This is a Phase 1/2, open-label, first-in-human (FIH) study designed to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics (PK), pharmacodynamics (PD), and anticancer activity of BLU-945, a selective EGFR inhibitor, as monotherapy or in combination with osimertinib.

开始日期2021-06-29

申办/合作机构

Blueprint Medicines Corp.

CTR20221771 / Suspended临床1/2期

一项治疗EGFR突变型非小细胞肺癌获得性耐药的I/II期研究

在携带有EGFR突变的NSCLC患者中评估在RP2D下BLU-945单药治疗的抗肿瘤活性等

开始日期-

申办/合作机构

再鼎医药（上海）有限公司

[+2]

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项与 Tigozertinib 相关的文献（医药）

2024-01-01·Therapeutic Advances in Medical Oncology

BLU-945, a potent and selective next-generation EGFR TKI, has antitumor activity in models of osimertinib-resistant non-small-cell lung cancer

Article

作者: Cho, Byoung Chul ; Tavera-Mendoza, Luz E. ; Stevison, Faith ; Zalutskaya, Alena ; Oh, Seung Yeon ; Hsieh, John ; Yun, Mi Ran ; Rotow, Julia ; Lim, Sun Min ; Park, Sewon ; Dineen, Thomas A. ; Zhang, Zhuo ; Albayya, Faris ; Millet, Yves A. ; Woessner, Rich ; Schalm, Stefanie S. ; Lee, Dae-Ho ; Conti, Chiara ; Goto, Koichi ; Lee, Eun Ji

Introduction::

Despite the availability of several epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs), most patients with non-small-cell lung cancer (NSCLC) eventually develop resistance to these agents. Notably, EGFR_C797S mutations confer resistance to the third-generation EGFR-TKI osimertinib and no approved post-osimertinib targeted pharmacology options are currently available. BLU-945 is a novel, reversible, and orally available next-generation EGFR-TKI that selectively targets EGFR-activating ( EGFRm) and resistance mutations (including EGFR_C797S) with nanomolar potency while sparing wild-type EGFR in vitro.

Methods::

In vitro activity of BLU-945 as a single agent and in combination with osimertinib was tested in engineered EGFR-mutant cell lines as well as patient-derived cells and patient-derived organoids. In vivo activity was evaluated in osimertinib-resistant patient-derived xenograft mouse models. Three patient cases from the global, first-in-human, phase I/II SYMPHONY trial (NCT04862780) demonstrating the clinical efficacy of BLU-945 were reported.

Results::

In vitro BLU-945 demonstrated inhibited cell viability and growth of EGFR-mutant/osimertinib-resistant cell lines. BLU-945 demonstrated in vivo tumor shrinkage in osimertinib-resistant models of NSCLC (osimertinib second line: EGFR_L858R/C797S and third line: EGFR_ex19del/T790M/C797S and L858R/T790M/C797S) both as monotherapy and in combination with osimertinib. BLU-945 also demonstrated tumor shrinkage in patients from the SYMPHONY trial.

Conclusion::

Our findings demonstrate the preclinical and early clinical activity of BLU-945 in EGFRm NSCLC progressing on previous EGFR-TKIs.

2023-12-25·Journal of chemical information and modeling

Binding Thermodynamics of Fourth-Generation EGFR Inhibitors Revealed by Absolute Binding Free Energy Calculations

Article

作者: Shao, Xueguang ; Zhou, Huaxin ; Fu, Haohao ; Cai, Wensheng

The overexpression or mutation of the kinase domain of the epidermal growth factor receptor (EGFR) is strongly associated with non-small-cell lung cancer (NSCLC). EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have proven to be effective in treating NSCLC patients. However, EGFR mutations can result in drug resistance. To elucidate the mechanisms underlying this resistance and inform future drug development, we examined the binding affinities of BLU-945, a recently reported fourth-generation TKI, to wild-type EGFR (EGFR^WT) and its double-mutant (L858R/T790M; EGFR^DM) and triple-mutant (L858R/T790M/C797S; EGFR^TM) forms. We compared the binding affinities of BLU-945, BLU-945 analogues, CH7233163 (another fourth-generation TKI), and erlotinib (a first-generation TKI) using absolute binding free energy calculations. Our findings reveal that BLU-945 and CH7233163 exhibit binding affinities to both EGFR^DM and EGFR^TM stronger than those of erlotinib, corroborating experimental data. We identified K745 and T854 as the key residues in the binding of fourth-generation EGFR TKIs. Electrostatic forces were the predominant driving force for the binding of fourth-generation TKIs to EGFR mutants. Furthermore, we discovered that the incorporation of piperidinol and sulfone groups in BLU-945 substantially enhanced its binding capacity to EGFR mutants. Our study offers valuable theoretical insights for optimizing fourth-generation EGFR TKIs.

