海思科的破茧成蝶之旅

2024-06-17

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蛋白降解靶向嵌合体临床3期

在国内的药企中，海思科是特别的存在，特别坚韧，也特别耐得住寂寞。如果纵观其整个发展历程，还会发现海思科在谋篇布局上费尽了心机。在仿制药时代，选择了肠外营养领域并做到了龙头位置；进入创新药时代后，又瞄准了麻醉药这一高壁垒作为先锋，继而投入PROTAC这类超前沿领域，不仅胆大而且心细。如今海思科创新药已进入全新阶段，十余年煞费心血之后终于迎来破茧成蝶。全面进军麻醉领域可以说，环泊酚救了此前摇摇欲坠的海思科。集采和医保的“暴击”差点击垮了海思科，主力产品脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液、氟哌噻吨美利曲辛和肿瘤止吐药多拉司琼都遭遇了大幅降价。环泊酚的及时获批成功挽救了仿制药板块不断下滑的业绩。2020年12月，环泊酚横空出世，截至目前获批适应症有“非气管插管的手术/操作中的镇静和麻醉、全身麻醉诱导和维持、重症监护期间的镇静”，且以上全部适应症均进入了国家医保目录。上市后的首个年度，即2021年，环泊酚就斩获了6014.78万元，之后的放量更是呈指数级增长。至2023年，环泊酚收入已达到8.5亿元，成为现象级的“爆款”产品。环泊酚样本医院销售额趋势来源：广发证券研报环泊酚是经典麻醉药丙泊酚的me-better，两者同属γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体激动剂，通过增强GABA介导的氯离子内流而产生镇静或麻醉作用，适用于各类检查术的镇静或麻醉、外科手术的全身麻醉及ICU镇静等。在分子结构上，环泊酚在丙泊酚的基础上引入环丙基，增加了立体效应，因此其与GABAA受体的亲和力比丙泊酚高出4-5倍，所需用量也相对减少。正是因为环泊酚在乳剂中拥有相对更低的浓度，所以其注射痛发生率低也要远低于丙泊酚。环泊酚药效活性约为丙泊酚的5倍，快速平稳起效，苏醒迅速且完全，注射痛发生率极低，对呼吸的影响优于丙泊酚，对心率和血压的影响不劣于丙泊酚，脂质输入量小于丙泊酚。在角色定位上，环泊酚是作为丙泊酚的替代品而诞生的。静脉麻醉的主要用药丙泊酚自从1989上市以来，30年独占市场，从未被突破。据米内网此前的统计，2019年，丙泊酚在中国城市公立医院、县级公立医院终端销售额超过55亿元（包含丙泊酚中长链脂肪乳19.43亿元）。市场对环泊酚的表现也颇为乐观，即使仅能替代丙泊酚一半的市场份额，也将为海思科带来相较目前翻倍的营收。更何况环泊酚“出海”在即。目前，海思科在美国开展的环泊酚用于麻醉诱导的两个III期临床已经完成，有望于2024年内在美国递交环泊酚的NDA。环泊酚在海外开展的临床试验来源：广发证券研报在麻醉领域，海思科还布局了其他潜在重磅产品。今年5月20日，海思科1类创新药苯磺酸克利加巴林胶囊（HSK16149）获批上市，用于治疗成人糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）。苯磺酸克利加巴林是第三代中枢神经系统钙离子通道调节剂，其具有独特的并三环笼状结构，对中枢神经系统α2δ亚基靶点结合力更强，生物利用度更高，药代动力学呈线性特征，治疗指数更高，中枢安全性更高；具有无需滴定、快速起效、耐受良好、持续有效等特点，有望替代普瑞巴林、加巴喷丁，具有成为慢性神经性疼痛首选用药的潜力。除了糖尿病性周围神经病理性疼痛适应症已获批上市，苯磺酸克利加巴林的带状疱疹后神经痛适应症NDA在审中，中枢神经痛适应症处于III期临床，辅助镇痛适应症处于II期临床，纤维肌痛适应症已获批临床。