Arvinas, Inc.

第43届JPM摩根大通年度医疗健康年会（JPM 2025）虽已落幕，但会上亮相的MNC巨头和中国创新药企并未停下脚步，继续在各自的赛道上奔跑。 回看JPM大会，制药巨头纷纷披露了新战略：强生斥资146亿美元收购Intra-Cellular，强化神经科学领域的布局；默沙东计划在未来几年推出20个“重磅炸弹”；百时美施贵宝（BMS）预计未来五年内推出10款新药，弥补专利悬崖；吉利德表示适当进行并购及合作…… 中国创新药企在大会上奏响了“中国之声”：百济神州表示将实现2025年全年经营利润为正（即营业收入大于营业成本、销售费用、管理费用及研发费用之和）；再鼎医药预计到2028年将有超过15款产品上市，实现20亿美元的营收；传奇生物手握11个在研项目，并与强生一起释放Carvykti超50亿美元的销售潜力…… 尤其作为“创新药一哥”的百济神州，在宣布要实现盈亏平衡后，引起业界热议。 01 为何能“上岸”？ 百济神州“上岸”，其实早已有迹可循。 早在2024年第二季度，百济神州基于非美国通用会计准则（non-GAAP）实现扭亏为盈，经调整经营利润为4800万美元，第三季度经调整经营利润达6563万美元，连续两个季度实现非GAAP经营利润盈利。 值得一提的是，在公布2024年第二季度实现扭亏为盈后，招银国际曾预测百济神州将在2026年实现盈亏平衡。没曾想，百济神州“上岸”的速度比市场预期的要快。 就在百济神州宣布预计将实现2025年全年经营利润为正后，资本市场报以热烈的掌声：A股、H股在4个交易日分别累计大涨11.63%、16.23%。 百济神州能够快速“上岸”，得益于“首个国产十亿美元分子”泽布替尼和替雷利珠单抗两款重磅产品保持快速增长。2024年前三季度，泽布替尼实现全球销售额超18亿美元，全年有望突破20亿美元大关，替雷利珠单抗收入也达到33.6亿元，销售额持续领跑国产PD-1领域。 如今，替雷利珠单抗已于2024年10月在美国商业化上市，定价比目前已获批用于治疗二线食管鳞状细胞癌（ESCC）的其他PD-1疗法低10%，年治疗费用在18万美元左右，是中国市场的20多倍，有望加速放量。 除了重磅药物实现快速增长，降本增效、运营效率的不断提高，也是百济神州能快速“上岸”的主因。 根据财报显示，2024年三个季度的销售费用都保持在20亿元左右，销售费用率呈现出逐年下降态势，从2021年超过100%下降到2024年三季度的30.51%，同期管理费用率也从超过100%下降到14.69%。 此外，百济还有充足的现金储备，截至2024年6月30日账上总现金达188.62亿元，同期恒瑞医药、中国生物制药、翰森制药、石药集团的总现金分别为232.85亿元、223.6亿元、220.66亿元、123.27亿元。 从收入规模对比看，2024年上半年百济神州实现总营收191.36亿元，同期石药集团、中国生物制药、恒瑞医药、翰森制药分别为162.84亿元、159.28亿元、136.01亿元、65.06亿元。 可想而知，一款年销售额超10亿美元的“重磅炸弹”对药企的影响有多大。 02 血液瘤领域再放大招 上市的第4年，百济神州也要“上岸”了。在此之前，另一家宣布上岸的科伦药业，也一度引发业界广泛关注。 2024年5月，科伦药业董事长刘革新表示：“利用科技创新这双巨手，把自己成功地拎出泥潭，科伦现在已经上岸了！”实际上，“科技创新这双巨手”指的是站上合成生物学风口、已实现自我造血的川宁生物，以及达成超百亿美元对外授权的ADC龙头科伦博泰。 尤其是科伦博泰，在本次JPM大会上表示要成为世界一流的Biopharma，目前已经拥有30余个重点创新药项目，其中2个项目已获批上市，2个项目处于NDA阶段，10余个项目正处于临床阶段。 同样地，百济神州也在加速奔向全球化，手握两款在全球市场遍地开花的重磅产品，显然已成为全球性BioPharma。 