2022-07-28·Journal of medicinal chemistry1区 · 医学

Discovery of BLU-945, a Reversible, Potent, and Wild-Type-Sparing Next-Generation EGFR Mutant Inhibitor for Treatment-Resistant Non-Small-Cell Lung Cancer

1区 · 医学

Article

作者: Eno, Meredith S. ; Brown, Victoria ; Perola, Emanuele ; De Savi, Chris ; Kim, Joseph ; Zalutskaya, Alena ; Schalm, Stefanie ; Hsieh, John ; Wilson, Kevin ; Özen, Ayşegül ; Williams, Brett D. ; Brooijmans, Natasja ; Kinkema, Caitlin ; Stevison, Faith ; Lee, Christopher ; Timsit, Yoav ; Garner, Andrew ; Guzi, Timothy J. ; Woessner, Rich ; Singh, Jatinder ; Zhang, Zhuo ; Campbell, John E. ; Dineen, Thomas A. ; Medendorp, Clare ; Brubaker, Jason D. ; Albayya, Faris ; Wilson, Douglas ; Fetalvero, Kristina

While epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have changed the treatment landscape for EGFR mutant (L858R and ex19del)-driven non-small-cell lung cancer (NSCLC), most patients will eventually develop resistance to TKIs. In the case of first- and second-generation TKIs, up to 60% of patients will develop an EGFR T790M mutation, while third-generation irreversible TKIs, like osimertinib, lead to C797S as the primary on-target resistance mutation. The development of reversible inhibitors of these resistance mutants is often hampered by poor selectivity against wild-type EGFR, resulting in potentially dose-limiting toxicities and a sub-optimal profile for use in combinations. BLU-945 (compound 30) is a potent, reversible, wild-type-sparing inhibitor of EGFR+/T790M and EGFR+/T790M/C797S resistance mutants that maintains activity against the sensitizing mutations, especially L858R. Pre-clinical efficacy and safety studies supported progression of BLU-945 into clinical studies, and it is currently in phase 1/2 clinical trials for treatment-resistant EGFR-driven NSCLC.

