Luxdegalutamide

2025年JPM大会已完美落幕，各大药企各显神通，纷纷带来看家本领。上篇，我们梳理了：JPM上的ADC布局。本篇我们将梳理今年JPM大会期间，Arvinas、百济神州和Kymera Therapeutics等多家公司披露了其靶向蛋白降解药物（TPD）最新进展。 作者｜小麦   01   Arvinas：行业龙头，进军神经领域 Arvinas在靶向蛋白降解领域处于领先地位， 其研发管线包括多个PROTAC药物，如用于治疗雌激素受体阳性/人表皮生长因子2阴性（ER+/HER2-）乳腺癌的vepdegestrant（ARV-471），用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的ARV-766，以及能穿透血脑屏障的口服降解剂ARV-102（LRRK2）用于治疗帕金森病（图1）[1]。 Arvinas与多家大型制药公司建立了合作关系，包括与辉瑞达成20亿美元合作，以及与诺华达成超10亿美元合作。这些合作有助于加速其PROTAC药物的研发和商业化进程。 图1. Arvinas研发管线 Vepdegestrant是一种选择性、口服生物利用度高且强效的小分子降解剂，能够特异性靶向和降解雌激素受体（ER）。在临床前研究中，Vepdegestrant在肿瘤细胞中显示出高达97%的ER降解率，并在多种ER驱动的异种移植模型中显著缩小肿瘤。 Vepdegestrant是首个进入临床3期的PROTAC药物，Arvinas和辉瑞计划到2025年公布针对二线ER+/HER2-转移性乳腺癌（mBC）患者的3期单药治疗临床试验VERITAC-2的主要数据，并在ER+/HER2- mBC患者中启动两项新的3期联合试验（图2）。 图2. 3期单药治疗临床试验VERITAC-2方案 除此之外，Vepdegestrant还在临床上开展多项实验，包括评估Vepdegestrant联合CDK4/6抑制剂在重度预处理的局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者中的安全性和有效性的I/II期VERITAC研究，评估Vepdegestrant与CDK4/6抑制剂联合治疗局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者的效果和安全性的1期TACTIVE-U研究等（图3）。 图3. Vepdegestrant临床实验布局 ARV-102是由Arvinas公司开发的一种新型口服PROTAC降解剂，旨在穿过血脑屏障，靶向降解富亮氨酸重复激酶2（LRRK2），这是一种大型多结构域支架激酶。LRRK2活性和表达的增加在遗传上参与多种神经疾病的发病机制，包括帕金森病和进行性核上性麻痹（图4）。 图4. 靶向LRRK2的口服PROTAC ARV-102 与传统的LRRK2激酶抑制剂相比，ARV-102显示出更好的靶向结合、更高的效力以及更强的通路结合能力。在小鼠模型中，ARV-102的效力比激酶抑制剂高出约100倍，能够显著影响大脑中的靶标和溶酶体通路标记物Phospho RAB（图5）。 图5. ARV-102比抑制剂显示更强活性 2024年2月20日，Arvinas宣布已完成ARV-102在1期临床试验中的首位受试者给药。该试验由荷兰莱顿人类药物研究中心（CHDR）招募健康志愿者，旨在评估ARV-102在人体中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学情况，包括评估LRRK2降解情况及探索LRRK2通路生物标志物。 ARV-393是由Arvinas公司开发的一种口服小分子BCL6降解剂，通过连接链将BCL6抑制剂与CRBN配体连接而得。 ARV-393在几种NHL细胞系来源的异种移植模型中表现出剂量响应性的肿瘤生长抑制，这与BCL6的降解相关（图6）。 