A Phase 1/2 Open-Label, Dose-Escalation and Cohort Expansion Clinical Trial to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of ARV-766 Monotherapy and in Combination With Abiraterone in Patients With Metastatic Prostate Cancer

A Phase 1/2 study to evaluate the safety and efficacy of ARV-766 given by mouth alone or in combination with abiraterone in men with metastatic prostate cancer.

开始日期2021-09-02

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.

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2022-12-22·Journal of Medicinal Chemistry1区 · 医学

A Comprehensive Overview of Small-Molecule Androgen Receptor Degraders: Recent Progress and Future Perspectives

1区 · 医学

Review

作者: Ha, Si ; Luo, Guoshun ; Xiang, Hua

Prostate cancer (PC), the second most prevalent malignancy in men worldwide, has been proven to depend on the aberrant activation of androgen receptor (AR) signaling. Long-term androgen deprivation for the treatment of PC inevitably leads to castration-resistant prostate cancer (CRPC) in which AR remains a crucial oncogenic driver. Thus, there is an urgent need to develop new strategies to address this unmet medical need. Targeting AR for degradation has recently been in a vigorous development stage, and accumulating clinical studies have highlighted the benefits of AR degraders in CRPC patients. Herein, we provide a comprehensive summary of small-molecule AR degraders with diverse mechanisms of action including proteolysis-targeting chimeras (PROTACs), selective AR degraders (SARDs), hydrophobic tags (HyT), and other AR degraders with distinct mechanisms. Accordingly, their structure-activity relationships, biomedical applications, and therapeutic values are also dissected to provide insights into the future development of promising AR degradation-based therapeutics for CRPC.