项与 Tigozertinib 相关的新闻（医药）

2024-11-20

·精准药物

一文看懂7种激酶抑制剂类型及筛选策略

自2001年以来，蛋白激酶抑制剂格列卫（伊马替尼）是第一个获得FDA批准的药物，标志着针对BCR-ABL癌症治疗的重大突破，并预示着蛋白激酶抑制剂在肿瘤学和其他治疗领域的兴起。在过去的二十多年中，FDA共批准多达88种小分子抑制剂（截止到2024年8月30日），其中靶向蛋白激酶83种，靶向脂质激酶5种，详见图3。大多数获批的小分子激酶抑制剂通过结合目标的ATP结合位点来抑制蛋白激酶的活性。此外，变构抑制剂和共价抑制剂也是重要的发展方向，它们通过模拟蛋白激酶的自然调控机制，提供高特异性和治疗潜力。根据早期报告，我们将小分子蛋白激酶抑制剂分为七个主要类别: I型：这些抑制剂可以与激活环中的氨基酸残基形成氢键，通常与ATP竞争性结合。 I½型：I½型抑制剂与ATP结合位点结合，但与I型抑制剂相比，与激活环的相互作用较弱。 II型：II型抑制剂与激酶的DFG-out构象结合，这通常在激酶的非活跃状态下观察到。这些抑制剂可以稳定这种非活跃状态，从而抑制激酶活性。我们进一步将I½型和II型拮抗剂细分为A和B两个亚型。A型药物延伸过守门残基进入背部凹槽。相反，B型药物不延伸进入背部凹槽。根据不完整的数据表明，这种差异的可能意义是A型拮抗剂与其酶靶标结合的停留时间比B型阻断剂更长。图1. Type I和TypeII结合位点 III型和IV型：变构抑制剂也是蛋白激酶抑制剂开发中的一个重要方向。根据变构抑制剂的结合位点是否靠近激酶的ATP结合位点，它们可以被分为III型和IV型抑制剂。III型抑制剂的结合位点靠近激酶的ATP结合位点，所有经过临床验证的MEK1/MEK2抑制剂都属于这一类。IV型抑制剂的结合位点则离ATP结合位点更远，包括ABL抑制剂如ABL001和AKT1抑制剂如MK-2206。 V型：V型抑制剂是针对性共价不可逆抑制剂，它们与激酶的特定氨基酸残基形成共价键，导致激酶永久性失活。 VI型：针对激酶的假激酶域。假激酶约占所有人类激酶的10%，被定义为缺乏一个或多个必需的保守催化基序的激酶，因此被预测为催化活性不活跃。尽管缺乏催化活性，假激酶的突变或其表达的失调已被与多种疾病联系起来，尤其是癌症和自身免疫疾病。因此，假激酶被认为是一类重要的新兴药物靶标。 Type VII型：靶向激酶的胞外结构域。图2. Type III, IV, VI, VII抑制剂结合位点示意图小分子蛋白激酶抑制剂（PKIs）的未来前景是充满希望的。随着新药的不断开发，大约有110种新型激酶处于临床试验阶段，这表明这一领域仍有很大的未开发潜力。未来的研究将集中在克服药物抗性、优化药代动力学和药效学特性以及个性化治疗上。联合疗法也将成为提高疗效的重要策略，通过将PKIs与其他治疗方法结合，可能有效地解决药物抗性问题。图3. FDA批准的蛋白激酶抑制剂 ICE拥有用于筛选各种类型抑制剂的蛋白质，并且提供相应的筛选服务。进入下面的链接或通过我们的网站发送消息来了解更多信息：https://protein.ice-biosci.com/ ABL抑制剂在2003年，Kuriyan和Superti-Furga的研究小组报告称，肉豆蔻酰基团参与了ABL1和ABL2激酶的自我调节：通过与ABL1激酶域C-叶中的内部“肉豆蔻酰结合位点/口袋”结合，共价连接到ABL1 N-末端的肉豆蔻酰基团，诱导了一个组装的非活跃状态，即SH1,SH2,SH3自抑单元。这种在ABL1中观察到的自我抑制机制可以与BCR片段融合后丧失，BCR片段取代了包含肉豆蔻酰化位点的ABL1的N-末端帽区域，从而导致BCR-ABL1的组成性激活。这种组装的非活跃状态与II型抑制剂如Imatinib和Olverembatinib不同，他们是通过直接结合DFG-out环构象来稳定激酶域的非活跃构象。通过与肉豆蔻酰位点相互作用来抑制ABL1激酶的药物将比ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）更具选择性，并且不会受到由于非靶激酶抑制而引起的不良事件的影响，因此可能具有良好的耐受性。图4. ABL非活性状态下的最小自抑结构图5. Rebastinib, Imatinib 和 Olverembatinib 为ABL II型抑制剂，ABL001为ABL type IV型抑制剂。 MEK1抑制剂 RAF/MEK/ERK通路是控制细胞生理的核心，其失调与许多癌症有关。因此，构成这一途径的蛋白一直受到强烈的药物发现和开发努力的影响。变构MEK抑制剂（Allosteric MEK inhibitors, MEKi）对RAF/ MEK/ERK通路信号通路具有复杂的作用，在临床上与BRAF抑制剂联合应用于恶性黑色素瘤。变构MEKi可以通过至少四种不同机制中的一种或多种来阻断RAF/MEK/ERK信号通路的激活：1)通过与uMEK结合并诱导阻止其与RAF结合；2)允许uMEK与RAF结合，使MEK稳定于抗磷酸化构象；3)通过阻止RAF释放pMEK，阻止ERK磷酸化；4)抑制游离pMEK以阻断其磷酸化ERK的能力。研究结果表明，MEK抑制剂除抑制MEK外还对BRAF/MEK复合物起抑制作用。图6. MEK1变构抑制剂结合位点图7. Selumetinib, Trametinib,和Avutometinibe 是III 型MEK1抑制剂 EGFR抑制剂吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼和奥西替尼已被批准用于治疗EGFR激酶中存在激活突变的非小细胞肺癌，但由于迅速产生的耐药性，最常见的是由T790M突变产生许多不良反应。而EAI045不直接与EGFR的ATP结合位点竞争，而是结合到EGFR激酶域的“C-螺旋外”（C-helix out）构象的变构位点。在EGFR的不对称二聚体中，激活子亚基的C-叶与接收子亚基的N-叶相互作用，导致接收子亚基的C-螺旋向内移动，形成活跃构象。EAI045通过稳定C-螺旋在外的位置，阻止这种构象变化，从而抑制EGFR的活性。在突变型EGFR中，由于突变导致的构象变化，二聚体的形成可能更加频繁。EAI045通过阻断这种二聚体相互作用，减少了EGFR的激活。由于EAI045的高度选择性，它不太可能抑制其他非靶标激酶，这可能减少了因非特异性抑制而产生的不良反应。