图6. ARV-393的细胞活性 在临床前研究中，ARV-393在多种非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者来源的异种移植模型中诱导肿瘤消退（图7）。 图7. ARV-393小鼠体内药效 目前，ARV-393正在进行一项多中心、首次人体、1期临床试验（NCT06393738），旨在评估ARV-393在晚期B细胞NHL或nTFHL-AI患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性。 Arvinas还在开发针对KRAS-G12D突变的PROTAC降解剂，旨在通过降解KRAS-G12D蛋白来治疗癌症。 在临床前研究中，该KRAS-G12D降解剂在多种肿瘤细胞中显示很强的抑制活性（图8）。 图8. KRAS-G12D降解剂小鼠体内药效   02   百济神州：打造独有CDAC技术平台 百济神州的CDAC（Chimeric Degradation Activating Compound）技术平台是一种创新的蛋白降解技术，旨在通过靶向降解特定蛋白质来治疗疾病。CDAC平台具有更广泛的E3连接酶识别能力以及组织特异性等优势。 BGB-16673是百济基于其CDAC平台开发的首款口服靶向BTK的嵌合式降解激活化合物，通过触发BTK蛋白的消除，防止BTK活性并中断其作为结合伴侣的功能。它对野生型BTK和多种突变型BTK均有效。BTK在B细胞的发育和成熟中起重要作用，多种血液癌症细胞表现出过度的BTK活性，导致癌细胞的生存和生长[2]。 2024年8月，BGB-16673被FDA授予快速通道认定，用于治疗既往接受过至少两线治疗（包括BTK抑制剂和BCL2抑制剂）的复发/难治性（R/R）慢性淋巴细胞白血病或小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）成年患者。 在2024年欧洲血液学协会年会上公布的1/2期首次人体试验（CaDAnCe-101，NCT05006716）数据显示，BGB-16673用于治疗既往接受过多线治疗的R/R CLL/SLL患者具有可耐受的安全性和良好的有效性（图9）。 图9. CaDAnCe-101实验结果 百济计划在2025-2026年启动与礼来的Pirtobrutinib头对头的针对R/R CLL的3期临床研究。 BGB-60366是由百济研发的一款具有差异化作用机制的新型EGFR降解剂（EGFR CDAC），通过独特的机制有望实现EGFR信号的完全抑制，破坏EGFR支架功能，产生持久的信号抑制作用。在前期治疗线中，其非冗余机制有望有效防止耐药性的发生，为患者提供更长久的治疗效果。 临床前研究显示，BGB-60366对奥希替尼敏感和耐药的EGFR突变均表现出较高的有效性，同时对野生型EGFR无影响，蛋白质组选择性良好，每日口服给药即可表现出较强的治疗效果（图10）。 2024年11月14日，百济神州的BGB-60366片的临床试验申请已成功获得中国国家药监局药品审评中心（CDE）受理，已于2024年12月启动一项开放标签、多中心的1a/1b期临床研究，评估BGB-60366在晚期或转移性EGFR突变的非小细胞肺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和初步抗肿瘤活性。该研究计划纳入93名受试者。 图10. BGB-60366临床前结果 BGB-45035是由百济基于CDAC技术平台研发的一款靶向IRAK4的蛋白降解剂，临床前研究显示，BGB-45035对IRAK4的降解效果显著，能够有效抑制炎症信号通路，从而发挥良好的抗炎作用（图11）。 2024年6月，百济神州启动了一项评估BGB-45035在健康受试者中单次和多次递增剂量的安全性、耐受性、药代动力学和药效学以及食物效应的1期随机研究，随后8月14日，BGB-45035片获得CDE的临床试验默示许可，拟用于治疗中重度特应性皮炎。 