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2025-03-12

·药明康德

首个！明星PROTAC分子公布3期试验结果

▎药明康德内容团队编辑编者按：今日，Arvinas和辉瑞（Pfizer）公司联合宣布其明星PROTAC分子vepdegestrant的首个关键3期临床试验结果，并指出这款药物是首个在3期试验中展现出临床获益的PROTAC分子。这些数据将与全球监管机构分享，支持潜在的监管申请递交。值得一提的是，近10年前，在此类技术刚刚起步之时，药明康德就开始布局相关的能力和技术，并积累了大量成功经验。随着近年来对PROTAC了解的逐步深入，公司针对这类创新分子已搭建了完善的一体化赋能平台，集发现、合成、分析纯化和测试等能力于一体，目前已成功支持超过100款PROTAC分子的开发，其中超过20个分子顺利推进至临床阶段。今天这篇文章里，药明康德内容团队将从vepdegestrant的最新临床结果出发，与读者分享PROTAC药物的研发历史与未来的潜在进展。最新3期试验数据如何？ Vepdegestrant是一款潜在“first-in-class”的口服PROTAC降解剂，利用人体天然的蛋白质降解系统特异性地靶向并降解雌激素受体（ER）。它已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗经治ER阳性、HER2阴性乳腺癌。在这项名为VERITAC-2的临床试验中，在携带ESR1突变的激素受体（HR）阳性、HER2阴性乳腺癌患者群体中，vepdegestrant与活性对照相比，为患者的无进展生存期（PFS）带来统计显著并具有临床意义的改善。这些患者在此前接受CDK4/6抑制剂和内分泌治疗后疾病出现进展。在携带ESR1突变的患者群体中，患者的疾病进展或死亡风险降低超过40%（风险比低于0.60）。在包含未携带ESR1突变患者的意向治疗（ITT）患者群体中，PFS的改善未达到统计显著标准。次要终点总生存期（OS）数据目前尚不成熟，仍需要研究继续评估。VERITAC-2的详细结果将在今年晚些时候的医学会议上报告，这些数据将与全球监管机构分享，潜在支持递交监管申请。 “PROTAC降解剂的首个3期数据的发布是一项重大成就。这些数据表明，vepdegestrant有望为数以千计患有转移性乳腺癌且肿瘤携带1型雌激素受体（ER1）突变的患者带来临床上具有意义的疗效，”Arvinas董事长、首席执行官兼总裁John Houston博士表示。“我们要感谢参与此次试验的患者和研究者，并期待与监管机构分享这些数据，我们也将在2025年的医学会议上进一步展示这一成果。” PROTAC演化史说到PROTAC分子的历史，还要追溯到Arvinas公司的联合创始人，耶鲁大学的Craig Crews教授，在2001年发表的一篇具有里程碑意义的论文。研究人员设计了一种人造双功能性分子，它的一端能够结合目标蛋白，另一端则是能结合E3连接酶的多肽。研究发现，这种分子能将目标蛋白拉到E3连接酶附近，让E3连接酶给目标蛋白打上泛素标签，标记它们送入细胞的蛋白酶体系统进行降解。 “未来，这一方法有望用于让蛋白出现有条件失活，以及降解导致疾病的蛋白。”该论文的摘要里写道。这一分子也被命名为蛋白靶向嵌合分子-1（protein-targeting chimeric molecule 1），缩写为Protac-1。在2008年，Crews教授团队的科学家更近一步，开发出一种双功能小分子药物。这款小分子的一端可选择性结合雄激素受体，另一端结合叫做MDM2的E3连接酶。这种能够靶向蛋白进行降解的双功能分子也被命名为PROTAC（PROteolysis TArgeting Chimera）。我们如今常用来指代靶向蛋白降解疗法的“PROTAC”正是由此而来。 2013年，Crews教授联合创办了Arvinas公司，加速推进这一技术的科学转化。为了测试此类分子的成药可行性，该公司优先选择雄激素受体和雌激素受体这两个比较成熟的靶点。其中靶向雌激素受体的PROTAC分子，就是今日在3期临床试验中展现出临床获益的vepdegestrant（曾名为ARV-471）。由于它在前期临床试验中表现出选择性降解野生型和突变型雌激素受体的出色能力，辉瑞公司在2021年与Arvinas达成超20亿美元的研发合作，共同打造这款PROTAC分子成为治疗ER阳性乳腺癌患者的支柱性内分泌疗法。除了vepdegestrant之外，Arvinas公司的其他PROTAC降解剂也取得了显著进展。去年，Arvinas与诺华（Novartis）就其针对雄激素受体的第二代PROTAC降解剂ARV-766达成了超过10亿美元的研发合作协议。此外，Arvinas针对LRRK2的蛋白降解剂ARV-102已进入1期临床试验，旨在治疗帕金森病。新靶点、新模式，靶向蛋白降解走向多元化 Arvinas之外，还有多家公司正在开发与PROTAC分子具有类似作用机制的新药。例如，Kymera Therapeutics公司和赛诺菲（Sanofi）联合开发的IRAK4靶向蛋白降解剂KT-474（SAR444656）已处于2期临床开发阶段，用于治疗化脓性汗腺炎（HS）和特应性皮炎（AD）。该公司靶向STAT6的蛋白降解剂KT-621处于1期临床开发阶段，潜在治疗与2型炎症相关的多种免疫和炎症性疾病。 