因此，EAI045提供了一种新的治疗策略，尤其适用于那些对传统ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂产生耐药的癌症患者，有望改善治疗效果并减少副作用。图8. 变构型EGFR抑制剂的结构与结合方式图9. Afatinib和Osimertinib 为EGFR共价抑制剂。BLU-945 为I型抑制剂，EAI-045是III抑制剂。 AKT抑制剂 AKT家族蛋白在细胞信号传导中扮演着核心角色，它们参与调节细胞增殖、存活、生长、代谢和血管生成等关键生物学过程。AKT属于AGC超家族，具有N端的PH结构域、激酶结构域和C端的调节区域。在生长因子的刺激下，PI3K的激活导致AKT转移到质膜上，并在T308和S473两个位点发生磷酸化，这一过程分别由PDK1和mTORC2催化，是AKT激活的关键步骤。在多种癌症中，AKT的激活常常是由于上游基因如PIK3CA的突变或扩增，以及PTEN的失活或丢失。此外，AKT基因本身的突变，如AKT1的E17K突变，也能导致其病理性激活，这种突变改变了AKT的脂质结合特异性，导致其在细胞膜上的异常定位和持续的信号传导。最新的研究表明，在没有上游信号的情况下，AKT的PH结构域和激酶结构域之间的相互作用使其保持在一种自抑制的闭合状态，这阻止了PDK1对T308位点的磷酸化。而当接收到上游信号时，AKT会从这种自抑制状态转变为开放状态，使得磷酸化和激活成为可能。研究者通过对大量人类肿瘤样本的分析发现，PH-KD接触位点的突变在癌症中是存在的，这种突变破坏了PH和KD之间的相互作用，可能是AKT在癌症中激活的一种新机制。更重要的是，这些肿瘤特异性的突变不仅能够激活AKT，还可能改变肿瘤对变构AKT抑制剂的敏感性，这对于开发新的癌症治疗策略具有重要意义。图10. ATK两种不同激活方式图11. ATK变构抑制剂结合位点图12. Capivasertib 为I 型AKT抑制剂，MK2206为IV AKT 型AKT抑制剂 JAK抑制剂酪氨酸激酶2（TYK2）是Janus家族激酶（JAK）的成员，该家族还包括JAK1、JAK2和JAK3。JAK家族的非受体酪氨酸激酶在介导引起炎症的众多细胞因子信号传导中被认为是至关重要的。因此，JAK激酶的小分子抑制剂有望成为治疗各种严重炎症性和自身免疫性疾病的有效疗法。迄今为止，进入开发阶段的小分子JAK抑制剂绝大多数都是活性位点导向的抑制剂，它们通过结合JAK蛋白催化域（也称为JH1或“Janus同源1”域）的腺苷三磷酸（ATP）位点，阻止ATP、下游磷酸化和随之而来的信号传导途径，从而抑制激酶的催化活性。相比之下，BMS-986165选择性地结合TYK2的假激酶（JH2）域并通过变构机制抑制其功能，与之前的JAK抑制剂有所不同。由于这种独特的机制，BMS-986165与所有其他报道的JAK/TYK2抑制剂高度分化，实现前所未有的对TYK2的选择性，特别是对JAK1、JAK2和JAK3的选择性。图13. BMS-986165与TYK2 JH2共晶结构图14. BMS-986165为TYK2 VI 型抑制剂 BTK抑制剂共价 BTK 抑制剂与 BTK 的 ATP 结合口袋内的半胱氨酸481（C481）残基形成不可逆的共价键。BTK 抑制导致 PLCγ2 等主要下游信号通路的激活受损，阻止恶性 B 细胞增殖并促进细胞凋亡。此类已批准的抑制剂包括伊布替尼、阿卡替尼和泽布替尼。临床前分析显示，共价抑制剂对 C481S 突变细胞几乎没有活性，对获得性耐药性的患者构成潜在挑战。新的可逆BTK 抑制剂旨在最大限度地减少副作用和减少耐药性。Pirtobrutinib是目前FDA批准的第一个也是唯一一个非共价、可逆的BTK抑制剂。LP-168能够通过共价结合抑制野生型BTK和通过非共价结合抑制耐药突变型BTK，从而抑制B细胞受体信号传导通路，阻断B淋巴细胞的异常增殖、分化和存活。另一种针对 BTK 的新兴治疗选择是使用 BTK 降解剂NX-2127 目前正在复发或难治性 B 细胞恶性肿瘤中进行 1 期临床试验。尽管大多数CLL (chronic lymphocytic leukemia) 患者对单药治疗 BTK 抑制剂有多年的反应，但需要持续治疗，并且最终会发展出 BTK 或 PLCγ2 的耐药突变。共价抑制剂特别容易受到 C481 突变的影响，因为它们依赖于与该残基的结合。非共价 BTK 抑制剂克服了这一限制，但仍易受到新型 BTK 激酶结构域突变的影响。BTK L528W、V416L 和 A428D 被归类为激酶功能受损的耐药突变，而 BTK C481S 和 T474I 被归类为激酶功能完整突变。BTK 降解剂仍在进行临床试验，但早期结果表明它们可以克服激酶受损和激酶熟练的获得性 BTK 耐药突变，但尚不清楚它们是否可以靶向下游 PLCγ2 激活突变。图15. FDA批准的BTK抑制剂图16. Ibrutinib和Acalabrutinib 为BTK共价抑制剂，Pirtobrutinib为BTK I型抑制剂参考文献 1. Lu X, Smaill JB, Ding K. New Promise and Opportunities for Allosteric Kinase Inhibitors. Angew Chem Int Ed Engl. 2020 Aug 10;59(33):13764-13776. 2. Cohen P, Cross D, Jänne PA. Kinase drug discovery 20 years after imatinib: progress and future directions. Nat Rev Drug Discov. 2021 Jul;20(7):551-569. 3. Attwood MM, Fabbro D, Sokolov AV, Knapp S, Schiöth HB. Trends in kinase drug discovery: targets, indications and inhibitor design. Nat Rev Drug Discov. 2021 Nov;20(11):839-861. 4. Roskoski R Jr. Properties of FDA-approved small molecule protein kinase inhibitors: A 2024 update. Pharmacol Res. 2024 Feb;200:107059. 