截至目前，泽布替尼已在中国、美国、欧盟等超过70个市场获批用于多项适应症，90%的收入由海外市场贡献；替雷利珠单抗也已在中国、美国、欧盟、英国、巴西、新加坡等42个国家和地区获批上市。 另外，为了开拓更广阔的国际市场，百济神州还启用了新的英文名称BeOne Medicines Ltd，开启全球化新篇章。 欧雷强在本次JPM大会上表示，百济神州已成为全球肿瘤学领域重要力量，2025年的战略重点为巩固血液学领先地位、推进内部研发资产管线建设和提升财务业绩。 围绕血液瘤领域，百济布局了丰富的产品管线，除了BTK抑制剂泽布替尼，还有BTK靶向蛋白降解剂BGB-16673、BCL2抑制剂Sonrotoclax（BGB-11417）、新一代BCL-2抑制剂BGB-21447、贝林妥欧单抗（CD3/CD19双抗）等。 百济神州的在研管线图片来源：百济神州官网 目前，百济正在开展泽布替尼联合Sonrotoclax一线治疗R/R CLL/SLL患者的临床试验，I/Ib期BGB-11417-101研究显示ORR为97%，其中CR/CR伴不完全血液学恢复（CRi）率为57%。在推荐的II期剂量（RP2D）下，320mg剂量组的ORR为100%，CR/CRi率为73%。 基于百济神州CDAC平台研发的BGB-16673（BTK PROTAC），具有克服患者耐药性问题的潜力，治疗R/R CLL已处于II期临床。根据I/II期CaDAnCe-101 CLL研究（NCT05006716）数据显示：BGB-16673在200mg剂量下ORR达到94%。 此外，BGB-16673相比非共价BTK抑制剂具有潜在优势。百济计划在2025年启动BGB-16673头对头礼来匹妥布替尼治疗R/R CLL的III期试验。 值得一提的是，礼来预计，2030年匹妥布替尼将在慢淋市场占据60%市场份额，对应30亿美元的年销售额。而信达生物拥有匹妥布替尼在中国大陆的权益。 03 下一张王牌 百济神州基于CDAC（PROTAC）平台打造的潜在重磅药物，还有销售峰值有望超40亿美元的BG-60366片。 BG-60366是一款新型EGFR降解剂（EGFR CDAC），具有差异化作用机制，有望实现EGFR信号完全抑制，具有针对三代EGFR-TKI耐药的潜力，可广泛覆盖多种EGFR突变，对奥希替尼敏感和耐药的EGFR突变有效性较高，不影响野生型EGFR，蛋白质组选择性良好，每日口服给药表现出较强的有效性。 值得注意的是，奥希替尼是阿斯利康第二大拳头产品，2023年、2024年前三季度销售额分别高达约58亿美元、49亿美元。目前，百济正在开展BG-60366治疗晚期或转移性EGFR突变的非小细胞肺癌患者的Ia/Ib期临床研究。 图片来源：百济神州第三季度投资者演示材料 百济神州的“下一张王牌”，还有销售峰值有望超50亿美元的CDK4抑制剂BGB-43395。 目前，BGB-43395正在开展单药治疗或联合氟维司群或来曲唑针对激素受体阳性（HR+）及人表皮生长因子2阴性（HER2-）乳腺癌（BC）和其他晚期实体瘤的I期临床试验。 同类产品中，全球进度最快的是辉瑞/Arvinas的Atirmociclib（PF-07220060），正在开展III期临床。相较于辉瑞首款获批上市的CDK4/6抑制剂哌柏西利，Atirmociclib对CDK4单靶点的选择性抑制有望减少CDK6靶点抑制所带来的中性粒细胞减少副作用。 要知道，以哌柏西利为代表的CDK4/6抑制剂，是HR＋/HER2﹣乳腺癌患者的标准一线疗法，而哌柏西利2023年销售额高达48亿美元。 更关键的是，百济神州BGB-43395在辉瑞药物的结构上进行了改进，有望实现比CDK4/6抑制剂更好的有效性和更低的毒性，Ia期数据显示其用于HR+/HER2-乳腺癌治疗具有良好安全性和耐受性。 除此以外，百济在本次JPM大会还重点介绍了其它I期临床在研项目，包括BGB-53038（Pan-KRAS抑制剂）、BG-C9074（B7-H4 ADC）、BG-58067（PRMT5抑制剂）、SYH2039（MAT2A抑制剂）、BGB-45035（IRAK4 CDAC）。 