Nurix Therapeutics公司可穿越血脑屏障的布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）蛋白降解剂NX-5948目前处于1b/2期临床开发阶段，去年公布的早期临床试验数据显示，在治疗复发/难治性华氏巨球蛋白血症（WM）患者时，NX-5948达到77.8%的客观缓解率，其中两例患者已接受治疗超过1年。该公司的另一款蛋白降解剂NX-2127可同时降解BTK和IKZF蛋白，已进入治疗B细胞恶性肿瘤的首个人体临床试验。 PROTAC分子之外，基于诱导接近（induced proximity）的创新蛋白降解模式也不断涌现。分子胶蛋白降解剂领域近两年来得到多家大型药企的关注。诺华（Novartis）、渤健（Biogen）、辉瑞、艾伯维（AbbVie）、武田（Takeda）、卫材（Eisai）与诺和诺德（Novo Nordisk）等公司纷纷达成分子胶相关的研发合作。专注于蛋白降解的新锐持续涌现，也进一步扩展了创新蛋白降解模式。例如，Pinetree Therapeutics开发多特异性靶向蛋白质降解剂，A轮融资1700万美元，且与阿斯利康（AstraZeneca）达成总额超5亿美元合作；Draupnir Bio和Booster Therapeutics基于溶酶体机制开发蛋白降解剂，种子轮融资逾千万美元；Firefly Bio由诺贝尔化学奖得主Carolyn Bertozzi教授联合创立，开发蛋白降解剂-抗体偶联药物（DAC）。Bertozzi教授联合创建的Lycia Therapeutics在去年也完成超1亿美元的C轮融资，推进其可降解细胞外和细胞膜蛋白的溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）技术进入临床开发。此外，Automera公司则致力于开发自噬靶向嵌合小分子（AUTACs）。Expansion Therapeutics开发的核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC）技术，可以实现对特定RNA的靶向降解。Vicinitas则是一家针对癌症与遗传疾病，以专有靶向蛋白稳定平台开发创新疗法的公司，其靶向去泛素化酶嵌合体（DUBTAC）平台生成的小分子可以促进蛋白质上的泛素链移除，进而避免蛋白质的降解。 ▲药明康德快速构建双功能性降解剂的平台能力作为业内靶向蛋白降解药物开发的重要赋能平台之一，药明康德早在此类药物的浪潮刚刚兴起之际，就快速搭建了综合性的赋能平台，能力涵盖PROTAC、分子胶、AUTAC、LYTAC、DUBTAC、RIBOTAC、PHICS、以及DAC等主要分子类型。根据去年投资者开放日公布的信息，自2021年起，该平台已为靶向蛋白降解领域中66%的活跃公司提供了赋能合作。展望未来，靶向蛋白降解剂有着更为深远的意义。正如这一领域的权威，丹娜-法伯癌症研究所（Dana–Farber Cancer Institute）的Eric Fischer教授指出的那样，利用口服小分子去降解蛋白质，可以让科学家摆脱“可成药性”的束缚，真正思考哪些靶点能够最大程度地改变疾病进程。我们也期待看到更多蛋白降解药物能在临床上获得积极进展，造福广大患者。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料： [1] Arvinas and Pfizer Announce Positive Topline Results from Phase 3 VERITAC-2 Clinical Trial. Retrieved March 11, 2025, from https://www.globenewswire.com/news-release/2025/03/11/3040386/0/en/Arvinas-and-Pfizer-Announce-Positive-Topline-Results-from-Phase-3-VERITAC-2-Clinical-Trial.html [2] 2024 WuXi AppTec Investor Day. Research Enabling Platforms Enhance CRDMO Model. Retrieved March 11, 2025, from https://static.wuxiapptec.com/6f/20240926/2024%20WuXi%20AppTec%20Investor%20Day%20-%20Research%20Enabling%20Platforms.pdf [3] PROTAC protein degraders to drug the undruggable enter phase 3 trials. Retrieved March 11, 2025, from https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/d41591-024-00072-8 [4] Nurix Corporate Presentation. Retrieved March 11, 2025, from https://ir.nurixtx.com/static-files/ee8cb2f8-e482-486e-a861-ececbd15f703 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