5. Schoepfer J, Jahnke W, Berellini G, Buonamici S, Cotesta S, Cowan-Jacob SW, Dodd S, Drueckes P, Fabbro D, Gabriel T, Groell JM, Grotzfeld RM, Hassan AQ, Henry C, Iyer V, Jones D, Lombardo F, Loo A, Manley PW, Pellé X, Rummel G, Salem B, Warmuth M, Wylie AA, Zoller T, Marzinzik AL, Furet P. Discovery of Asciminib (ABL001), an Allosteric Inhibitor of the Tyrosine Kinase Activity of BCR-ABL1. J Med Chem. 2018 Sep 27;61(18):8120-8135. 6. Chan WW, Wise SC, Kaufman MD, Ahn YM, Ensinger CL, Haack T, Hood MM, Jones J, Lord JW, Lu WP, Miller D, Patt WC, Smith BD, Petillo PA, Rutkoski TJ, Telikepalli H, Vogeti L, Yao T, Chun L, Clark R, Evangelista P, Gavrilescu LC, Lazarides K, Zaleskas VM, Stewart LJ, Van Etten RA, Flynn DL. Conformational control inhibition of the BCR-ABL1 tyrosine kinase, including the gatekeeper T315I mutant, by the switch-control inhibitor DCC-2036. Cancer Cell. 2011 Apr 12;19(4):556-68. 7. Gonzalez-Del Pino GL, Li K, Park E, Schmoker AM, Ha BH, Eck MJ. Allosteric MEK inhibitors act on BRAF/MEK complexes to block MEK activation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Sep 7;118(36):e2107207118. 8. Jia Y, Yun CH, Park E, Ercan D, Manuia M, Juarez J, Xu C, Rhee K, Chen T, Zhang H, Palakurthi S, Jang J, Lelais G, DiDonato M, Bursulaya B, Michellys PY, Epple R, Marsilje TH, McNeill M, Lu W, Harris J, Bender S, Wong KK, Jänne PA, Eck MJ. Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors. Nature. 2016 Jun 2;534(7605):129-32. 9. Parikh C, Janakiraman V, Wu WI, Foo CK, Kljavin NM, Chaudhuri S, Stawiski E, Lee B, Lin J, Li H, Lorenzo MN, Yuan W, Guillory J, Jackson M, Rondon J, Franke Y, Bowman KK, Sagolla M, Stinson J, Wu TD, Wu J, Stokoe D, Stern HM, Brandhuber BJ, Lin K, Skelton NJ, Seshagiri S. Disruption of PH-kinase domain interactions leads to oncogenic activation of AKT in human cancers. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Nov 20;109(47):19368-73. 10. Bae H, Viennet T, Park E, Chu N, Salguero A, Eck MJ, Arthanari H, Cole PA. PH domain-mediated autoinhibition and oncogenic activation of Akt. Elife. 2022 Aug 15;11:e80148. 11. Wrobleski ST, Moslin R, Lin S, Zhang Y, Spergel S, Kempson J, Tokarski JS, Strnad J, Zupa-Fernandez A, Cheng L, Shuster D, Gillooly K, Yang X, Heimrich E, McIntyre KW, Chaudhry C, Khan J, Ruzanov M, Tredup J, Mulligan D, Xie D, Sun H, Huang C, D'Arienzo C, Aranibar N, Chiney M, Chimalakonda A, Pitts WJ, Lombardo L, Carter PH, Burke JR, Weinstein DS. Highly Selective Inhibition of Tyrosine Kinase 2 (TYK2) for the Treatment of Autoimmune Diseases: Discovery of the Allosteric Inhibitor BMS-986165. J Med Chem. 2019 Oct 24;62(20):8973-8995. 12. Cool A, Nong T, Montoya S, Taylor J. BTK inhibitors: past, present, and future. Trends Pharmacol Sci. 2024 Aug;45(8):691-707. 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

