A Phase 1/2, Open-label, Dose Escalation, and Cohort Expansion Clinical Trial to Evaluate the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of ARV-110 in Patients With Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer

Phase 1/2 dose escalation study to assess the safety and tolerability of ARV-110 in men with mCRPC who have progressed on prior approved systemic therapies for their castrate resistant disease (one of which must be enzalutamide or abiraterone).

开始日期2019-03-01

申办/合作机构

Arvinas, Inc.

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项与 Bavdegalutamide 相关的文献（医药）

Journal of the American Chemical Society

Covalent Destabilizing Degrader of AR and AR-V7 in Androgen-Independent Prostate Cancer Cells

Article

作者: Nomura, Daniel K. ; Lin, Ying ; Nadel, Cory M. ; Koirala, Sajjan ; Potts, Patrick Ryan ; Ahani, Elnaz ; Zammit, Charlotte M.

Androgen-independent prostate cancers, correlated with heightened aggressiveness and poor prognosis, are caused by mutations or deletions in the androgen receptor (AR) or the expression of truncated variants of AR that are constitutively activated. Currently, drugs and drug candidates against AR target the steroid-binding domain to antagonize or degrade AR. However, these compounds cannot therapeutically access largely intrinsically disordered truncated splice variants of AR, such as AR-V7, which only possess the N-terminal transactivation domain and DNA-binding domain and are missing the ligand-binding domain. Targeting intrinsically disordered regions within transcription factors has remained challenging and is considered "undruggable". Herein, we leverage a cysteine-reactive covalent ligand library in a cellular screen to identify the degraders of AR and AR-V7 in androgen-independent prostate cancer cells. We identified a covalent compound, EN1441, that selectively degrades AR and AR-V7 in a proteasome-dependent manner through direct covalent targeting of intrinsically disordered cysteine C125 in the N-terminal transactivation domain of AR and AR-V7. EN1441 causes significant and selective destabilization of AR and AR-V7, leading to the aggregation of AR/AR-V7 and subsequent proteasome-mediated degradation. Consistent with targeting both AR and AR-V7, we find that EN1441 completely inhibits total AR transcriptional activity in androgen-independent prostate cancer cells expressing both AR and AR-V7 compared with AR antagonists or degraders that only target the ligand-binding domain of full-length AR, such as enzalutamide and ARV-110. Our results put forth a pathfinder molecule EN1441 that targets an intrinsically disordered cysteine within AR to destabilize, degrade, and inhibit both AR and AR-V7 in androgen-independent prostate cancer cells and highlights the utility of covalent ligand discovery approaches in directly targeting, destabilizing, inhibiting, and degrading classically undruggable transcription factor targets.

2025-06-01·EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS

A comprehensive mechanistic investigation of factors affecting intestinal absorption and bioavailability of two PROTACs in rats

Article

作者: Dahlgren, David ; Koziolek, Mirko ; Borchardt, Thomas ; Arendt, Nathalie ; Sjöblom, Markus ; Indulkar, Anura ; Hedeland, Mikael ; Niessen, Janis ; Dubbelboer, Ilse R ; Lennernäs, Hans

AIM:

Proteolysis targeting chimeras (PROTACs) exhibit a unique and promising pharmacology. However, this comes with molecular properties exceeding the 'drug-like' rule of five chemical space, which often limits gastrointestinal absorption. This in vivo study aimed to investigate the contribution of luminal and plasma stability, intestinal effective permeability, P-glycoprotein (P-gp) efflux, and bile excretion, on the rat intestinal absorption and systemic exposure of two PROTACs, ARV-110 (812 Da, LogD_7.4 4.8) and ARV-471 (724 Da, LogD_7.4 4.6).

METHODS:

Luminal stability and effective intestinal permeability were determined directly from luminal disappearance using single-pass intestinal perfusion, with and without a protease inhibitor, or a P-gp/Cytochrome P450 CYP3A inhibitor (ketoconazole) in rats. Plasma stability was tested by in vitro incubations. Intestinal absorption, systemic exposure, and biliary excretion were examined after intraduodenal and intravenous dosing with ketoconazole or the P-gp selective inhibitor (encequidar).