蛋白降解靶向嵌合体临床3期临床结果突破性疗法

2025-03-11

·抗体圈

一个划时代的三期，跪了

一个创新药圈万众期待的三期临床VERITAC-2出炉。 VERITAC-2的成败，不仅仅针对Arvinas公司的股价是否能打开空间，更在于Protac这一技术开发思路能否真正做出新一代的肿瘤/自免药物，以解决过去多代小分子药物的耐药和安全性问题。 3月11日晚，Arvinas和辉瑞宣布了VERITAC-2临床试验取得积极顶线结果，在雌激素受体1（ESR1）突变体人群中达到其主要终点，在无进展生存期方面显示出具有统计学意义和临床意义的改善；ESR1突变ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌人群中，其结果超过了预先设定的目标风险比0.6，这算是一个不错的数据。虽说VERITAC-2在持有ESR1突变亚组做出了优效，但是其在ITT总人群中没有达到统计学意义，无疑给自己挖下了一个坑。据《柳叶刀》子刊一篇报道指出，约有40%的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者在接受芳香化酶抑制剂治疗疾病进展后，血液中可检测到ESR1突变，这意味着ARV-471未来有可能只能拿到这一块的市场份额。 VERITAC-2这一结果一出，Arvinas算是“喜事丧办”，也多少有些壮志未酬之感，公司股价盘前跌幅一度超过40%。 01 全球PROTAC龙头如果要定义Arvinas（Nasdaq：ARVN）是全球的PROTAC龙头，相信少有投资者会反驳，它目前的进展毋庸置疑是专注开发Protac药物的biotech中最快的。Arvinas在2018年上市时，市值连1亿美元都未能够着，但却在之后数年中股价迎来突飞猛进，2019年底市值便突破15亿美元，到了2021年，市值最高时曾逼近50亿美元。对于biotech而言，算是已经快向中型biotech逼近，当然这其中有美国生物医药整体β行情推波助澜的作用。但更为重要的，是ARVN对自身概念的不断验证，临床进展的不断推进。ARV-471的首次临床试验数据发布是在2021年12月，在临床I期的试验中，ARV-471啃的就是硬骨头。在患者基线上，此前患者中位治疗线数达到了4，并且100%接受了CDK4/6抑制剂的治疗，80%接受了氟维司群（雌激素受体抑制剂）的治疗，可以说治疗线数是非常之后了。当时的剂量设计上，采取了“3＋3”的剂量爬坡策略，从30mg爬坡到700mg，其中360mg和500mg的人数最多。最后临床获益率（CBR：确认的完全缓解、部分缓解或病情稳定≥24周）达到了40%，并且3例确认的PR。临床I期的小试牛刀，大抵如此。毕竟其中人数也较少，剂量也在探索，也没有和其他药物联用，例如氟维司群或者CDK4/6抑制剂联用，何况还是如此后线的治疗。而之后临床II期的数据，或许则更加值得关注。这项被称为VERITAC的II期试验同样被众多行业人士注目，它针对ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌 (mBC) 患者。本次临床II期试验，样本也更丰富，并且分为单药治疗以及和CDK4/6抑制剂联用两组，ARV-471有200mg（35人）和500mg（36人）两种给药方式。患者基线与临床I期类似，同样100%患者接受了CDK4/6抑制剂治疗，79%的患者接受过氟维司群治疗。在最后的临床数据上，其实不同剂量组的患者差别并不大：200mg剂量组CBR为37.1%，500mg剂量组的CBR为39%，而真正决定着疗效差异的因素，则是患者是否有ESR1突变。ESR1基因编码雌激素受体α（ERα），它的突变是使得内分泌疗法产生耐药性的主要原因。而在该次临床试验中，患有该基因突变的患者却拥有了更加惊艳的疗效：500mg剂量组中，患有该突变的患者临床获益率（CBR）达到了55%，200mg剂量组患有该突变的患者CBR达到了47%。这真正实现了后线治疗的意义，让耐药后的患者获得了更加出色的疗效。在最后考虑到安全性等原因200mg被选为最终临床III期的推荐剂量。 02 III期临床的期待根据clinical trial官网，本次III期临床VERITAC-2开始于2023年3月，主要终点大概于2025年1月底左右达到。根据Arvinas的2月PPT介绍，本次数据读出就在2025年Q1，即3月内就将读出数据。