Bavdegalutamide

随着时间的推进，越来越多的PROTAC项目在近两年陆续读出临床研究数据，为靶向蛋白降解这一前沿技术的成药潜力提供更多有力证明。 6月16日，Nurix公司公布靶向BTK的蛋白降解剂（PROTAC）NX-5948的最新Ia/b期数据引起广泛关注。接受NX-5948治疗的26例复发或难治性慢性淋巴细胞白血病患者客观缓解率达69%。这些患者中位治疗线数为4，包括既往接受过共价BTK抑制剂(96.8%)，BCL2抑制剂(90.3%)、非共价BTK抑制剂(25.8%)治疗，且基线时43.3%患者存在BTK抑制剂耐药突变。此前也有Arvinas、百济神州、BMS等企业公布自家PROTAC候选药物临床数据。 PROTAC，又名蛋白降解靶向嵌合体，是一种利用细胞的泛素-蛋白酶体系统来清除不需要的或受损靶蛋白的药物开发技术。与传统小分子抑制剂相比，PROTAC具有独特优势，如靶向细胞内“不可成药”靶点、克服肿瘤的耐药性问题，可口服，制备方便，成本低等。 “细胞的泛素降解”现象早在上世纪70-80年代就被发现，2004年3名发现者被授予诺贝尔奖。从“诺奖成果”到基于这一发现开发的PROTAC新药进展至III期临床，又经过了整整20年。 PROTAC起源和发展历程 上世纪70年代后期和80年代早期，以色列科学家阿龙·切哈诺沃(Aaron Ciechanover)、阿夫拉姆·赫什科(Avram Hershko)和美国科学家欧文·罗斯(Irwin Rose)通过使用网织红细胞的无细胞系统进行了一系列重要的研究，提出了“多步骤泛素标记假说”，成功地证明细胞内蛋白质的降解需要以多步骤的反应致使泛素标记的蛋白被降解，因而共同获得了2004年诺贝尔化学奖。 基于这一发现，科学家们试图开发出具有双特异性的分子，一边能识别并连接致病蛋白，另一边能结合在蛋白降解过程中起到重要作用的E3连接酶，使该系统选择性地对致病蛋白质进行降解。 2001年，耶鲁大学的Craig Crews教授与加州理工学院的Ray Deshaies教授合作发表了一篇具有里程碑意义的论文：他们利用一个基于多肽的PROTAC分子诱导了靶蛋白2型蛋氨酸氨肽酶（MetAP-2）的降解。 不过，这种利用大而笨重的多肽作为E3连接酶配体的第一代PROTAC在人类细胞中活性较低。2008年， Crews教授团队报道了首个小分子PROTAC，他们设计出了基于E3连接酶MDM2、可用于降解雄激素受体（AR）的小分子降解剂，这一发现是该领域的一个重要里程碑。从那以后，科学家们开发出了大量可降解不同靶蛋白的小分子PROTAC。PROTAC技术所能靶向降解的疾病靶蛋白也以惊人的速度增加。 为了将PROTAC技术推向临床，2013年，Crews教授成立了Arvinas公司。经过6年的研发，在2019年，Arvinas靶向AR的口服小分子ARV-110成为首个进入临床试验的PROTAC。这是该领域的又一里程碑事件，代表着PROTAC技术往可成药的方向迈出了关键一步。 PROTAC发展历程 ARV-110在三线治疗T878/H875 AR LBD突变转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者中显示出抗肿瘤活性(11.1个月rPFS)。基于此，Arvina又开发了一款二代AR降解剂ARV-766，并计划将其推向III期临床。相较于一代候选药物，ARV-766的疗效更广泛，耐受性更好，非常适合mCRPC和mCSPC患者。诺华也在今年4月与Arvinas达成了超10亿美元合作协议，囊获了该款候选药物。 与此同时Arvinas的另一款靶向ER的口服小分子ARV-471也获得了积极数据，代号为VERITAC的Ib期队列研究初步结果显示，vepdegestrant联合CDK4/6i哌柏西利，在100%接受过CDK4/6i的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中展现出强大的临床活性，临床获益率（CBR）为 63.0%。在III期研究推荐剂量组（200mg）,患者的mPFS为13.9个月(95% CI: 8.1-NR)。对于既往接受过CDK4/6i治疗后疾病进展的患者来说这一组合具有了best-in-class潜力（非头对头）。 