BG-C9074是百济从映恩生物引进的B7-H4 ADC，市场尚处蓝海阶段。同类竞品中，翰森制药的HS-20089已于2023年10月授权给葛兰素史克（GK），潜在交易总额达15.7亿美元。 BGB-53038是国内第3个获批进入临床的Pan-KRAS抑制剂，适应症为晚期实体瘤患者。Pan-KRAS抑制剂能抑制多种KRAS突变类型（包括G12C、G12D等），与其他靶向药物联用效果更好，且有望克服耐药性。 BGB-58067所在的PRMT5抑制剂领域，全球尚未有产品获批上市，进展最快的才处于II期临床。2023年10月，BMS斥资48亿美元收购Mirati，将PRMT5抑制剂MRTX1719（BMS-986504）收入囊中，无疑给BGB-58067带来了想象空间。 SYH2039是百济从石药集团引进的新型甲硫氨酸腺苷转移酶2A（MAT2A）抑制剂，潜在交易总额超18亿美元，该药靶向具有MTAP缺失突变的实体瘤，包括胶质母细胞瘤、胰腺癌和非小细胞肺癌。据介绍，SYH2039具备同类最优潜力，可单用，也可与PRMT5二代抑制剂等多种药物联用起到协同增效作用。 04 结语 2025 JPM大会为创新药行业带来了一场盛宴，其中在大会上宣布即将上岸的百济神州成为了焦点。 当然，更具看点的还是百济神州正在酝酿中的下一张王牌，未来有望为全球化之旅增添不少动力。 参考资料 1.百济神州的财报、公告、官微 2.东吴证券研报

近日，美国全球临时试验收录网站Clinicaltrials显示，百时美施贵宝（BMS）旗下公司Celgene（新基）启动了BMS-986365（CC-94676）的首个III期临床试验。这是全球第2款进入III期阶段的蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）药物，并且也是首款进入III期阶段的靶向雄激素受体（AR）的PROTAC药物。 此次启动的III期临床是一项随机、开放标签、适应性研究（n=960），旨在评估BMS-986365对比研究者选择（恩杂鲁胺+阿比特龙+泼尼松/泼尼松龙或多西他赛+泼尼松/泼尼松龙）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的安全性和有效性。研究的主要终点为第4年患者的放射学无进展生存期（rPFS）变化。 BMS-986365是一种高效的异双功能配体定向降解剂（ligand-directed degrader, LDD），可实现CRL4CRBN E3泛素连接酶依赖性AR泛素化及降解，并且能迅速且深度诱导细胞质或细胞核内野生型和突变型受体的降解。相比于AR拮抗剂恩杂鲁胺，该药物在抑制雄激素刺激的AR靶基因转录方面的效力提高了大约100倍，并在多种前列腺癌细胞系中表现出了10-120倍的抑制AR依赖性增殖的效力。 2024年1月，BMS在美国临床肿瘤医学会生殖泌尿癌研讨会（ASCO GU）2024大会上公布了BMS-986365治疗mCRPC患者的I期研究数据。结果显示，接受每日2次400-900mg BMS-986365治疗的患者，达到PSA至少下降30%（PSA30）的患者比例呈剂量依赖性增加。全剂量组实现PSA30的患者比例为34%（23/68）。每日2次900mg剂量组分别有55%（11/20）、35%（7/20）和10%（2/20）的患者实现PSA30、PSA50和PSA90，有45%（9/20）的患者在治疗第6个月时仍然未发生疾病进展。 2025年1月，BMS更新了该项I期研究的数据。结果显示，60例患者在接受每日2次400-900mg BMS-986365治疗后，有32%（19/60）的患者达到PSA50，其中10例来自900mg剂量组；中位rPFS达到6.3个月，其中900mg剂量组数据为8.3个月。