临床1期临床3期临床2期

2024-10-17

·蒲公英Ouryao

这些研发管线叫停

转自：蒲公英Ouryao 整理：无忧 2024年有多家药企研发项目叫停：跨国药企：强生：10月15日，强生更新了Q3的研发管线，强生终止了三个神经科学领域的临床研究项目，包括：seltorexant治疗阿尔兹海默病的II期临床研究、P2X7拮抗剂治疗双相障碍（Bipolar Depression）的II期临床研究，以及另一项JNJ-0376治疗帕金森病的I期临床研究。吉利德：2月15日，吉利德宣布已暂停在研CD47抗体药物magrolimab部分实体瘤研究的患者招募，FDA也对这些试验进行了部分临床搁置。此前，magrolimab已停止所有CD47血液瘤适应症项目，该药物在2023年7月21日宣告骨髓增生异常综合征的III期临床试验失败。辉瑞：2024年，辉瑞公司宣布自愿从全球市场撤回其治疗镰状细胞病的药物Oxbryta，并停止所有正在进行的关于Oxbryta的临床试验和全球扩展访问计划。原因是现有临床试验数据显示Oxbryta在SCD患者群体中的临床获益不再超过风险，存在血管闭塞危象和致命事件的不平衡，需要进一步评估。国内药企：上海医药，12个 5月1日终止的3个项目： i010项目：是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，拟用于非小细胞肺癌等恶性肿瘤的治疗，处于I期临床试验阶段，研发投入累计约为若干亿元。 b002项目：新型人用重组单克隆抗体制品，拟用于HER2阳性的转移性乳腺癌以及新辅助治疗HER2阳性乳腺癌的治疗，处于I期临床试验阶段，已投入1.3亿元左右。 b003项目：人用重组单克隆抗体与小分子药物偶联制品，拟用于HER2阳性的局部晚期或转移性乳腺癌的治疗，处于II期临床试验阶段，已投入1.4亿元左右。 6月8日终止的4个项目： b001项目：新型人用重组单克隆抗体制品，用于CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗，处于I期临床试验结束阶段，累计研发投入约6466.68万元。 b001-a项目：与b001完全相同，拟用于多发性硬化症的治疗，获得了临床试验批准通知书，但未开展临床，累计研发投入约593.46万元。 i022项目：化药1类小分子创新药，处于II期临床试验结束阶段。本次终止其针对乳腺癌一线治疗适应症的临床开发，针对其他适应症的临床试验及后续开发仍正常进行，涉及的研发投入约699.37万元。 i022-k项目：化药1类小分子创新药，拟用于晚期实体瘤的治疗，处于I期临床试验结束阶段，累计研发投入约3699.9万元。 10月终止的5个管线： i020项目：是选择性抑制剂，具有抗肿瘤作用，拟用于非小细胞肺癌等恶性肿瘤的治疗，处于I期临床试验阶段，累计研发投入约人民币4145.07万元。 b006项目：新型人用重组单克隆抗体制品，拟用于间变性大细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤的治疗，处于I期临床试验阶段，累计研发投入约人民币4422.53万元。 b007项目（非霍奇金淋巴瘤适应症）：新型人用重组单克隆抗体制品，原本拟用于CD20阳性的B细胞非霍奇金淋巴瘤、天疱疮以及重症肌无力的治疗，本次终止非霍奇金淋巴瘤适应症的临床试验及后续开发，该适应症累计研发投入约人民币5040.03万元。 i008项目：由中药雷公藤主要活性成分雷公藤甲素通过提纯、加工、化学结构修饰改造而获得的化合物，拟用于类风湿关节炎的治疗，处于II期临床试验阶段，累计研发投入约人民币6218.75万元。 bcd-100项目（宫颈癌适应症）：重组人抗PD-1单克隆抗体，拟用于宫颈癌、非小细胞肺癌的治疗，处于III期临床试验阶段，宫颈癌适应症累计研发投入约人民币5900.80万元。百济神州：2月26日，百济神州宣布终止与shorelinebiosciences公司一项关于异体NK细胞疗法项目的合作，于2024年第一季度生效。百济神州发言人表示，经过内部战略投资组合审查，公司决定与shorelinebiosciences终止合作关系，此次决策是百济神州内部优先事项调整的结果，并不意味着shoreline平台技术有任何不足。华东医药：8月15日，华东医药宣布终止口服小分子GLP-1药物TTP273项目的后续研发。亚虹医药：2月4日，亚虹医药宣布APL1202与化疗灌注联合使用治疗化疗灌注复发的中高危非肌层浸润性膀胱癌的关键性临床试验已完成，但未达到主要研究终点，公司决定终止该适应证的进一步开发。截至2023年12月31日，此临床试验累计投入约1.3亿元。不过，亚虹医药仍在推进APL1202其他适应症的临床试验。天坛生物：1月31日，天坛生物决定终止控股子公司蓉生药业的“静注巨细胞病毒人免疫球蛋白(ph4)”III期临床试验研究及后续研发。原因是根据中国异基因造血干细胞移植后巨细胞病毒感染的预防和治疗现状，基于市场情况全面、谨慎分析，并结合公司战略规划。该公司在这个药物研发上已投入7069.09万元人民币。亚宝药业：1月3日，亚宝药业发布公告称，经审慎考量SY-004项目继续开发的投入风险和未来市场价值，为合理配置研发资源，聚焦研发管线中的优势项目，决定暂停SY-004项目的临床研究开发工作。SY-004即盐酸亚格拉汀胶囊及原料药研发项目，适用于II型糖尿病，但临床研究未达良好预期。再鼎医药：2023年第4季度开始，再鼎医药对部分管线进行了调整。其在2023年财报中显示，margetuximab、odronextamab和blu-945这3款药物已不在候选药物名单中。2023年第四季度，再鼎医药决定停止margetuximab和odronextamab的开发，并发出通知终止与相关公司的合作分别于2024年5月14日和2024年12月20日生效。对于终止开发的原因，再鼎医药表明是基于竞争格局的考量。舒泰神：3月25日，舒泰神公告称，基于当前新冠疫情形势，结合年度审计工作开展，对公司研发项目进行了梳理，经审慎判断，决定终止BDB-001注射液、STSA-1002注射液、STSA-1005注射液、STSA-1002和STSA-1005联合用药项目在COVID-19适应症方向的研究工作。截至公告日，上述项目在该适应症方向研发投入共计3.83亿元。药物研发叫停的原因，包括临床试验结果不佳、缺乏市场竞争力；资金短缺和资源分配调整；技术难题难以突破；市场因素变化导致竞争激烈，药品需求下降；监管要求提高和政策调整影响等。参考：企业公告