ARV-471目前由辉瑞和Arvinas联合开发， ARV-471联合哌柏西利对比标准治疗（来曲唑+哌柏西利）一线治疗ER+/HER2-局部晚期乳腺癌（VERITAC-3）以及单药二线治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌（VERITAC-2）的两项III期研究正在进行中，VERITAC-2研究预计2H24获得关键数据。该研究的如果获得积极结果，将对于PROTAC的进展有里程碑意义。 今年上半年Arvinas的另两款新药首次开展临床试验，分别为治疗特发性帕金森病的ARV-102（LRRK2 PROTAC）和用于治疗非霍奇金淋巴瘤的FIC疗法ARV-393 （BCL6 PROTAC）。 MNC热情拥抱PROTAC项目 在Arvinas成立之后，C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics等新贵公司相继成立，均致力于探索小分子蛋白降解剂的治疗潜力。根据医药魔方NextPharma数据库，目前全球在研PROTAC项目共有388个，有34个进入临床开发。 这些项目针对的靶点相对集中，热度排名前10的靶点包括AR、KRAS、EGFR、BET、BTK、ER、BCL-xl、SMARCA2、STAT3、MDM2、NSD2，其中AR、KRAS、EGFR、BTK等靶点已有靶向疗法获批上市。 从疾病领域看，有85.5%的项目被开发用于治疗癌症，有16.5%用于治疗血液病，也有少量项目正在被开发用于治疗自免（3.9%）和神经退行性疾病（3.1%）。 与众多初创公司围绕PROTAC技术开启新一代小分子药物研发的热潮一致，制药巨头（如罗氏、辉瑞、拜耳、Biogen、默沙东、GSK、诺华、阿斯利康等）在近几年也难掩对PROTAC技术以及蛋白降解剂的热情，除了接二连三的宣布与初创公司达成合作，很多巨头都专门设立了蛋白降解部门，全面评估PROTAC技术的治疗潜力。 罗氏是生物技术领域最热衷于聚焦前沿技术的巨头之一，目前为止共达成了5笔PROTAC相关交易，合作对象包括Arvinas、C4 Therapeutics以及济民可信，其还参与过C4 公司的A轮融资以及Mission公司的数轮融资。目前，罗氏从济民可信引进的AR降解剂RG6537正在开展治疗晚期前列腺癌的I期研究。 辉瑞曾两次牵手Arvinas，2018年1月，其向Arvinas支付8.3亿美元的预付款和潜在里程碑付款，用于发现和开发潜在的PROTAC临床候选药物；2022年，辉瑞斥资20.5亿美元获得了ARV-471合作开发权益，同时对Arvinas进行了3.5亿美元的股权投资，两家公司平均分担全球开发成本、商业化费用和利润。如今，辉瑞距离得到胜利果实仅有一步之遥。 继新基（2019年被BMS收购）2018年与Evotec达成开发治疗实体瘤PROTAC药物合作后，BMS又于2021年扩大双方合作。将利用Evotec专有的PanOmics平台，发现一系列新型FIC的PROTAC项目。 今年ASCO GU大会上，BMS首次公布了首款基于公司靶向蛋白降解平台开发的PROTAC项目AR LDD的I期数据。AR LDD在大量预处理的mCRPC患者中显示出有希望的PSA降低，呈剂量依赖性（400-900mg，每日口服两次）。在AR野生型、扩增型中均展现出疗效。 在相当比例的患者中观察到持久的临床获益，约有50%的患者在900mg BID组6个月后仍继续治疗。安全性方面，无4级治疗相关不良事件(TRAEs)，无因TRAEs而停药或死亡病例。 此外，BMS在分子胶药物上也有大量布局，分子胶降解剂同样是基于泛素-蛋白酶体系统作用原理，不过二者在分子结构上有所区别。分子胶降解剂兼具同靶蛋白和E3连接酶结合的功能，相较于PROTAC没有中间的Linker，因此分子量更小，化学机构更简单，空间干扰少。不过无法像PROTAC那样通过对各组分的大规模筛选来实现。目前BMS管线中有多款在研分子胶，其中golcadomide、mezigdomide、iberdomide均进入III期阶段。 2020年，赛诺菲与Kymera Therapeutics达成合作，引进了后者两款IRAK4靶向PROTAC候选药物KT-474和KYM-001，前者被开发用于治疗自免疾病，正在开展治疗特应性皮炎的II期。同年，赛诺菲还与Nurix达成25.77亿美元PROTAC合作大单。