先看VERITAC-2这一临床试验的设计：针对的是ER+/her2-型乳腺癌，遵循的也是常规的先推后线治疗的惯例，如图所示，患者入组必须接受过CDK4/6抑制剂治疗，依旧延续着此前临床100% CDK4/6抑制剂前线治疗的标准，但是此前临床I期和II期都收的绝大多数患者中都接受过化疗，而本次III期临床的入组标准来看，不收接受了化疗的患者：这其实也意味着治疗线数向前的推进，不再是此前的末线治疗，这也会拔高投资者对该药物数据的预期，这样一来公司股价在数据读出只成功了ESR1突变亚组后大跌有了很好的解释。（图片来源：arvinas官网PPT）而对照组药物就是内分泌疗法的代表——氟维司群。当然，甚至可以说ARV-471是氟维司群上的延续，二者都是内分泌疗法，并且氟维司群在阻断雌激素受体的同时也会促进其氟维司群-ER复合物的降解。当然，这并不是像PROTAC这般设计的刻意为之，而只是因为二者结合后复合物的不稳定性导致的。这双重作用机制也使得氟维司群与CDK4/6疗法一时之间成为ER+/her2-的主流疗法。从此前的悬念来看，目前有个很重要的点预计要被投资者正视，那就是在前文所述，ARV-471在ESR1突变中发挥了非常不错的疗效，但对于ESR1野生型患者在主要终点败下阵来，从而影响到整体的统计学意义的达成。此外，ARV-471在临床II期试验中的mPFS也并不长：总体mPFS在3.7个月，这当然与临床II期是末线治疗有关；而临床III期亚组中究竟mPFS对比氟维司群能够有多大的获益，也是投资者所重点关注的。如今数据新鲜出炉，可以看到在整个ITT人群中，mPFS确实没有实现临床获益，实现了的仅是ESR1突变亚组。可以说，此前的担忧都在此刻成为了现实。除了本III期临床之外，ARV-471还在进行的临床试验也并不少。如图所示，接下来计划的III期临床包括了与CDK4/6抑制剂在二线联用的治疗，以及更重要的，与辉瑞的CDK4抑制剂——atirmociclib的一线联用III期。作为CDK4中的first in class，atirmociclib目前的三期临床数据同样惹眼。（图片来源：arvinas官网PPT）这些后续的临床，至少在VERITAC-2的悬念揭晓后，可以作为Arvinas的股价支撑。 03 其它潜力管线 ARV-766此前有过介绍，它是ARV-471的镜像——雄激素受体降解剂，被用作治疗前列腺癌，具体参照文章《下一个大BD密码》，这条管线目前被BD给了诺华：诺华花了预付款1.5亿美元，与后续里程碑付款10.1亿美元拿下它与另一款临床前PROTAC药物的全球开发和商业化权益。而ARVN目前还有其它非常值得关注的管线，CNS领域管线方面，ARV-102便是一例，它主要靶向LRRK2——一项影响帕金森疾病发展的关键激酶。目前已知的，LRRK2在晚发性帕金森病（PD）中具有显著作用，特别是其特定的功能增益突变与PD的风险显著增加有关。这些突变可能导致LRRK2激酶活性异常增强，影响神经细胞的正常功能和存活，进而导致PD的发展。而ARV-102作为其降解剂，与该激酶抑制剂（例如ML-1468）走的是不同的设计思路，具体不同的设计思路未来会带来怎样惊艳的临床效果，则至少需要临床II期或者再之后的试验去验证。但就目前的数据来看，ARV-102对实现LRRK2的降解效果还是非常明显的。具体与安慰剂对照的百分比如图所示。（图片来源：arvinas官网PPT）目前该药也正在进行first in human阶段的临床试验，首发数据将有望在今年4月的阿兹海默/帕金森症会议上读出。此外，另一条针对血液病的管线——ARV-393也是条悬念十足的管线。该管线降解的是靶点Bcl-6，也是一个全新的靶点，其治疗的是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。BCL6是一种原癌基因，是DLBCL发病机制中的关键转录抑制因子，其在发生中心（简称GC，是B细胞成熟和分化的关键场所）反应中的异常表达直接推动了DLBCL的发展。如果阻断BCL6与共抑制因子SMRT的相互作用，就能激活BCL6下游基因的表达，从而抑制DLBCL肿瘤的生长。（图片来源：arvinas官网PPT）如图所示，在相关的肿瘤模型，ARV-393随着剂量的增加，对肿瘤体积的抑制功能也随之增强。目前该药处于临床I期患者招募阶段。（图片来源：arvinas官网PPT）结语：总的来说，全球PROTAC龙头ARVN的三期数据的靴子落地，有喜有忧。它本次三期临床的成功与否决定着它自身之后至少30%以上的市值影响，这家公司走到今日，有了如今的想象力已经实属不易，接下来的悬念，也就在ESR1突变人群中的获批问题了。而VERITAC-2研究对于整个Protac的影响，也是中性偏正面的，至少首个分子在成药有了一席之地。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