此外，相比于经治患者，初治患者的rPFS更长（16.5 vs 5.5个月）。 作为一种较新的技术，PROTAC仍在成药性探索阶段。截至目前，全球共两款PROTAC药物进入III期开发阶段，即vepdegestrant（ARV-471）和BMS-986365。vepdegestrant是一款雌激素受体（ER）PROTAC，由辉瑞与Arvinas合作开发，其开发进度较为领先，在2022年便已启动首个III期临床试验。 国内药企已加速入局PROTAC赛道，目前有4款国产PROTAC药物处于II期开发阶段，分别为GT20029（开拓药业）、HRS-1358（恒瑞医药）、HRS-5041（恒瑞医药）和HP518（海创药业）。 Copyright © 2025 PHARMCUBE. All Rights Reserved. 欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。 免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。

当新能源汽车一炮而红，给市场带来强劲增长动力之时，超越燃油车成为汽车行业的未来趋势；当《黑悟空》原创游戏火出海外，斩获“年度最佳动作游戏”和“玩家之声”两项大奖，引起国内一众游戏厂商的深思。 身处医药圈的投资人、企业家们，或也早已开始思考医药行业的“超车机会”在哪里？ 或是前段时间爆火的“顶流”GLP-1药物，或是近期BD出海交易频繁的双抗产品，甚至是起于罕见病、未来将发力于慢性病，实现对症治疗向病因治疗的小核酸药物。 但笔者认为，若在新药领域选出一个“风口”，经历20年沉淀，被誉为小分子药物希望的PROTAC药物，或许该有一席之地。 PROTAC的诞生与爆火 纵观历史，PROTAC的发展历程横跨20年，关键阶段可以分为四个： 图片来源：公开数据整理 概念提出阶段（2001年—2004年） 2001年，Crews教授和Deshaies教授首次在论文中提出了“PROTAC”的概念，但彼时，细胞渗透性和细胞活性并不理想，这也成了PROTAC发展的主要限制。 2003年，PROTAC被应用于靶向降解ER和AR受体，使得PROTAC能够有效降解Erα和AR。 技术进步阶段（2004年—2019年） 2004年，鉴于以肽为基础的PROTAC虽有生物相容性高、体内毒性低的优点，但却也有细胞通透性和合成等问题，随着E3连接酶小分子配体的发展，PROTAC快速进入小分子化阶段。 2010年，CRBNE3复合物的研究取得了重大突破，HIF1α肽的小分子模拟物被发现，为基于小分子结构的完全PROTAC的设计开启了新的可能性。 2015年，第一种基于VHL与CRBN的PROTAC出现，这一年发现了首个基于这两种E3泛素连接酶的PROTAC，其降解活性达到了纳摩尔级别。这一突破性的研究为PROTAC技术的发展奠定了重要基础，并标志着PROTAC作为药物开发的新途径得到了学术界和制药工业的广泛关注。 临床转化阶段（2015年—2019年） 2015年，PROTAC技术先驱公司Arvinas分别与默沙东、基因泰克达成合作，利用Arvinas的PROTAC技术平台开发新的治疗药物。 2015年，C4Therapeutics成立，聚焦蛋白质降解剂研发领域，专注于利用人体对蛋白质水平的自然调节过程来开发新的治疗候选药物，用于治疗癌症、神经退行性疾病以及其他疾病。 2019年，ARv-110成为首个进入临床试验的PROTAC药物，通过将雄激素受体招募到CRL4-CRBN连接酶复合物中来靶向雄激素受体。自此，PROTAC进入了临床转化时代，设计用于降解致病蛋白质的多个分子进入临床，这一领域变得非常热门。 全球合作阶段（2019—2024年） 2019年，拜耳与Arvinas、百健与C4T、罗氏与C4T、吉利德与Nuri分别达成合作协议，共同开发PROTAC蛋白质降解药物。 