临床1期临床2期

2024-09-25

·药智网

谁将迭代奥希替尼？

第三代EGFR TKI已经向大家展示这类药市场规模有多么可观：奥希替尼2015年获批上市，2023年总销售额已经达到57.99亿美元。在中国，奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼三分天下之势已经成型，第三代EGFR TKI在非小细胞肺癌（NSCLC）适应症已经是最主流的药物。但是，当第三代EGFR TKI在NSCLC适应症中横扫肿瘤时，下一代药物却始终不见进展，几款四代药都在临床前阶段折戟，或停留在临床早期停滞不前。谁将迭代奥希替尼？近日，美国创新药企业Black Diamond Therapeutics(BDTX)报告了其第四代TKI管线BDTX-1535的II期试验初步数据，目前在三代耐药基础上的良好疗效，或将预示着第四代TKI时代的到来。已识市场大 EGFR TKI可以说开创了小分子靶向药治疗癌症的先河，用其惊艳的疗效为EGFR基因突变的NSCLC患者带来了可贵的生存希望，而原研方自身也获得了非常可观的收益。 EGFR TKI药物发展历程上，两个划时代的爆款单品都出自阿斯利康：其研发了首个EGFR TKI——吉非替尼。吉非替尼首次获批于2003年，2005年在中国获批上市，一举改变了肺癌治疗的格局，根据IDEAL 2这项II期临床试验的数据，在接受过1-2种化疗的患者中，250mg吉非替尼试验患者的ORR达到了11.8%，mPFS为1.9个月，这个ORR或许在今天看来不算亮眼，但在当时只有多西他赛这类化疗手段的时代里，已经是相当有意义的突破。根据IDEAL 1和IDEAL 2两项II期临床，FDA加速获批吉非替尼上市。自此，吉非替尼作为First in class，开始润泽众多NSCLC患者，其销售额也于2013年达到峰值的6.47亿美元，纵横了NSCLC市场的新时代。图片来源：BDTX演示PPT 后来，二代TKI药物登场不久便遭到了三代药物的降维打击：2015年，阿斯利康的又一大单品奥希替尼横空出世，并迅速推进治疗线数。根据FLAURA研究，在一线治疗NSCLC适应症（EGFR敏感型突变）上，奥希替尼的mPFS达到了18.9个月，OS达到了38.6个月。目前，该药已经被用作一线治疗NSCLC中EGFR敏感型突变的主流药物。2024年H1，该药的销售额已经达到32.03亿美元。图片来源：Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer 而该类药物总体的市场规模上，根据中金企信国际咨询整理的数据，全球非小细胞肺癌药物市场规模2021年已经达到605亿美元，预计到2025年，全球非小细胞肺癌药物市场规模将增长至1086亿美元。巨大的市场，正等着新一代的药物再创记录。四代TKI漫漫研发路按理来说，第三代TKI出现已经接近十年，在上一个十年里，已经从第一代的商业化迭代到了第三代的商业化，但目前第四代药物的研发之路仍然坎坷。从机理上来说，在经历过前面多重治疗后，患者的基因突变情况已经变得相当复杂。以第三代TKI耐药来说，主要原因是EGFR-C797S突变，EGFR上第20号外显子编码的酪氨酸结构域797位半胱氨酸突变为丝氨酸(C797S)，该突变阻止了不可逆共价键的形成，是产生耐药的主要机制。奥希替尼一线治疗晚期EGFR突变NSCLC时，C797S突变频率为7%，而当奥希替尼用作二线治疗时，C797S突变频率则为14%。而第四代TKI的主要方向是筛选对Del19/T790M/C797S三重突变均有作用的化合物。但最近十年的研发情况来看，相当多的管线都在途中停止。比较有代表性的四代试错管线则是blu-945，由buleprint自主研发。该药从机理上说，虽然对三重突变效果优于奥希替尼这些三代靶向药，但是面对单独Del19这类的单一突变效果弱于第三代抑制剂。大大限制了其使用范围。并且持续有效时间并不长。目前该管线已经停止推进，不再投入资金。另一项比较有代表性的管线是Bridge Biotherapeutics的BBT-176。该化合物是非共价结合的TKI抑制剂。从最近几年的思路来看，不管是罗氏的CH7233163还是BBT-176，都被设计成非共价结合的形式，这其实是个很有意思的地方，因为这是第一代TKI的设计方式，后面的第二代和第三代基本是共价结合，共价结合大多数情况下都更加紧密。从罗氏的CH7233163来看，作为非共价键结合，相比于三代TKI而言，差异性在于不受C797S突变的干扰。但目前该药还没看到临床进度。 BBT-176最新进度汇报于2023年的WCLC，但还没有看到Ib期试验的数据，仅能看到入组情况。四代TKI，急需从临床I期突破。 BDTX-1535正在杀来最新的突破，已经发生在了BDTX-1535上。从目前的公开资料来看，BDTX-1535走的是广谱抑制的路线，直接对更加广谱的基因突变起到了有效的抑制作用。从BDTX自身进行的口头报告来看，未来NSCLC在基因突变敏感方向的治疗上，需要的也正是这些广谱基因突变抑制剂。临床前数据表明，BDTX-1535可有效抑制50多种临床相关的非经典EGFR突变，一方面是经典的19-del突变，这是三代抑制剂主要的靶，另一方面是耐药性C797S突变，这是突破三代桎梏的关键所在。从前文的四代研发漫漫路来看，如果能同时做到这两点，那么这个第四代抑制剂的成功便不是没有可能。此外，该药不错的脑渗透，也为其在NSCLC脑转移细分领域大展身手埋下了伏笔。在脑渗透领域，值得一提的是，该药还有被用于胶质母细胞瘤（GBM）的潜力。根据临床前数据，抑制胶质母细胞瘤中常见的EGFR细胞外结构域突变和改变，并避免了在早期可逆TKI中观察到的反常激活。其在GBM适应症的I期试验已经在2023年底读出了顶线数据，目前“window of opportunity”的二线治疗GBM试验正在进行。而在肺癌领域，其最新的临床II数据也在9月23日得到了公布。图片来源：BDTX演示PPT 从患者基线上来看，在疗效可评估的27名患者中中枢神经转移的比例为22%，内脏转移比例为33%，过往接触二线治疗的比例为44%，一线治疗的比例为52%，总体上来看，二线治疗这部分患者应该全部接受了三代TKI的治疗。一线治疗这部分患者应该也有一部分接受了三代TKI的治疗。而在突变分层上，第二层的C797S的突变比率达到了44%，与二线治疗比例可以相互印证。这部分患者是三代TKI耐药的主要群体。经过了200mg BDTX-1535的治疗后，主要需要关注的自然是那些耐药基因突变患者的疗效。在C797S或者PACC-NCM的突变患者中，初步的ORR达到了42%。这在耐药的患者中，这已经是后线治疗中一个相当惊艳的数字。目前19名患者中，还有14人在维持治疗。图片来源：BDTX演示PPT 至少在II期的中期数据上，该药已经做到了前人没有做到的事情，是第四代TKI研发历程上一个极其重要的里程碑。而后期，在2025年Q1，该药将披露一线治疗的初步结果，并根据FDA的反馈来推进之后的潜在注册路径。 EGFR TKI四代药的天，真的亮了。结语：虽然现在是大分子走红的时代，ADC和双抗各领风骚。但在NSCLC基因突变这类特定的适应症上，小分子靶向药仍然是治疗的不二选择，很庆幸看到四代药的到来，虽然坎坷，但也不晚。参考资料： 1.Soria J-C,Ohe Y,Vansteenkiste J,et al.Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer.N Engl J Med 2018;378:113-25. 2.Jean-Yves,Douillard,Frances,et al.Molecular Predictors of Outcome With Gefitinib and Docetaxel in Previously Treated Non–Small-Cell Lung Cancer:Data From the Randomized Phase III INTEREST Trial[J].Journal of Clinical Oncology,2010.DOI:10.1200/jco.2009.24.3030. 3.医药笔记 4.中金企信国际咨询 5.BDTX汇报PPT 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 史蒂文转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

