，分别于2023年3月15日和2023年12月5日获药监局批准开展临床试验，用于治疗不可手术的、携带EGFR突变的晚期NSCLC患者。除此之外，还有很多药企从事EGFR PROTACs药物开发，近几年大多数药企以能克服三代抑制剂导致的C797S耐药而设计的四代EGFR抑制剂为靶标配体来设计EGFR PROTACs，本文主要介绍这些专利及其代表性化合物。  01  EGFR小分子抑制剂EGFR是受体酪氨酸激酶中的表皮生长因子受体（HER）家族中的一员，是一类重要的跨膜受体，在人上皮细胞的信号转导途径中起关键作用，并参与细胞增殖、侵袭、凋亡和血管生成。EGFR的异常与很多疾病有关，如在非小细胞肺癌（NSCLC）约35%的患者由EGFR基因突变引起，而EGFR突变在中国的NSCLC患者更高，约达40%。围绕EGFR的药物开发有很多，包括小分子抑制剂、单抗、双抗、ADC和PROTACs等，其中小分子抑制剂已开发到第四代。1-3代EGFR小分子抑制剂广泛应用于临床，包括第一代的吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼、第二代的阿法替尼和达可替尼以及第三代的奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼和贝福替尼（图1）[1]。 图1. 部分获批上市的EGFR小分子抑制剂结构然而EGFR是一个非常容易突变蛋白，最常见的突变位点位于18-21外显子，包括18外显子上G719X突变、19外显子上E19del突变、20外显子上T790M、C797X、S768I和Exon20ins突变以及21外显子上L858R和G834L突变等，其中L858R和19DEL突变占据EGFR 90%以上的突变类型（图2）[2,3]。 图2. EGFR突变类型第一代和第二代EGFR抑制剂会产生EGFR T790M耐药突变，可用第三代抑制剂来克服，然而第三代EGFR抑制剂可能会引起C797S等突变，仍需新的药物来克服这些耐药问题。四代EGFR抑制剂主要围绕C797S突变来开发，目前有很多四代EGFR抑制剂被报道，如布格替尼（Brigatinib）、BLU-945、EAI045、TQB3804、CH7233163和BI-4020等（图3），而近几年很多药企报道的EGFR PROTACs专利是基于这些四代EGFR抑制剂而来，希望克服小分子抑制剂耐药问题。 图3. 部分四代EGFR抑制剂结构  02  海思科的EGFR PROTACs专利海思科报道了多篇EGFR PROTACs专利，包括CN_114805303_A、CN_116496318_A、CN_117209538_A、WO2022228547和WO2024032600等，主要通过环状连接链连接四代EGFR抑制剂布格替尼及类似物和CRBN配体而得（图4）。 图4. 海思科EGFR PROTACs专利及代表性化合物WO2022228547专利里不仅报道了化合物的体外活性，还报道了化合物的体内口服药代动力学（PK）性质，其中化合物80、101、106和107的血浆暴露量AUC和半衰期（T1/2）分别超过80000ng.h/mL和10h，显示良好的口服PK性质（图5）。 图5. 受试化合物药物小鼠PK数据（口服给药10mg/kg）  03  百济的EGFR PROTACs专利百济布局了多篇EGFR PROTACs专利，包括WO2022012622A1、WO2022012623A1、WO2022068849A1、WO2022171123A1、WO2022227032A1、WO2022228556A1、WO2023098656A1和WO2023138607A1等，除了WO2023098656A1以四代EGFR抑制剂大环系列BI-4020为靶标配体之外，其它多数以四代EGFR抑制剂布格替尼及类似物为靶标配体，通过连接链这些靶标配体与CRBN配体来合成EGFR PROTACs（图6）。 图6. 百济EGFR PROTACs专利及代表性化合物  04  C4 Therapeutics的EGFR PROTACs专利C4 Therapeutics在EGFR PROTACs领域也布局了多篇专利，包括WO2022251539A2、WO2019149922A1、WO2021127561A1和WO2019121562A1等。在WO2022251539A2、WO2019149922A1和WO2021127561A1三篇专利中化合物都是通过连接链连接四代变构EGFR抑制剂EAI045及其类似物和CRBN配体而得，WO2019121562A1专利中化合物通过连接链连接四代EGFR抑制剂BLU-945及其类似物和CRBN配体而得（图7）。 图7. C4 Therapeutics的EGFR PROTACs专利及代表性化合物  05  其他公司的EGFR PROTACs专利除了海思科、百济和C4 Therapeutics的专利之外，还有很多其它公司也布局了EGFR PROTACs专利，如和径医药的CN117203216A、同源康的WO2023088385A1、先导药物的CN114057770A、誉祥医药的CN116535423A、齐鲁的WO2022194269A1、CN116891502A以及恒瑞的CN117384165A等，其中和径和齐鲁以布局替尼或TQB3804为靶标配体、先导药物以BI-4020系列为靶标配体、誉祥医药和恒瑞以变构抑制剂EAI045系列为靶标配体（图8）。 图8. 部分公司的EGFR PROTACs专利及代表性化合物  写在最后  PROTAC是近几年研究非常火热的一门领域，由靶标蛋白配体、连接链以及E3连接酶配体三部分组成的小分子化合物，因其可以靶向不可成药靶点、催化效率高等优点而备受关注。EGFR是PROTAC领域热门靶点，PROTAC有望解决小分子耐药问题，全球有多家药企在布局EGFR PROTAC药物开发，本文总结了近几年以四代EGFR抑制剂为靶标配体进行合成而得的EGFR PROTACs的专利信息。参考文献1.Yasheng Zhu, Xiuquan Ye, Hao Shen, Jiaxing Li, Zeyu Cai, Wenjian Min, Yi Hou, Haojie Dong, Yuxing Wu, Liping Wang, Xiao Wang, Yibei Xiao, and Peng Yang, Discovery of Novel Fourth-Generation EGFR Inhibitors to Overcome C797S-Mediated Resistance, J. Med. Chem. 2023, 66, 14633−146522.Dawei Hong, Bizhong Zhou, Bei Zhang, Hao Ren, Liquan Zhu, Guowan Zheng, Minghua Ge, Jingyan Ge, Recent advances in the development of EGFR degraders: PROTACs and LYTACs, European Journal of Medicinal Chemistry Volume 239, 5 September 2022, 114533.3.Qingqing Pan, Yao Lu, Li Xie, Di Wu, Rong Liu, Wenxia Gao, Kui Luo, Bin He, and Yuji Pu, Recent Advances in Boosting EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors-Based Cancer Therapy, Mol. Pharmaceutics 2023, 20, 829−852.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。