2020年，赛诺菲与KymeraTherapeutics达成合作协议，共同开发蛋白降解管线KT-474。 2021年，辉瑞与Arvinas公司达成了一项战略合作，以24亿美元的价格共同推进ARV-471的开发和商业化。 2024年4月，诺华与Arvinas达成全球开发和商业化ARV-766的协议，同时Arvinas的临床前项目AR-V7出售给诺华。 很明显，PROTAC的四个发展阶段有着明显的里程碑意义，企业方面诞生了以Nurix、Arvinas、Kymera、C4T四大技术龙头为首的系列Biotech，也是这个阶段，Biotech企业间的差异化优势开始逐步出现。 数据来源：截至2025.01.10，公开数据整理（点击大图查看详情） 疗法方面也从ARV-110不断发展出ARV-471、NX2127、KT474等众多备受期待的疗法；合作方面，拜耳、罗氏、赛诺菲、辉瑞、诺华等大型企业纷纷入局，既推动了该领域的技术发展和应用，也将PROTAC从成药性验证阶段带向了商业化验证阶段。 那么问题来了，PROTAC究竟是怎样一个时代产品，能拥有如此魅力？ PROTAC的魅力所在 所谓PROTAC，即靶向蛋白水解的嵌合体，是一种创新的靶向蛋白降解技术。 图片来源：TargetMol小分子化合物专家 该技术通过一种小分子嵌合体，同时结合我们希望降解的目标蛋白（POI，ProteinofInterest）和E3泛素连接酶。这种结合促使目标蛋白被标记（泛素化），随后被细胞内的蛋白酶体降解。 与传统的小分子抑制剂不同，PROTAC实现了“催化性降解”，而不是简单的“一对一”抑制目标蛋白的活性。这种方法为调控细胞内蛋白质水平提供了新的策略。 结构上，PROTAC由三部分组成：一个与E3连接酶结合的配体，用于引导蛋白降解；一个与靶蛋白结合的配体，用于引导小分子的靶向定位；以及一个负责嵌合两个配体的连接子。 机制上，以泛素-蛋白酶体系统降解蛋白质为基础的PROTAC，与传统的抑制剂的作用机制大不相同，它往往不需要与靶蛋白特异性结合，只需要捕获靶蛋白形成E3连接酶-PROTAC-靶蛋白三元复合物就可以进行靶蛋白降解。因此理论上，PROTAC可以具备很多其他疗法不具备的优势。 靶向“不可成药”蛋白潜力：作为PROTAC最吸引人的特点，理论上PROTAC能够靶向几乎所有细胞内的蛋白以及跨膜蛋白进行降解，历史上被认为难以药物靶向的癌蛋白如原癌基因蛋白Myc和信号转导及转录激活蛋白3（STAT3）等。 克服耐药性：PROTAC通过摧毁整个靶标蛋白，PROTAC彻底消除了靶蛋白的全部功能，因此不易受到靶蛋白表达增加和突变的影响，可以克服靶蛋白突变/过表达引起的耐药性。 低毒性：PROTAC由传统“占位驱动”向“事件驱动”的模式转变，导致其具备强大的催化作用能力，使其在远低于小分子抑制剂的浓度下即可实现显著疗效，间接导致疗法的毒性作用降低。 可逆化：此外，与CRISPR和RNAi等其他蛋白降解技术相比，PROTAC具有与靶标可逆结合的优势，存在循环使用的可能，能够通过控制药物浓度或作用时间来精确调节蛋白水平，减少预期的脱靶效应或副作用。 目前，在愈发多样化的治疗策略之下，由传统小分子抑制剂，向单抗、RNA、ADC等创新疗法迅速演变的趋势已足够明显，而各种疗法的弊端与劣势之下，PROTAC的独特优势也是其作为潜力疗法的根本。 就现阶段而言，小分子抑制剂目前存在的最大挑战在于耐药性和脱靶效应，而单抗虽有较高靶向亲和力，但却也存在细胞渗透性差、口服不可用以及成本高等缺点，RNA疗法也同样面临脱靶效应、口服生物利用度差和组织渗透性不理想等挑战。 作为一种有前途的治疗范例，PROTACs比小分子抑制剂、单克隆抗体和其他治疗策略具有独特的优势。 当然，PROTAC技术并非毫无瑕疵，其显著挑战仍需引起高度重视。作为一种双靶点药物，PROTAC分子在分子量、分子刚性及水溶性方面均存在显著的局限性，这些不足直接削弱了其口服吸收效率和过膜性能。