今年4月，二者进一步延长合作期限，计划共同将靶向STAT6的降解剂推向临床。 日本企业阿斯泰来也对PROTAC青睐有加。阿斯泰来不仅将自研的一款First in class选择性KRAS G12D降解剂ASP3082推向I期临床，研究该药物对KRAS G12D突变胰腺癌、结直肠癌和肺癌的疗效和安全性，还通过与Cullgen（睿跃生物）、PeptiDream合作，开发新型PROTAC药物。 国内PROTAC赛道的竟逐者 根据医药魔方数据库，目前国内已披露的PROTAC在研管线共156个（包括临床前产品）。研发机构包括恒瑞、齐鲁制药、华东医药等传统药企，奥瑞药业、标新生物、海创药业等近几年新成立的Biotech，以及中国药科大学、西安交大、清华大学、北京大学、上海有机所等学校和科研院所。 医药魔方MedAlpha投融资数据库显示，中国目前共有26家PROTAC技术公司，有16家是在2019年之后成立的。 PROTAC技术公司最新融资情况 来源：医药魔方MedAlpha投融资数据库 海创药业是国内较早进行PROTAC技术研发的企业之一，于2022年4月在科创板上市，目前管线中有2款PROTAC新药进入临床开发阶段。今年ASCO大会上，海创药业公布了AR PROTAC 新药HP518治疗mCRPC首个人体I期数据，共入组22 例患者（25mg-500mg，每日 1 次）既往接受过中位3.5（2-6）线治疗。有 3 例出现 PSA50 应答，2 例PR，且疗效分别持续 36 周和 60 周，后者显示肝脏病灶缩小 80%。 格博生物成立于2020年，目前已完成，天使轮、A轮、A+轮融资，累计融资金额高达9200万美元，曾获包括礼来亚洲基金、启明创投等投资机构的青睐。该公司已有一款PROTAC 新药进入I期临床开发阶段，在研管线中还有多款分子胶。 传统药企恒瑞医药、齐鲁制药、正大天晴、华东医药，BioPharma企业百济神州都是PROTAC赛道的积极拥护者。 恒瑞医药在研PROTAC项目共4个，有两款处于I期临床阶段，其中一款AR PROTAC正在开展单药治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的I期临床研究，另一款ER PROTA正在开展单药治疗实体瘤I期研究。齐鲁制药的一款PROTAC项目QLH12016也于2023年底获批临床；华东医药3款PROTAC项目分别靶向BTK、HPK1和KRAS G12D，均处于临床前开发阶段。 百济神州已公开的PROTAC项目共3个，分别靶向BTK、EGFR、IRAK4，BTK PROTAC于2023年ASH会议上公布的I期（BGB-16673-101）临床结果显示：中位随访3.5个月(范围0.2-13.9)，18例可评估疗效患者中，12例(67%)实现缓解(5/6 CLL, 1/3 MCL, 2/2 MZL, 3/4 WM, 1/2 FL, 0/1 DLBCL；MCL 1例CR，其余均为PR)，包括接受cBTKi (n=10)和ncBTKi (n=2)的患者。所有产生缓解的受试者均维持缓解情况，最长持续60周。 此外，也有众多高校和科研院所加入了PROTAC研发，这也是非常喜人的现象，说明中国高校的科研成果能有效实现转化。据医药魔方NextPharma数据库，中国科研院所和高校在研的PROTAC项目共56个，占中国PROTAC项目总数的36%，也可以从中发现很多具有FIC潜力的新靶点，不过这些项目目前均处于临床前开发阶段。 中国高校/科研院所在研PROTAC项目 来源：医药魔方NextPharma数据库 总结 经过20余年的技术探索和沉淀，PROTAC新药在越来越多的临床研究中显示出积极的疗效信号以及解决未满足临床需求的潜力，这其中凝结着无数研发人员的心血。中国企业和高校、科研机构在这一赛道快速跟进，针对更多靶点的创新也在同步进行中。PROTAC赛道成药前景越来越明朗，会成为继ADC、核药之后的下一个交易并购风口吗？我们拭目以待。 扩展阅读 Nature近期报道了一类全新的靶向蛋白降解分子——分子内二价胶（in-tramolecular bivalent glues，lBG），兼具PROTAC和分子胶特性，能够实现个位数皮摩尔效力的降解，有望开辟靶向蛋白降解治疗新模式。 Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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作者｜小麦 人类疾病相关的蛋白靶点中约85%为难成药靶点，除了KRAS之外，还有c-myc，p53等经典难成药靶点，迫切需要新的药物发现技术和机制，如蛋白降解、基因编辑、人工智能（AI）制药、靶向 RNA 调控、相分离等。 本文，我们一起来了解突破难成药靶点的策略。 什么是难成药靶点？ 人类疾病相关的蛋白靶点中约15%为相对容易成药的靶点，它们具有适合的结合位点和明确的活性位点，而剩下的85%为难成药的靶点，是指缺乏明确的结合口袋、缺乏功能明确的配体或者内源性底物的亲和力过高且通过传统方法“难以成药”或“尚未成药”的但具有临床意义的治疗靶点。 难成药靶点常具有以下特点： 1. 具有扩展和平坦的功能界面，缺乏明确的配体结合口袋； 2. 缺乏特定配体来使得靶蛋白发挥功能； 3. 该靶点是疾病抑制剂，需要药物激活蛋白质活性，使得药物开发更具挑战性； 4. 不可成药靶点常具有复杂的生理功能，增加了药物设计和开发的难度； 5. 药物开发策略的限制。 典型的不可成药靶点主要包括以下几类： 1. 转录因子，如 STAT，c-myc 和 p53； 2. GTP酶，如RAS家族蛋白KRAS； 3. 内在无序蛋白质，如Tau蛋白； 4. 蛋白与蛋白互相作用，如抗凋亡家族蛋白Bcl2； 5. 磷酸酶，如SHP2（图1）[1]。 图1. 癌症药物分子靶点的示意图（红色表示难成药靶点） 针对这些难成药靶点，新的技术和药物形式迫切需要，如蛋白降解剂、基因治疗和AI制药等。   策略一   蛋白降解剂 蛋白降解剂是一类可利用细胞内固有的蛋白质降解途径来靶向蛋白质降解减少特异的细胞蛋白，是一种靶向“不可成药”的突破性药物研发策略。 蛋白降解剂包括多种类型，如PROTAC、分子胶、LYTAC、ATAC、AbTAC、ATTEC、AUTAC、AUTOTAC等，其中PROTAC、分子胶是较为成熟、研究最多的两种类型（图2）[2]。 图2. 蛋白降解剂作用机制   PROTAC PROTAC是一种能特异性结合靶蛋白同时招募E3泛素连接酶并使靶蛋白（POI）多聚泛素化、最终通过泛素-蛋白酶体途径降解胞内致病蛋白的双功能分子。 与小分子或抗体相比，PROTAC药物是催化机制，催化剂量即可触发降解，不需要直接抑制目标蛋白的功能活性，不需要与目标蛋白长时间和高强度的结合，对于没有活性位点的支架蛋白等不可成药靶点同样具有作用潜力，因此PROTAC具有可靶向“不可成药”靶点的优势。 目前临床上有二十多款PROTAC药物在研，不过大部分药物都是针对成药靶点，其中Arvinas的用于治疗ER阳性/HER2阴性乳腺癌的ARV-110进展最快，目前处于临床3期，而针对难成药靶点的药物大多处于临床前或临床早期开发阶段，如临床1期的Bcl-xl降解剂DT-2216（图3）。 图3. 部分临床在研的PROTACs药物 此前几十年，KRAS一直被认为是难成药靶点，直到Sotorasib和Adagrasib的上市才打破这个僵局，但是Sotorasib和Adagrasib的市场之路并不顺利。 Sotorasib上市之后销售额达不到预期，去年10月更是被83%（10/12）FDA ODAC（肿瘤药物咨询委员会）专家组认为由于系统性偏倚问题，Sotorasib的Ⅲ期验证临床CodeBreak 200主要终点PFS获益的可靠性不足，sotorasib或将面临退市。 基于此，KRAS PROTAC或许是一个更好的选择，近期，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，安斯泰来申报的新型KRAS G12D蛋白降解剂ASP3082注射液获批临床，拟开发用于携带KRAS G12D突变的既往经治局部晚期（不可切除）或转移性恶性实体瘤。   分子胶 PROTAC是由E3连接酶配体和目标蛋白配体组成，通过化学接头连接，然后以三元复合物的形式诱导两种蛋白质接近，而分子胶与PROTAC的区别在于分子胶没有接头，它通过诱导、稳定或增强两种蛋白质之间相互作用，可以与两种蛋白质中的一种结合，而不能与另一种结合，拉近靶蛋白和E3连接酶的距离，并诱导靶蛋白的泛素化和降解，与PROTAC相比分子胶是分子量较小（图4）。 图4. 