镇痛药物HSK21542是一款外周选择性κ阿片受体激动剂，它作用外周不进入中枢、不通过血脑屏障所以成瘾性风险低，也避免了中枢作用的副作用，呕吐、便秘等副反应发生率很低，是非常理想的阿片类镇痛药替代品。其注射剂“腹部手术术后镇痛”适应症已于2023年10月申报NDA，目前在审评中；另一适应症“慢性肾病瘙痒”的临床III期研究顺利推进中，并于2024年1月完成了上市申请前（preNDA）沟通交流会议；新增的口服制剂也于2023年8月获得了“慢性瘙痒”适应症的临床批件，目前已经进入临床II期研究。此外，新开发的另一全球创新机制神经痛治疗药物HSK36357也已于2023年11月获得“神经病理性疼痛”适应症的临床批准，目前临床I期顺利推进中。可以看到，海思科正在构筑一条麻醉镇痛产品组成的护城河，这类药品多数属于管制药品，准入壁垒较高，赛道参与者较少，前景光明，想象力异常丰富。挑战超前沿技术尽管海思科在麻醉领域大杀四方，但实际上支撑其近370亿元市值的或许更多在于PROTAC。蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）是小分子异双功能降解剂，由两个通过连接子连接的配体组成。其中一个配体负责吸收和结合目标靶蛋白（POI），而另一个配体结合E3泛素连接酶。PROTAC分子将POI与E3连接酶连接，形成三元配合物，诱导E3连接酶将靶蛋白泛素化并启动降解过程。目前全球范围内尚无PROTAC药物获批上市，进展较快的公司主要有Arvinas、Kymera Therapeutics等，各大顶尖药企辉瑞、赛诺菲等也有相应布局，且均有产品推进到临床III期。其中，Arvinas的ARV-471（ER-PROTAC，乳腺癌）临床III期已启动，ARV-110（AR-PROTAC，前列腺癌）和ARV-766（AR-PROTAC，前列腺癌 AR-PROTAC，前列腺癌），已进入临床II期。国内玩家目前主要有海思科、百济神州、开拓药业等，从项目数量和进度来看，海思科处于第一梯队。海思科的PROTAC技术平台布局了多款药物，目前有3款进入临床阶段，分别是HSK29116（BTK，B细胞淋巴瘤 BTK，B细胞淋巴瘤）、HSK40118（EGFR，非小细胞肺癌 EGFR，非小细胞肺癌）和HSK38008（AR ，前列腺癌）。其中，HSK29116是海思科首款推进到临床的PROTAC产品，临床前数据表现出良好的蛋白降解和肿瘤抑制效果，是国内首款，全球第二款进入到临床阶段的BTK-PROTAC BTK-PROTAC药物，其在临床前实验展现出了良好的蛋白降解和肿瘤抑制效果，用于治疗复发难治B细胞淋巴瘤。除了以上药物外，海思科还布局了多个早期项目，根据国家知识产权局专利数据，海思科已申请多项PROTAC专利，覆盖多个靶点，除了以上提到的BTK、AR和EGFR外，还有HPK1、BCL6、BCL2、STAT3等。但是毕竟PROTAC技术是超前沿技术，失败风险较高，属于远期的储备项目。海思科深知要想在创新药时代站稳脚跟，必须在前、中、后期都要有所布局。即将摘果的重磅在研在后续研发管线中，除上述提到的在研外，海思科还拥有多个颇具看点的在研，其中很多都已进入中期临床阶段，距离果实成熟用不了多长时间，包括超长效降糖药物HSK7653、慢性代谢性疾病药物HSK31679等。海思科在研管线来源：2023年年报 HSK7653（倍长平）为全球首个双周口服超长效二肽基肽激酶抑制剂（DPP-4i），用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制，已于2023年1月提交NDA。 DPP-4抑制剂可以用于治疗2型糖尿病，其能够抑制血液中的DPP-4对GLP-1和GIP的讲解，提高内源性GLP-1和GIP的水平。通过在DPP-4i单周制剂四氢吡喃环上6位引入三氟甲基，HSK7653可增强药物疗效和代谢稳定性，使其具有超长疗效。