图11. BGB-45035临床前结果   03   Kymera Therapeutics 深耕免疫疾病降解剂 Kymera Therapeutics是一家成立于2015年专注于开发蛋白降解剂的创新型企业，布局的靶点有IRAK4、STAT6、TYK2等，主要用于治疗癌症和免疫性炎症疾病，如化脓性汗腺炎（HS）、特应性皮炎（AD）和炎症性肠病（IBD）等（图12）[3]。 图12. Kymera Therapeutics临床管线和关键节点 KT-474是一种潜在的first-in-class的IRAK4降解剂，正在开发用于治疗TLR/IL-1R驱动的免疫炎症性疾病，例如特应性皮炎、化脓性汗腺炎、类风湿性关节炎等（图13）。 与靶向单一细胞因子的单克隆抗体相比，KT-474旨在更广泛地阻断TLR/IL-1R介导的炎症，通过消除 IRAK4的激酶和支架功能来实现通路抑制。 2020年7月，Kymera 曾与赛诺菲达成多项计划的战略合作，获得1.5亿美元的预付款，并可能获得超过20亿美元的潜在开发、监管和销售里程碑，以及可观的特许权使用费。 2023年11月13日，Kymera公布了KT-474的1期临床试验取得积极结果，并发表于《Nature Medicine》。 研究结果显示：在105名健康志愿者（HV）中，单剂量600-1600 mg后IRAK4降解平均降低≥93%，14天后单剂量50-200 mg后平均降低≥95%，在接受75 mg KT-474治疗的患者中，血液中也实现了类似的IRAK4降解，表明该药物对缓解化脓性汗腺炎（HS）和特应性皮炎（AD）患者的疾病负担和症状产生了积极的作用，且在中度至重度疾病患者中观察到了全身抗炎作用。 2023年12月7日，Kymera Therapeutics宣布第一位患者已在2期ADVANTA研究中接受给药，用于评估KT-474在特应性皮炎（AD）中的作用，触发与赛诺菲合作产生的1500万美元里程碑付款。 图13. KT-474临床实验结果 KT-295是一种潜在的first-in-class的TYK2降解剂，通过降解TYK2来抑制其激酶和支架功能，从而广泛阻断IL-23、IL-12和I型干扰素（IFN）信号通路。与传统的小分子抑制剂不同，KT-295在皮摩尔水平上显示出强大的降解活性，并且在临床前动物模型中显示出比KT-294更强的体内活性（图14）。 KT-295在临床前研究中显示出对TYK2的高度选择性和强大的降解活性，有望成为首个在IBD和银屑病等疾病中达到类似生物制剂效果的口服疗法，Kymera计划在2025年上半年将KT-295推进到1期临床试验，并预计在当年晚些时候报告1期数据。 图14. KT-295是一种潜在的first-in-class的TYK2降解剂 KT-621是一种潜在的first-in-class的口服STAT6降解剂，通过降解STAT6来抑制其转录因子功能，从而广泛阻断IL-4/IL-13信号通路，调节过敏性2型炎症反应。 KT-621在多种临床前模型中表现出与度普利尤单抗相当或优效的活性，且耐受性良好。在hIL4/hIL4RA人源化小鼠的鼻内尘螨（HDM）诱导哮喘模型中，口服KT-621耐受良好，连续给药30天，与度普利尤单抗的体内疗效相当（图15）。 图15. KT-621临床前药效结果 KT-621对STAT6的选择性优于其他STAT6，且在关键的人TH2细胞检测中完全阻断IL-4/IL-13功能，其皮摩尔效价优于度普利尤单抗（图16）。 图16. KT-621的PK/PD结果 KT-621的1期临床试验已于2024年10月24日开始给药，预计2025年上半年公布初步结果。该试验将评估KT-621在健康志愿者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。 