此外，与其他药物相比，PROTAC的化学合成过程也呈现出更为复杂与困难的特性。 目前，PROTAC已被广泛用于肿瘤、自身免疫疾病、神经退行性疾病、脱发、痤疮、哮喘、细菌感染以及部分传染性疾病的治疗。 PROTAC的开发现状 整体上看，目前的PROTAC药物开发已处于成药性验证阶段的最后阶段，或将在近两年正式跨入商业化阶段。 从首款PROTAC药物ARV-110诞生以来，目前全球范围内已有超过200余款新药，进入临床阶段的产品共有33款，占比16.3%。 数据来源：药智数据（数据截止2025年1月10日的临床活跃管线，临床前管线均考虑为活跃管线） 其中，临床III期的产品目前仅有ARV-471一款，预计有望在2026年上市；进入临床II期的产品则共有8款，分别是Cullgen的CG-001419、Kymera与赛诺菲的KT-474、Arvinas的ARV-110、C4T的CFT-8634、海创药业的HP-518、百济神州的BGB-16673、开拓药业的GT-20029、Arvinas与诺华的ASP-3082。 靶点方向 针对全球在研PROTAC药物的靶点情况来看，几乎所有管线针对的靶点均已得到验证。其中，BRD4为最常见靶点，共有16个管线涉及，其次是AR、BTK，分别涉及14与12个管线。 数据来源：截至2025.01.10，药智数据 而针对临床阶段的PROTAC靶点分布情况来看，最集中的领域不再是BRD4，反而是BTK靶点的管线数量最多，共有四款新药，其次是AR与IRAK4，分别涉及4款与3款新药。 数据来源：截至2025.01.10，药智数据 对比之下，很明显的一点是，临床前阶段的靶点选择与临床阶段的靶点选择正处于不同的方向，比如全球在研靶点首位的BRD4，16个管线却均为临床前阶段，某种程度这也意味着PROTAC领域正在向着差异化竞争的趋势发展。 当然，无论是临床前，还是临床后，领域内的靶点选择也确实存在部分常青树，比如AR、BTK两者。 对于BTK靶点，其主要作用为促进B细胞生长、成熟、迁移和凋亡，因此肿瘤、自免疾病等多个领域的失调都可能是BTK通路失调所致，而作为现阶段研究较成熟靶点，全球已有6款BTK抑制剂获批上市，但同时，BTK抑制剂耐药性与脱靶效应的问题也严重阻碍了领域发展。 靶向BTK的PROTAC顺势而生，其不再如小分子靶向药一般抑制蛋白酶活性，转而降解整个蛋白，使其可以完美避免耐药性等问题，因此很多药企将其作为BTK抑制剂的进阶产品。 部分靶向BTK的PROTAC 临床阶段 药品名称 原研企业 最高阶段适应症 临床Ⅱ期 BGB-16673 百济神州 B细胞恶性肿瘤; B细胞淋巴瘤 临床Ⅰ期 HSK-29116 海思科 B细胞恶性肿瘤 NX-5948 Nurix Therapeutics B细胞恶性肿瘤 NX-2127 Nurix Therapeutics B细胞恶性肿瘤 临床前 MZ-001 美志医药 自身免疫性疾病; 非霍奇金淋巴瘤 NW-7-295 麓鹏制药 血液肿瘤 HSK26784 海思科 B细胞白血病 数据来源：截至2025.01.10，药智数据 目前，全球已有超过10款靶向BTK的PROTACs药物在研，横跨临床前与临床后两大阶段，其中百济神州的BGB-16673临床阶段最为靠前，其次是思科的HSK29116与NurixTherapeutics的NX-2127和NX-5948。 对于AR靶点，其作为类固醇激素核受体家族中的一员，其是一种依赖配体的转录因子，能够调控下游特定基因的表达，在维持肌肉骨骼、男性性相关功能以及前列腺癌的进展中起关键作用。 目前，AR靶向疗法已被开发用于治疗相关的人类疾病，AR拮抗剂也已被开发用于治疗前列腺癌，包括转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。然而，当今AR拮抗剂主要是通过抑制AR功能来发挥治疗作用，但这些小分子抑制剂一方面对具有AR基因扩增、突变和交替剪接的晚期前列腺癌无效，另一方面也在临床使用过程中也出现了耐药，因此开发一种新型有效的AR靶向疗法显得至关重要。 