目前国内获批DPP-4药物绝大多数为一天一次/一天两次的短效剂型，用药繁琐，依从性差，缺少差异化，难免陷入激烈竞争。根据海思科2023年报披露，HSK7653作为全球首个双周一次超长效DPP4i，长半衰期可达131.5小时，单次口服可保持两周内DPP-4酶抑制率在80%以上，相较之下优势明显。 HSK7653已于2023年1月提交NDA，极有可能在今年获批，有望强势抢夺国内120亿元的DPP-4抑制剂市场份额，十分令人期待。用药24周，HSK7653 10mg和25mg组的HbA1c降幅显著优于安慰剂来源：公告 HSK31679是海思科自主研发的一种高选择性甲状腺激素β受体（THR-β）激动剂。通过与甲状腺激素β受体结合，影响脂代谢过程中的关键步骤，可以起到降胆固醇、血脂和肝脏脂肪的作用。目前，HSK31679有两项II期临床研究正快速推进中，分别为成人原发性高胆固醇血症和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。 NASH的市场空间不仅大，而且严重未被满足，根据弗若斯特沙利文数据，2020年全球和中国的NASH患者人数分别为3.5/0.39亿人，预计2030年将达到4.8/0.56亿人。但由于NASH极其复杂的病理机制，导致治疗NASH药物迟迟无法问世。但僵局于今年被打破。今年3月，Madrigal公司重磅宣布其治疗NASH新药Rezdiffra（Resmetirom）获美国FDA批准上市，适应症为联合饮食和运动用于成人非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）伴中度至晚期肝纤维化（与F2至F3期纤维化一致）的治疗。Resmetirom是一款每日一次口服的THR-β激动剂，旨在针对NASH关键的疾病机理。 Resmetirom的获批充分验证了THR-β成药性，为后来者提供了一阵强心剂。目前国内进展最快的是歌礼制药的ASC41，但该药面临与Viking的专利纠纷，存在不确定性，海思科的HSK31679临床进展位列国内第二，有望后发赶超。国内外部分THR-β药物NASH适应症在研进展来源：华泰证券研报 HSK31858是海思科自主研发的一种口服、强效和高选择性的二肽基肽酶1（DPP1）小分子抑制剂，目前已开展了非囊性纤维化支气管扩张症的II期临床研究，同时支气管哮喘及慢性阻塞性肺疾病两个适应症均已获得IND。支气管扩张炎症是嗜中性粒细胞主导的，DPP1可激活处于骨髓形成期中性粒细胞的丝氨酸蛋白酶生成，从而引发中性粒细胞气道炎症迫坏气道结构，所以DPP1抑制剂 DPP1抑制剂有望成为非囊性支气管扩张患者的新的治疗选择。目前全球范围内DPP-1支气管扩张适应症在研厂家数量较少，进展最快的为Insmed的Brensocatib，当前处于临床III期；HSK31858速度为全球第二，国内第一。 HSK31858的产品潜力已被高额的License-out所验证。 2023年11月，海思科与意大利Chiesi公司达成协议，将HSK31858片在大中华区（包括港澳台）以外的权益有偿许可给Chiesi，首付款1300万美元，里程碑付款最高合计4.62亿美元。结语如果单纯从资本市场的指标看，海思科100倍的市盈率着实有些吓人。但经过上文的分析，环泊酚保证了近期的营收爆发，HSK7653、HSK31679即将摘下果实，PROTAC产品又为远期提供了想象力。纵观国内Biotech，具有这么合理的管线布局结构的药企少之又少，因此一定的溢价也在可理解范围之内。但是有一点仍旧需要警惕，那就是在研发费用投入有限的情况下，应尽量避免战线拉得太长。后续发展如何，药渡还将持续关注。参考资料海思科官网、公告、年报等广发证券、国信证券、华泰证券研报等《DPNP新突破！海思科苯磺酸克利加巴林获批上市》，CPHI制药在线，2024-05-23