分子胶靶向难成药靶点   策略二   基因治疗 从生物学角度出发，当靶向蛋白质的靶点难以或者无法成药时，科学家们开始沿着中心法则上游出发，通过靶向DNA或RNA的基因疗法来解决“不可成药”难点。 基因治疗是在基因或转录水平来调节基因表达的过程，突破了小分子药物对靶蛋白位点的限制，大大扩展了药物靶向的范围。 基因治疗的方式大体分为以下三种： 一是将正常基因运输到患者体内细胞以替代突变基因； 二是激活或敲除细胞内功能异常的突变基因； 三是导入新基因到体内以治疗相应疾病。 基因治疗药物主要包括质粒DNA、病毒载体治疗药物、细菌载体基因治疗药物、基因编辑治疗药物、患者来源的细胞基因治疗产品等（图5）[3]。 图5. 基因治疗方式   靶向c-Myc mRNA的小分子调控剂（rSM） 转录因子Myc蛋白（又称c-Myc）是一种固有无序蛋白，单独的Myc蛋白没有稳定的构象和适合小分子结合的位点，也是难成药代表性靶点。Myc蛋白自身稳定性较差，只有结合Max后才具有稳定构象，形成Myc-Max复合物后，与DNA上的E-box序列结合启动下游基因转录[4]。 直接靶向Myc蛋白有一定难度，因此，除了直接靶向Myc通路的Myc-Max相互作用和抑制Myc-Max复合物与DNA的相互作用外，间接调控Myc上下游通路也是治疗Myc相关疾病的重要方法，如Arrakis Therapeutics有一款靶向c-Myc mRNA的小分子，通过抑制c-Myc蛋白的表达，从而阻断Myc的功能，目前该项目正处于早期开发阶段（图6）。 图6. Arrakis Therapeutics的部分在研管线   mRNA 药物OTX-2002降低MYC表达 Omega Therapeutics 正在开发一种基于 mRNA 的药物OTX-2002，此药物为通过脂质纳米颗粒（LNP）递送的mRNA治疗物，可在MYC基因转录以前，通过调节表观基因组来降低MYC的表达。OTX-2002已于2022年7月进入临床1/2期试验（图7）。 图7. Omega Therapeutics的部分在研管线 最初基因治疗仅被用于遗传性疾病的治疗，而现在正被广泛用于肿瘤、感染性疾病、心血管疾病和自身免疫性疾病的治疗，如CAR-T细胞免疫疗法。 截止目前，全球有几十种基因疗法的药物获批上市。随着技术的发展，基因编辑的应用越来越成熟广泛，目前CRISPR/Cas9应用最为广泛。 与RNA干扰（RNAi）相比，CRISPR/Cas9可以靶向DNA并改变或敲除基因表达而不是在转录后水平降低基因表达，可以提高抑制基因表达的效率。 除此之外，CRISPR/Cas9技术还有靶向精确性更高、无物种限制和可实现对多个靶点同时敲除等优点。   策略三   AI制药 除此之外，靶向“不可成药”靶点的潜在途径还有基于数据和算法的方式，比如近几年比较火热的人工智能（AI）和深度学习等。 科学家可以通过数据和AI算法实现蛋白质结构预测或者辅助抗体等蛋白质药物的设计，挖掘新的化合物空间或抗原表位，使不可能发现的靶点及成药机制成为可能，拓展用于药物研发的初始蛋白结构库，创造新的药物方向及增量市场，而且可以通过数据集找出一些合成致死靶点配对，通过靶向某个难成药靶点的合成致死配对来破解不可成药。 随着技术的发展，AI算法也得到很大的进步，近期，Alphabet在荣登Science杂志公布2021年度科学突破榜单榜首AlphaFold 2 的基础之上推出新一代AI生物分子结构模型AlphaFold 3，将预测范围从蛋白质带到广泛的生物分子，如DNA、RNA、配体小分子、离子和修饰残基在内的复合物的联合结构。 近几年，AI制药概念风靡，全球有多款在研的AI制药药物，如临床2期的LP-300、LAM-001、REC-2282和NX-13等，其中也有很多药物针对难成药靶点，如GDC-1971（RLY-1971）。   GDC-1971 GDC-1971是由Relay Therapeutics研发的一种口服、小分子、有效和选择性的蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2变构抑制剂，结合并稳定SHP2的非活性构象（图8）[6]。 图8. GDC-1971与SHP2结合构象 2020年12月，基因泰克与Relay就 GDC-1971 的开发和商业化签订了全球许可和合作协议。Relay公司收到750万美元的首付款和2500万美元的近期付款，基因泰克开展了一项GDC-1971与divarsib（KRASG12C抑制剂）联合治疗KRAS依赖性实体瘤的临床I期试验（NCT04449874）。 