Kymera计划在2025年第二季度开始针对特应性皮炎（AD）患者的Ib期试验，预计数据将在第四季度公布，AD和哮喘的IIb期试验计划分别于2025年底和2026年初开始。   小结   靶向蛋白降解领域正在蓬勃发展，全球各大药企和新兴企业纷纷加入布局，已经有多款药物进入临床，尤其是Arvinas的ARV-471和BMS的BMS-986365都已进入临床3期，相信不久的将来就会有首款靶向蛋白降解药物获批上市。 参考文献 1.Arvinas: 43rd Annual J.P. Morgan Healthcare Conference 2.BeiGene: 43rd Annual J.P. Morgan Healthcare Conference 3.Kymera Therapeutics: 43rd Annual J.P. Morgan Healthcare Conference 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

当新能源汽车一炮而红，给市场带来强劲增长动力之时，超越燃油车成为汽车行业的未来趋势；当《黑悟空》原创游戏火出海外，斩获“年度最佳动作游戏”和“玩家之声”两项大奖，引起国内一众游戏厂商的深思。 身处医药圈的投资人、企业家们，或也早已开始思考医药行业的“超车机会”在哪里？ 或是前段时间爆火的“顶流”GLP-1药物，或是近期BD出海交易频繁的双抗产品，甚至是起于罕见病、未来将发力于慢性病，实现对症治疗向病因治疗的小核酸药物。 但笔者认为，若在新药领域选出一个“风口”，经历20年沉淀，被誉为小分子药物希望的PROTAC药物，或许该有一席之地。 PROTAC的诞生与爆火 纵观历史，PROTAC的发展历程横跨20年，关键阶段可以分为四个： 图片来源：公开数据整理 概念提出阶段（2001年—2004年） 2001年，Crews教授和Deshaies教授首次在论文中提出了“PROTAC”的概念，但彼时，细胞渗透性和细胞活性并不理想，这也成了PROTAC发展的主要限制。 2003年，PROTAC被应用于靶向降解ER和AR受体，使得PROTAC能够有效降解Erα和AR。 技术进步阶段（2004年—2019年） 2004年，鉴于以肽为基础的PROTAC虽有生物相容性高、体内毒性低的优点，但却也有细胞通透性和合成等问题，随着E3连接酶小分子配体的发展，PROTAC快速进入小分子化阶段。 2010年，CRBNE3复合物的研究取得了重大突破，HIF1α肽的小分子模拟物被发现，为基于小分子结构的完全PROTAC的设计开启了新的可能性。 2015年，第一种基于VHL与CRBN的PROTAC出现，这一年发现了首个基于这两种E3泛素连接酶的PROTAC，其降解活性达到了纳摩尔级别。这一突破性的研究为PROTAC技术的发展奠定了重要基础，并标志着PROTAC作为药物开发的新途径得到了学术界和制药工业的广泛关注。 临床转化阶段（2015年—2019年） 2015年，PROTAC技术先驱公司Arvinas分别与默沙东、基因泰克达成合作，利用Arvinas的PROTAC技术平台开发新的治疗药物。 2015年，C4Therapeutics成立，聚焦蛋白质降解剂研发领域，专注于利用人体对蛋白质水平的自然调节过程来开发新的治疗候选药物，用于治疗癌症、神经退行性疾病以及其他疾病。 2019年，ARv-110成为首个进入临床试验的PROTAC药物，通过将雄激素受体招募到CRL4-CRBN连接酶复合物中来靶向雄激素受体。自此，PROTAC进入了临床转化时代，设计用于降解致病蛋白质的多个分子进入临床，这一领域变得非常热门。 全球合作阶段（2019—2024年） 2019年，拜耳与Arvinas、百健与C4T、罗氏与C4T、吉利德与Nuri分别达成合作协议，共同开发PROTAC蛋白质降解药物。 