靶向AR的PROTAC拥有AR基因扩增表达，且能完美克服AR拮抗剂的耐药特性，目前正在持续吸引众多研究的注意，迄今为止全球已有20余款ARPROTAC降解剂在研，6款ARPROTAC降解剂进入临床。 部分靶向AR的PROTAC 临床阶段 药品名称 原研企业 最高阶段适应症 临床Ⅱ期 HP-518 海创药业 转移性去势抵抗性前列腺癌 GT-20029 开拓药业 寻常痤疮雄激素性脱发 ARV-110 Arvinas Inc 转移性去势抵抗性前列腺癌 ARV-766 Arvinas Inc诺华制药 转移性前列腺癌 临床Ⅰ期 DG-01 德亘生物 前列腺癌 NX-2127 Nurix Therapeutics B细胞恶性肿瘤 临床前 AR-V7 Arvinas Inc诺华制药 前列腺癌 SK-575 四川大学 癌症 ARD-61 密西根大学 去势抵抗性前列腺癌 数据来源：截至2025.01.10，药智数据 其中Arvinas的ARV-110、海创药业的HP-518、开拓药业的GT-20029、Arvinas与诺华合作的ARV-766进展最快，均已进入临床II期；德亘生物的DG-01与NurixTherapeutics的NX-2127则位于临床I期阶段。 适应症方向 根据有关统计数据显示，虽然PROTAC在多种疾病治疗中展现出广阔的应用前景，但在所有在研PROTAC管线适应症选择上，肿瘤仍是其最主要的应用方向。 全球在研的202个PROTAC药物中，有163个管线针对肿瘤性疾病，占比达到80.69%。其中实体瘤项目68个，占比33.66%，血液肿瘤项目25个，占比12.37%；而肿瘤之外，自免、神经退行性疾病、感染、代谢等领域也有较少布局。 数据来源：截至2025.01.10，药智数据 整体上看，肿瘤、自免、神经退行性疾病与病毒感染类疾病是目前PROTAC领域最主要的适应症方向。 对于肿瘤适应症而言，PROTAC分子可以特异性结合并降解致癌蛋白，进而抑制肿瘤细胞的生长、增殖以及转移，而由于PROTAC技术较传统靶向抑制剂，在耐药性、低毒性、可逆化与靶点空间上的优势，其也顺势成为癌症患者小分子疗法领域的全新治疗选择。 对于自免疾病而言，由于其病理机制的复杂性以及临床的异质性，靶向治疗可谓是自免疾病治疗的最佳选择，但是目前靶向治疗（小分子抑制剂与单抗等）所治疗的适应症分布较为集中，只能覆盖整个人体中20-25%的药物靶点，大量适应症仍缺少靶向药物，而就算是现有靶向治疗，在有效性、安全性方面也存在不少作用。而PROTAC药物无论是分子结构，还是作用机制上都成为治疗自免的不二之选。 目前，全球在研PROTAC药物中已有多款选择针对自免相关疾病，其中KymeraTherapeutics的KT-474已进入临床II期，适应症覆盖特应性皮炎、化脓性汗腺炎；百济神州的BGB-45035、Kymera的KT-621、Nurix的NX-5948则已进入临床I期，适应症分布针对特应性皮炎、慢阻肺等。 对于神经退行性疾病而言，原则上，PROTAC技术也能够靶向这些异常聚集的蛋白质，精准地调控这些致病蛋白的水平，促使其降解，从而缓解疾病症状，延缓疾病的进展。目前临床研究靠前的是Arvinas的ARV-102，适应症方向为帕金森病与进行性核上性麻痹。 对于病毒感染性疾病而言，部分病毒在感染细胞后会借助宿主细胞的蛋白质进行复制和生存。PROTAC技术能够针对这些与病毒相关的蛋白质进行降解，从而抑制病毒的感染和传播，这为开发新型抗病毒药物提供了崭新的思路和策略。 目前来看，虽然早期PROTAC多集中于肿瘤领域，但随着技术进步，现今其在越来越多疾病中展现的广阔的应用潜力，尤其是自免、神经退行性疾病等方面。 企业方向 就全球范围而言，自Arvinas成立之后，C4Therapeutics、KymeraTherapeutics等新贵公司相继成立，组成了如今技术领域的龙头企业。 