临床3期蛋白降解靶向嵌合体临床1期临床2期临床结果

2025-02-18

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致本医药：“VLC”模式让90%资金聚焦Biotech管线发展，瞄准百亿美元市场

熟悉创新药的朋友，一定了解VIC模式。 VIC模式，即“VC（风险投资）+IP（知识产权）+CRO（研发外包）”三者相结合的新药研发模式。最初起源于美国，经过几十年发展，已成为美国创新药研发的一条成功之路。近年来，随着大批海归回国创业，VIC模式开始在中国创新药研发领域流行。相较于传统模式，VIC模式具有高效、轻资产、低成本等优点。但VIC模式成功运营的背后，对于运营团队的要求非常高，特别是公司对CRO的管理效率，极大地影响了公司的研发进度。那大家了解VLC模式吗？ VLC模式与VIC模式类似，不同之处在于将“IP”换成了“Lab”。值得一提的是，VIC模式中的IP是有限的，每引进一个就需要不菲的成本，且IP产出者不一定会深度参与企业的成果转化。而VLC模式将公司与科研实验室深度绑定，Lab可持续为公司输入IP，且IP产出团队会深度参与后续转化，让成果以最快速度走向临床。在VLC模式下，公司在早期阶段既能保持相对“轻资产”的状态，也能充分利用实验室的资源实现与CRO的高效对接和管理。 01 一家90%资金可用于推进管线的Biotech VLC模式虽然与VIC模式类似，但目前使用VLC模式运营的创新药企业却很少见。致本医药联合创始人兼CEO孔启迪博士告诉动脉网，“如果单讲科学家与产业专家合伙创业，这种情况很多，但科学家的实验室直接和创新药企深度绑定的情况很少。一方面，VLC模式需要一套非常成熟的科技成果转化体系；另一方面，VLC模式对实验室的PI要求非常高，需要PI科研成果高产且高质量。要想同时满足这两个条件，十分困难。” 而上述两个条件，中山致本医药科技有限公司刚好都具备。其一，致本医药依托中国科学院上海药物研究所及中科中山药物创新研究院建立，背靠我国成果转化最强单位。其二，致本医药由中国科学院上海药物所课题组长、中科中山药物创新研究院药化中心主任杨玉社教授领衔，杨玉社教授团队具有高质量、高产量的科研成果。杨玉社教授具有30多年创新药研发和产业化经验，在原创性抗菌药物、抗肿瘤药物和抗凝血药物的研发工作中，积累了丰富的创新药物研究与开发经验。在科研领域，杨教授在 J.Med.Chem 等杂志发表论文80余篇，申请国内外专利60余项；在产业领域，近年来杨教授领导团队先后研发出6个创新候选药物，5个实现转让，4个获得临床批文，2个处于临床前研究阶段。值得强调的是，2009年，杨玉社教授领衔成功研制出我国第一个具有自主知识产权的氟喹诺酮新药盐酸安妥沙星。该药是1993年实施药品专利法以来我国科学家创制的第一个化学新药（NCE），也是我国首个具有自主知识产权的1.1类氟喹诺酮类创新药，填补了我国在该领域40余年的空白，积极推动了我国创新药物的研究与发展，获得国家技术发明奖二等奖。2017年，央视科教频道《走近科学》栏目专门制作并播放了盐酸安妥沙星研发过程的纪录片《新药从何而来？》。孔启迪博士回忆，“在中国科学院上海药物所杨玉社课题组的求学经历让我受益匪浅，杨老师在科学研究上不服气、不辜负、不停步的态度和追求实业报国的精神一直熏陶着我。所以过去十年，在从事新药早期发现和临床前开发工作中，我一直伴有推动科技成果转化的创业想法，打通科技成果从实验室到临床应用的障碍。恰好中国科学院上海药物所与中山市达成深度战略合作，且双方非常支持成果转化，计划打造生物医药创新产业集群。在天时地利人和都具备的条件下，在杨玉社教授的带领下，我们创立了致本医药，2021年初落地广东中山市。” 在与杨玉社教授实验室深度绑定的情况下，受益于VLC模式，致本医药可以高效发展，公司能够在更早阶段参与到实验室药物发现工作，包括立项、传递临床和市场理念，为科学家的成果形成和转化搭好桥梁。孔启迪博士告诉动脉网，“因为在立项之初公司就会参与项目，所以致本医药的VLC模式有快速启动、轻资产等特点。在项目早期阶段我们几乎没有固定资产投入，人力资本投入也极少，可以把90%资金投入到后续推进管线中，极大提高公司的研发及资金使用效率。” 02 聚焦肿瘤与感染领域，瞄准百亿美元市场基于杨玉社教授团队过往30年的科研和产业积累，目前致本医药聚焦恶性肿瘤和严重感染两大重大疾病领域，有数款重磅在研管线呈梯度快速推进中，适应症涵盖前列腺癌、乳腺癌、多药耐药菌感染等具有明显临床痛点和广阔市场空间的疾病。