2020年，赛诺菲与KymeraTherapeutics达成合作协议，共同开发蛋白降解管线KT-474。 2021年，辉瑞与Arvinas公司达成了一项战略合作，以24亿美元的价格共同推进ARV-471的开发和商业化。 2024年4月，诺华与Arvinas达成全球开发和商业化ARV-766的协议，同时Arvinas的临床前项目AR-V7出售给诺华。 很明显，PROTAC的四个发展阶段有着明显的里程碑意义，企业方面诞生了以Nurix、Arvinas、Kymera、C4T四大技术龙头为首的系列Biotech，也是这个阶段，Biotech企业间的差异化优势开始逐步出现。 数据来源：截至2025.01.10，公开数据整理（点击大图查看详情） 疗法方面也从ARV-110不断发展出ARV-471、NX2127、KT474等众多备受期待的疗法；合作方面，拜耳、罗氏、赛诺菲、辉瑞、诺华等大型企业纷纷入局，既推动了该领域的技术发展和应用，也将PROTAC从成药性验证阶段带向了商业化验证阶段。 那么问题来了，PROTAC究竟是怎样一个时代产品，能拥有如此魅力？ PROTAC的魅力所在 所谓PROTAC，即靶向蛋白水解的嵌合体，是一种创新的靶向蛋白降解技术。 图片来源：TargetMol小分子化合物专家 该技术通过一种小分子嵌合体，同时结合我们希望降解的目标蛋白（POI，ProteinofInterest）和E3泛素连接酶。这种结合促使目标蛋白被标记（泛素化），随后被细胞内的蛋白酶体降解。 与传统的小分子抑制剂不同，PROTAC实现了“催化性降解”，而不是简单的“一对一”抑制目标蛋白的活性。这种方法为调控细胞内蛋白质水平提供了新的策略。 结构上，PROTAC由三部分组成：一个与E3连接酶结合的配体，用于引导蛋白降解；一个与靶蛋白结合的配体，用于引导小分子的靶向定位；以及一个负责嵌合两个配体的连接子。 机制上，以泛素-蛋白酶体系统降解蛋白质为基础的PROTAC，与传统的抑制剂的作用机制大不相同，它往往不需要与靶蛋白特异性结合，只需要捕获靶蛋白形成E3连接酶-PROTAC-靶蛋白三元复合物就可以进行靶蛋白降解。因此理论上，PROTAC可以具备很多其他疗法不具备的优势。 靶向“不可成药”蛋白潜力：作为PROTAC最吸引人的特点，理论上PROTAC能够靶向几乎所有细胞内的蛋白以及跨膜蛋白进行降解，历史上被认为难以药物靶向的癌蛋白如原癌基因蛋白Myc和信号转导及转录激活蛋白3（STAT3）等。 克服耐药性：PROTAC通过摧毁整个靶标蛋白，PROTAC彻底消除了靶蛋白的全部功能，因此不易受到靶蛋白表达增加和突变的影响，可以克服靶蛋白突变/过表达引起的耐药性。 低毒性：PROTAC由传统“占位驱动”向“事件驱动”的模式转变，导致其具备强大的催化作用能力，使其在远低于小分子抑制剂的浓度下即可实现显著疗效，间接导致疗法的毒性作用降低。 可逆化：此外，与CRISPR和RNAi等其他蛋白降解技术相比，PROTAC具有与靶标可逆结合的优势，存在循环使用的可能，能够通过控制药物浓度或作用时间来精确调节蛋白水平，减少预期的脱靶效应或副作用。 目前，在愈发多样化的治疗策略之下，由传统小分子抑制剂，向单抗、RNA、ADC等创新疗法迅速演变的趋势已足够明显，而各种疗法的弊端与劣势之下，PROTAC的独特优势也是其作为潜力疗法的根本。 就现阶段而言，小分子抑制剂目前存在的最大挑战在于耐药性和脱靶效应，而单抗虽有较高靶向亲和力，但却也存在细胞渗透性差、口服不可用以及成本高等缺点，RNA疗法也同样面临脱靶效应、口服生物利用度差和组织渗透性不理想等挑战。 作为一种有前途的治疗范例，PROTACs比小分子抑制剂、单克隆抗体和其他治疗策略具有独特的优势。 当然，PROTAC技术并非毫无瑕疵，其显著挑战仍需引起高度重视。作为一种双靶点药物，PROTAC分子在分子量、分子刚性及水溶性方面均存在显著的局限性，这些不足直接削弱了其口服吸收效率和过膜性能。