以PROTAC技术的先驱者Arvinas为例，其目前共有六个处于临床阶段的在研项目，ARV-471已进入临床III期，大概率将成为全球首款获批上市的PROTAC疗法。之后则还有ARV-110与ARV-766两款位于临床II期的产品，适应症均指向前列腺癌；ARV-102、ARV-393与ARV-471三款处于临床I期的产品，适应症分别集中于神经退行性疾病、非霍奇金淋巴瘤等方向。 Arvinas在研PROTAC管线 药品名称 中国上市 原研单位 靶点 适应症 ARV-471 Arvinas Inc; 辉瑞公司 临床Ⅲ期 Estrogen receptor 乳腺癌; 转移性乳腺癌 ARV-110 Arvinas Inc 临床Ⅱ期 AR 转移性去势抵抗性前列腺癌 ARV-766 Arvinas Inc; 诺华制药 临床Ⅱ期 AR 转移性前列腺癌; 转移性去势抵抗性前列腺癌 [phenyl-14C] ARV-471 Arvinas Inc; 辉瑞公司 临床Ⅰ期 Estrogen receptor _ ARV-393 Arvinas Inc 临床Ⅰ期 BCL-6 复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤 ARV-102 Arvinas Inc 临床Ⅰ期 LRRK2 帕金森病; 神经退行性疾病; 进行性核上性麻痹 A1874 Arvinas Inc 临床前 BRD4 癌症 ARV-825 Arvinas Inc 临床前 BRD4 癌症 AR-V7 Arvinas Inc; 诺华制药 临床前 AR 前列腺癌 ARVN-71228 Arvinas Inc 临床前 BCL-6 弥漫性大B细胞淋巴瘤 ARV-771 Arvinas Inc 临床前 BRD2; BRD3; BRD4 去势抵抗性前列腺癌 数据来源：截至2025.01.10，药智数据 至于国内范围，以百济神州、开拓药业与海创药业为首的一系列国产Biotech，目前在PROTAC领域已拥有一定的行业地位，勉强可以挤进第一梯队，与四大龙头争雄。 当然，当PROTAC从技术阶段转向商业化阶段的关键时期，MNC怎可能放弃如此大好机会，礼来、诺华、安进等大药企也纷纷入场，试图拔得头筹。 小结 对于PROTAC领域而言，历经20年沉淀，PROTAC成药前景正在越来越明朗。 一者，随着时间推移，越来越多的PROTAC项目在近两年陆续读出关键临床研究数据，甚至领域内即将迎来首款上市产品，为靶向蛋白降解这一前沿技术的成药潜力提供更多有力证明。 二者，不同于早期靶点集中趋势，当下PROTAC领域一方面重点发力经典靶点的新老药物迭代，另一方面越来越多新靶点PROTAC正在持续出现。 三者，随着领域内玩家数量上涨，肿瘤虽仍是现阶段的主攻方向，但部分Biotech已经将目光放到了自免、神经退行性疾病等领域，百家争鸣有望。 而对于PROTAC市场格局，海外四大技术龙头的临床进展顺利，目前以Arvinas最为靠前，其ARV-471的III期临床数据即将读出，未来3-5年，或将成为全球首款上市的PROTAC新药。至于国内方面，百济神州、海创药业、开拓药业等国产Biotech企业的管线进展迅速，目前已与海外技术龙头处于同一研发阶段（临床II期），俨然具备了全球竞艺的资格。 总体来看，在此PROTAC赛道由“成药性验证阶段”向“商业化阶段”转化的关键时期，或许PROTAC真的有望成为继ADC、核药之后的下一个风口，我们拭目以待。 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 博药内容中心 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 合作、投稿 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