其中，在恶性肿瘤领域，致本医药目前进展最快的管线是ZB-002，其首发适应症为恩杂鲁胺、阿比特龙等新型内分泌治疗后疾病进展或复发的mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）。目前，临床mCRPC患者治疗手段有限，疗效不理想，且患者数以十万计，是临床亟待满足的巨大需求。ZB-002（分子量＜500 Da）是一款全新作用机制、全新结构的靶向AR-NTD（雄激素受体氮端结构域）的分子胶，能高效降解各种点突变及剪切变异体AR（包括AR-V7），能治疗AR过表达/点突变/剪切变异体等各种致病AR背景的mCRPC患者。相较于ARV-766等众多临床在研的靶向AR-LBD（配体结合域）的PROTAC类降解剂，ZB-002作为AR-NTD分子胶，具备更好的成药性和更宽的抗mCRPC谱两大明显优势，在首发适应症中可覆盖患者人数是ARV-766等众多PROTAC分子的4倍。临床前研究证明，ZB-002体内外抗肿瘤活性强大、代谢性质优异、安全性好，有潜力向前拓展至转移性激素敏感前列腺癌、非转移性激素抵抗前列腺癌，甚至初发前列腺癌，目标市场瞄准规模超百亿美元的前列腺癌新型内分泌治疗领域。该管线全球进展领先，具有国际竞争优势和重磅炸弹潜质，预计于近期申报IND。在严重感染领域，致本医药目前进展最快的管线是ZB-001。ZB-001是新型细菌拓扑异构酶抑制剂，在抗菌活性、代谢、安全性等方面超过同类明星产品Zoliflodacin（已完成临床III期），具有Best-in-Class潜质。ZB-001体内外抗菌活性优异、广谱，可有效治疗淋病和各种敏感/耐药革兰氏阳性菌引起的感染性疾病，覆盖利奈唑胺全适应症，有望改变目前淋病治疗药物单一、耐药和用药便利性等问题，超越临床现有疗法，填补该领域多年来的新药空白。2023年7月，ZB-001获得NMPA临床默示许可，进一步得到监管部门认可。该管线有望五年实现上市。除了上述两款核心管线之外，致本医药还拥有针对HR阳性乳腺癌脑转移的管线ZB-003，以及抗革兰氏阴性菌管线ZB-004，目前均处于国内同类型管线第一梯队。 03 未来可期，MNC也在重点布局相关管线提及为何布局上述两个领域的管线，孔启迪博士表示，“细菌耐药领域具有明确临床需求，且细菌耐药性威胁大众公共卫生安全和国家安全，是具有战略意义的研究领域，也是杨玉社教授课题组擅长的领域，我们团队有抗菌新药全生命周期的经验。而且抗菌药物动物试验和临床试验的相关性较强，能够较快地将产品推向市场，所以我们2021年首个项目选择了这个领域。而致本医药选择抗肿瘤领域，一方面是因为该领域爆发力强、市场潜力大，另一方面则是当时杨玉社教授团队意外发现了全新结构全新机制的AR-NTD降解分子胶，并非通过CRBN通路发挥作用，有潜力成为前列腺癌领域的重磅新药。” 随着管线的顺利推进，后续致本医药也将从早期单纯靠VC资金支持发展的初创药企，转变为一家抗风险能力较强的、通过对外授权形成“造血”功能的Biotech。例如，致本医药重点推进的ZB-002，是一款具有国际竞争优势的AR降解分子胶管线。其瞄准的mCRPC领域，在新型内分泌治疗上近年来仅有恩杂鲁胺和阿比特龙这两款药物获批。虽然上述两款重磅产品临床应用广泛，但都存在明确的耐药性问题。因此，该领域急需更新换代的产品，也是MNC 争相BD的重点和热点。近年来，默沙东、罗氏、诺华等巨头都在前列腺癌新型内分泌疗法领域达成过重磅合作，包括默沙东以16亿美元从Orion公司引进CYP11A1抑制剂opevesostat（MK-5684/ODM-208）、罗氏以6.5亿美元从济民可信引进AR PROTAC分子JMKX002992以及诺华以11.6亿美元从Arvinas公司引进AR PROTAC分子ARV-766和临床前AR-V7 PROTAC项目。随着公司的发展，致本医药后续还会陆续公布其他具有吸引力的项目，公司也期待与产业链伙伴积极交流与合作，在合适的时机开展BD等灵活的合作模式，加速创新疗法的全球可及性。对于未来，孔启迪博士分享了一段自己本科母校湘雅医学院院歌中的歌词，“公勇勤慎，诚爱谦廉。求真求确，必邃必专。”其中的“爱”，指对患者的关怀，强调医疗健康从业者应该以患者为中心，以临床需求为导向。未来，致本医药将继续践行这一理念，长期与临床医生保持密切沟通，围绕中国和全球不同场景临床实际需求，以终为始，致力于开发临床急需的、突破性的创新疗法，让更多患者从中获益。期待致本医药立足中国，面向全球，与中国科技成果、中国科学家携手合作，以国际视野和国际标准，向全球讲述更多的中国创新医药故事。如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网，未来医疗服务平台