此外，与其他药物相比，PROTAC的化学合成过程也呈现出更为复杂与困难的特性。 目前，PROTAC已被广泛用于肿瘤、自身免疫疾病、神经退行性疾病、脱发、痤疮、哮喘、细菌感染以及部分传染性疾病的治疗。 PROTAC的开发现状 整体上看，目前的PROTAC药物开发已处于成药性验证阶段的最后阶段，或将在近两年正式跨入商业化阶段。 从首款PROTAC药物ARV-110诞生以来，目前全球范围内已有超过200余款新药，进入临床阶段的产品共有33款，占比16.3%。 数据来源：药智数据（数据截止2025年1月10日的临床活跃管线，临床前管线均考虑为活跃管线） 其中，临床III期的产品目前仅有ARV-471一款，预计有望在2026年上市；进入临床II期的产品则共有8款，分别是Cullgen的CG-001419、Kymera与赛诺菲的KT-474、Arvinas的ARV-110、C4T的CFT-8634、海创药业的HP-518、百济神州的BGB-16673、开拓药业的GT-20029、Arvinas与诺华的ASP-3082。 靶点方向 针对全球在研PROTAC药物的靶点情况来看，几乎所有管线针对的靶点均已得到验证。其中，BRD4为最常见靶点，共有16个管线涉及，其次是AR、BTK，分别涉及14与12个管线。 数据来源：截至2025.01.10，药智数据 而针对临床阶段的PROTAC靶点分布情况来看，最集中的领域不再是BRD4，反而是BTK靶点的管线数量最多，共有四款新药，其次是AR与IRAK4，分别涉及4款与3款新药。 数据来源：截至2025.01.10，药智数据 对比之下，很明显的一点是，临床前阶段的靶点选择与临床阶段的靶点选择正处于不同的方向，比如全球在研靶点首位的BRD4，16个管线却均为临床前阶段，某种程度这也意味着PROTAC领域正在向着差异化竞争的趋势发展。 当然，无论是临床前，还是临床后，领域内的靶点选择也确实存在部分常青树，比如AR、BTK两者。 对于BTK靶点，其主要作用为促进B细胞生长、成熟、迁移和凋亡，因此肿瘤、自免疾病等多个领域的失调都可能是BTK通路失调所致，而作为现阶段研究较成熟靶点，全球已有6款BTK抑制剂获批上市，但同时，BTK抑制剂耐药性与脱靶效应的问题也严重阻碍了领域发展。 靶向BTK的PROTAC顺势而生，其不再如小分子靶向药一般抑制蛋白酶活性，转而降解整个蛋白，使其可以完美避免耐药性等问题，因此很多药企将其作为BTK抑制剂的进阶产品。 部分靶向BTK的PROTAC 临床阶段 药品名称 原研企业 最高阶段适应症 临床Ⅱ期 BGB-16673 百济神州 B细胞恶性肿瘤; B细胞淋巴瘤 临床Ⅰ期 HSK-29116 海思科 B细胞恶性肿瘤 NX-5948 Nurix Therapeutics B细胞恶性肿瘤 NX-2127 Nurix Therapeutics B细胞恶性肿瘤 临床前 MZ-001 美志医药 自身免疫性疾病; 非霍奇金淋巴瘤 NW-7-295 麓鹏制药 血液肿瘤 HSK26784 海思科 B细胞白血病 数据来源：截至2025.01.10，药智数据 目前，全球已有超过10款靶向BTK的PROTACs药物在研，横跨临床前与临床后两大阶段，其中百济神州的BGB-16673临床阶段最为靠前，其次是思科的HSK29116与NurixTherapeutics的NX-2127和NX-5948。 对于AR靶点，其作为类固醇激素核受体家族中的一员，其是一种依赖配体的转录因子，能够调控下游特定基因的表达，在维持肌肉骨骼、男性性相关功能以及前列腺癌的进展中起关键作用。 目前，AR靶向疗法已被开发用于治疗相关的人类疾病，AR拮抗剂也已被开发用于治疗前列腺癌，包括转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。