AI制药研发火热，全球有多家专门成立的AI制药公司，如国外的Exscientia、BenevolentAI、Relay Therapeutics、Recursion Pharmaceuticals、国内的晶泰科技、英矽智能和深势科技等。   晶泰科技 晶泰科技于2015年在深圳成立，是一家以人工智能和机器人驱动的创新研发平台, 其首创的ID4Inno™是以智能计算、自动化实验及专家经验相结合的“三位一体”AI药物发现新范式，以更高的效率、更低的成本探索更广阔的化学空间（图9）。  图9. 晶泰科技的小分子药物发现系统 6月13日，晶泰科技（02228.HK）在港交所上市，成为中国AI制药第一股。作为首家以港交所18C规则上市的科技公司，晶泰科技亦是18C第一股。   英矽智能 英矽智能最早于2014年成立，目前已在六个国家和地区建立了办公室和研发团队，在全球拥有200多名员工，并于2019年06在上海成立中国公司。 英矽智能主要通过自主研发的生成对抗网络 (GANs)、深度强化学习 (RL)、预训练模型 (Transformer) 以及其他机器学习技术，构建了一个人工智能药物研发平台，其AI平台建立在生成式AI的基础上，包括靶点发现平台PandaOmics，分子生成平台Chemistry42和临床试验结果预测平台inClinico。 英矽智能有多款药物进入临床，如临床2期治疗特发性肺纤维化药物ISM001-055、临床1期的治疗炎症性肠病药物ISM-5411以及临床1期治疗晚期恶性实体瘤药物ISM-8207等。   深势科技 深势科技是一家成立于2019年的AI制药企业，其自主开发的RiDymo强化动力学平台可以对蛋白动态构象进行充分采样，探索全新的隐藏/别构口袋，诱导形成可药口袋，助力难成药靶点的理性开发（图11）。 图11. RiDymo强化动力学平台   写在最后   人类蛋白质组尚有大量与疾病相关的蛋白靶点有待挖掘，新的技术和手段有助于新药的发现，PROTAC、基因治疗以及AI制药都是有潜力的靶向不可成药靶点的手段，除此之外，共价抑制剂、变构抑制剂等也是靶向不可成药靶点潜力途径。  主要参考文献  1.John S. Lazo and Elizabeth R. Sharlow, Drugging Undruggable Molecular Cancer Targets, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2016. 56:23–40 2.Chao Zhang, et.al,Targeting the undruggables—the power of protein degraders，Science Bulletin 3.Cynthia E Dunbar et.al, Gene therapy comes of age, Science. 2018 Jan 12;359(6372):eaan4672. 4.Sarah K. Madden et.al, Taking the Myc out of cancer: toward therapeutic strategies to directly inhibit c-Myc, Madden et al. Molecular Cancer (2021) 20:3 5.Orchard Therapeutics Receives FDA Approval of Lenmeldy™ (atidarsagene autotemcel), the Only Therapy for Eligible Children with Early-onset Metachromatic Leukodystrophy in the U.S. 6.Alexander M. Taylor, Identification of GDC-1971 (RLY-1971), a SHP2 Inhibitor Designed for the Treatment of Solid Tumors, J. Med. Chem. 2023, 66, 13384−13399 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