IPO

100 项与 Luxdegalutamide 相关的药物交易

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性前列腺癌	临床2期	美国	Novartis Pharmaceuticals Canada, Inc.	2021-09-02
前列腺癌	临床2期	-	Arvinas, Inc.	-

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05067140 (GlobeNewswire) 人工标引	临床1/2期	转移性去势抵抗性前列腺癌	-	ARV-766 (AR LBD mutation)	(糧繭艱糧齋廠憲鏇網齋) = 鬱襯鏇鑰膚蓋網廠淵鏇淵構製製簾淵製襯網鑰 (鑰網構顧顧築淵淵膚鬱 )	积极	2023-10-22
				ARV-766 (AR L702H mutation)	(糧繭艱糧齋廠憲鏇網齋) = 鹹鹹衊窪夢獵製廠廠鑰淵構製製簾淵製襯網鑰 (鑰網構顧顧築淵淵膚鬱 )
NCT05067140 (Biospace) 人工标引	临床1/2期	转移性去势抵抗性前列腺癌	-	ARV-766	(構積糧構獵齋壓鹽夢鑰) = 齋餘齋夢繭襯網廠繭鑰鏇繭糧餘憲繭簾壓鏇膚 (襯膚餘鬱淵膚糧夢獵築 ) 更多	积极	2023-08-08
				ARV-766 (AR LBD mutations)	(繭艱獵窪網蓋壓夢鑰鏇) = 蓋遞鑰膚鬱獵積醖願範網夢艱憲鏇鑰憲淵顧觸 (艱鏇壓鏇積蓋夢艱憲範 ) 更多
NCT05067140 (Corporate Publications) 人工标引	临床1/2期	转移性去势抵抗性前列腺癌 AR Mutation	-	ARV-766	(繭選選膚顧膚獵鑰獵製) = ARV-766 has been well tolerated and the majority of treatment-related adverse events (TRAEs) have been Grade 1 or 2, with no Grade ≥4 TRAEs and no dose limiting toxicities 衊築遞築簾襯製襯齋齋 (繭膚製選壓鬱夢遞製繭 ) 更多	积极	2023-06-08