然而，当今AR拮抗剂主要是通过抑制AR功能来发挥治疗作用，但这些小分子抑制剂一方面对具有AR基因扩增、突变和交替剪接的晚期前列腺癌无效，另一方面也在临床使用过程中也出现了耐药，因此开发一种新型有效的AR靶向疗法显得至关重要。 靶向AR的PROTAC拥有AR基因扩增表达，且能完美克服AR拮抗剂的耐药特性，目前正在持续吸引众多研究的注意，迄今为止全球已有20余款ARPROTAC降解剂在研，6款ARPROTAC降解剂进入临床。 部分靶向AR的PROTAC 临床阶段 药品名称 原研企业 最高阶段适应症 临床Ⅱ期 HP-518 海创药业 转移性去势抵抗性前列腺癌 GT-20029 开拓药业 寻常痤疮雄激素性脱发 ARV-110 Arvinas Inc 转移性去势抵抗性前列腺癌 ARV-766 Arvinas Inc诺华制药 转移性前列腺癌 临床Ⅰ期 DG-01 德亘生物 前列腺癌 NX-2127 Nurix Therapeutics B细胞恶性肿瘤 临床前 AR-V7 Arvinas Inc诺华制药 前列腺癌 SK-575 四川大学 癌症 ARD-61 密西根大学 去势抵抗性前列腺癌 数据来源：截至2025.01.10，药智数据 其中Arvinas的ARV-110、海创药业的HP-518、开拓药业的GT-20029、Arvinas与诺华合作的ARV-766进展最快，均已进入临床II期；德亘生物的DG-01与NurixTherapeutics的NX-2127则位于临床I期阶段。 适应症方向 根据有关统计数据显示，虽然PROTAC在多种疾病治疗中展现出广阔的应用前景，但在所有在研PROTAC管线适应症选择上，肿瘤仍是其最主要的应用方向。 全球在研的202个PROTAC药物中，有163个管线针对肿瘤性疾病，占比达到80.69%。其中实体瘤项目68个，占比33.66%，血液肿瘤项目25个，占比12.37%；而肿瘤之外，自免、神经退行性疾病、感染、代谢等领域也有较少布局。 数据来源：截至2025.01.10，药智数据 整体上看，肿瘤、自免、神经退行性疾病与病毒感染类疾病是目前PROTAC领域最主要的适应症方向。 对于肿瘤适应症而言，PROTAC分子可以特异性结合并降解致癌蛋白，进而抑制肿瘤细胞的生长、增殖以及转移，而由于PROTAC技术较传统靶向抑制剂，在耐药性、低毒性、可逆化与靶点空间上的优势，其也顺势成为癌症患者小分子疗法领域的全新治疗选择。 对于自免疾病而言，由于其病理机制的复杂性以及临床的异质性，靶向治疗可谓是自免疾病治疗的最佳选择，但是目前靶向治疗（小分子抑制剂与单抗等）所治疗的适应症分布较为集中，只能覆盖整个人体中20-25%的药物靶点，大量适应症仍缺少靶向药物，而就算是现有靶向治疗，在有效性、安全性方面也存在不少作用。而PROTAC药物无论是分子结构，还是作用机制上都成为治疗自免的不二之选。 目前，全球在研PROTAC药物中已有多款选择针对自免相关疾病，其中KymeraTherapeutics的KT-474已进入临床II期，适应症覆盖特应性皮炎、化脓性汗腺炎；百济神州的BGB-45035、Kymera的KT-621、Nurix的NX-5948则已进入临床I期，适应症分布针对特应性皮炎、慢阻肺等。 对于神经退行性疾病而言，原则上，PROTAC技术也能够靶向这些异常聚集的蛋白质，精准地调控这些致病蛋白的水平，促使其降解，从而缓解疾病症状，延缓疾病的进展。目前临床研究靠前的是Arvinas的ARV-102，适应症方向为帕金森病与进行性核上性麻痹。 对于病毒感染性疾病而言，部分病毒在感染细胞后会借助宿主细胞的蛋白质进行复制和生存。PROTAC技术能够针对这些与病毒相关的蛋白质进行降解，从而抑制病毒的感染和传播，这为开发新型抗病毒药物提供了崭新的思路和策略。 目前来看，虽然早期PROTAC多集中于肿瘤领域，但随着技术进步，现今其在越来越多疾病中展现的广阔的应用潜力，尤其是自免、神经退行性疾病等方面。 