上市批准加速审批临床2期申请上市

100 项与 Tigozertinib 相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床2期	美国	Blueprint Medicines Corp.	2021-06-29
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床2期	日本	Blueprint Medicines Corp.	2021-06-29
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床2期	加拿大	Blueprint Medicines Corp.	2021-06-29
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床2期	法国	Blueprint Medicines Corp.	2021-06-29
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床2期	荷兰	Blueprint Medicines Corp.	2021-06-29
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床2期	新加坡	Blueprint Medicines Corp.	2021-06-29
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床2期	韩国	Blueprint Medicines Corp.	2021-06-29
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床2期	西班牙	Blueprint Medicines Corp.	2021-06-29
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床2期	中国台湾	Blueprint Medicines Corp.	2021-06-29
EGFR阳性非小细胞肺癌	临床2期	英国	Blueprint Medicines Corp.	2021-06-29

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04862780 (SYMPHONY, ASCO2023) 人工标引	临床1/2期	非小细胞肺癌 EGFR Mutation	133	BLU-945	艱窪獵繭壓願鹽糧鹽簾(衊鹹襯淵膚鹽鬱鏇糧窪) = BLU-945 mono group: nausea (42%), headache (40%), increased ALT (38%), increased AST (37%), and vomiting (32%); BLU-945+OSI group: fatigue (36%), diarrhea (32%), headache (32%), and nausea (28%) 窪齋遞遞憲憲鏇觸遞繭 (獵鏇獵簾憲鬱齋獵蓋憲 ) 更多	积极	2023-05-26
				BLU-945+Osimertinib