企业方向 就全球范围而言，自Arvinas成立之后，C4Therapeutics、KymeraTherapeutics等新贵公司相继成立，组成了如今技术领域的龙头企业。 以PROTAC技术的先驱者Arvinas为例，其目前共有六个处于临床阶段的在研项目，ARV-471已进入临床III期，大概率将成为全球首款获批上市的PROTAC疗法。之后则还有ARV-110与ARV-766两款位于临床II期的产品，适应症均指向前列腺癌；ARV-102、ARV-393与ARV-471三款处于临床I期的产品，适应症分别集中于神经退行性疾病、非霍奇金淋巴瘤等方向。 Arvinas在研PROTAC管线 药品名称 中国上市 原研单位 靶点 适应症 ARV-471 Arvinas Inc; 辉瑞公司 临床Ⅲ期 Estrogen receptor 乳腺癌; 转移性乳腺癌 ARV-110 Arvinas Inc 临床Ⅱ期 AR 转移性去势抵抗性前列腺癌 ARV-766 Arvinas Inc; 诺华制药 临床Ⅱ期 AR 转移性前列腺癌; 转移性去势抵抗性前列腺癌 [phenyl-14C] ARV-471 Arvinas Inc; 辉瑞公司 临床Ⅰ期 Estrogen receptor _ ARV-393 Arvinas Inc 临床Ⅰ期 BCL-6 复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤 ARV-102 Arvinas Inc 临床Ⅰ期 LRRK2 帕金森病; 神经退行性疾病; 进行性核上性麻痹 A1874 Arvinas Inc 临床前 BRD4 癌症 ARV-825 Arvinas Inc 临床前 BRD4 癌症 AR-V7 Arvinas Inc; 诺华制药 临床前 AR 前列腺癌 ARVN-71228 Arvinas Inc 临床前 BCL-6 弥漫性大B细胞淋巴瘤 ARV-771 Arvinas Inc 临床前 BRD2; BRD3; BRD4 去势抵抗性前列腺癌 数据来源：截至2025.01.10，药智数据 至于国内范围，以百济神州、开拓药业与海创药业为首的一系列国产Biotech，目前在PROTAC领域已拥有一定的行业地位，勉强可以挤进第一梯队，与四大龙头争雄。 当然，当PROTAC从技术阶段转向商业化阶段的关键时期，MNC怎可能放弃如此大好机会，礼来、诺华、安进等大药企也纷纷入场，试图拔得头筹。 小结 对于PROTAC领域而言，历经20年沉淀，PROTAC成药前景正在越来越明朗。 一者，随着时间推移，越来越多的PROTAC项目在近两年陆续读出关键临床研究数据，甚至领域内即将迎来首款上市产品，为靶向蛋白降解这一前沿技术的成药潜力提供更多有力证明。 二者，不同于早期靶点集中趋势，当下PROTAC领域一方面重点发力经典靶点的新老药物迭代，另一方面越来越多新靶点PROTAC正在持续出现。 三者，随着领域内玩家数量上涨，肿瘤虽仍是现阶段的主攻方向，但部分Biotech已经将目光放到了自免、神经退行性疾病等领域，百家争鸣有望。 而对于PROTAC市场格局，海外四大技术龙头的临床进展顺利，目前以Arvinas最为靠前，其ARV-471的III期临床数据即将读出，未来3-5年，或将成为全球首款上市的PROTAC新药。至于国内方面，百济神州、海创药业、开拓药业等国产Biotech企业的管线进展迅速，目前已与海外技术龙头处于同一研发阶段（临床II期），俨然具备了全球竞艺的资格。 总体来看，在此PROTAC赛道由“成药性验证阶段”向“商业化阶段”转化的关键时期，或许PROTAC真的有望成为继ADC、核药之后的下一个风口，我们拭目以待。 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 博药内容中心 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