RESULTS AND DISCUSSION:

Both PROTACs were degraded in the intestinal lumen and in plasma by peptidases. The intestinal effective permeability in rats was moderate for ARV-110 (0.62 × 10^-4 cm/s) and low for ARV-471 (0.23 × 10^-4 cm/s). P-gp inhibition increased the permeability 1.6- and 2.3-fold for ARV-110 and ARV-471, respectively. After intraduodenal dosing with the P-gp inhibitors a corresponding increase in systemic exposure was observed for both PROTACs. There was only a minor difference in the increased systemic exposure induced by the two inhibitors, suggesting that the mechanisms were primarily P-gp inhibition, rather than gut-wall and hepatic extraction. Biliary excretion was a minor pathway and did not affect the absorption and systemic exposure of the PROTACs to a large extent.

CONCLUSION:

In the rat, ARV-110 and ARV-471 were enzymatically degraded in the intestinal lumen and in plasma, and their intestinal permeability and systemic exposure seem to be reduced due to P-gp efflux.

2025-05-19·ENDOCRINOLOGY

Androgen Receptor PROTAC ARV-110 Ameliorates Metabolic Complications in a Mouse Model of Polycystic Ovary Syndrome

Article

作者: Huffman, Alexandra M ; Yanes Cardozo, Licy L ; Basnet, Jelina ; Asala, Tolulope E ; Romero, Damian G ; Rezq, Samar

Abstract:

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common endocrine disorder in reproductive-age women. Hyperandrogenemia (HA) is a hallmark of PCOS and is positively associated with metabolic complications. Androgens exert their biological actions through the androgen receptor (AR), which regulates transcriptional activity. Antiandrogens are not recommended for managing metabolic complications in PCOS due to their hepatotoxicity, despite being a viable therapy to treat HA. We hypothesized that the novel AR Proteolysis Targeting Chimera (PROTAC) degrader ARV-110 would downregulate AR protein levels and actions to abolish or mitigate HA-mediated metabolic complications using a well-established HA mouse model of PCOS.Three-week-old female mice were implanted with dihydrotestosterone (DHT) or control pellets. Four weeks later, mice were treated with low- (ARV-110-L, 1 mg/kg.day) or high-dose (ARV-110-H, 10 mg/kg.day) ARV-110 for an additional 8 weeks.ARV-110 dose-dependently reduced AR protein levels in white adipose tissue (WAT), kidney, liver, and ovary. ARV-110 attenuated DHT-induced increases in body weight, fat mass, kidney mass, WAT mass, circulating leptin and antimüllerian hormone, and altered glucose homeostasis. ARV-110-H increased kidney (UACR, KIM-1, NGAL) and liver (ALT, AST, LDH) injury markers and caused severe hepatomegaly, while ARV-110-L mostly spared those deleterious effects. Unbiased proteomics analysis revealed that ARV-110-H treatment severely affected the liver proteome and dysregulated multiple signaling and metabolic canonical pathways, while only minimal effects were observed with ARV-110-L treatment.In summary, our findings underscore the potential of AR PROTACs as a novel therapeutic approach for managing metabolic complications in PCOS, provided the dosing is carefully optimized to avoid adverse effects.

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项与 Bavdegalutamide 相关的新闻（医药）

2025-06-10

·药智网

历经24年，这类药物「全球首款」上市在即

经过24年科学探索，PROTAC技术终于迈出从实验室到商业化的关键一步。近日，Arvinas与辉瑞共同宣布，已向美国FDA提交了Vepdegestrant（ARV-471）的新药上市申请，用于治疗携带ESR1突变的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。这是全球首个申报上市的PROTAC药物，标志着靶向蛋白降解技术从概念验证走向临床应用的重大突破。全球首款蓄势待发蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术代表了一种革命性的药物开发范式。与传统药物抑制靶蛋白功能不同，PROTAC分子通过双头结构设计，一端结合目标蛋白，另一端招募E3泛素连接酶，将目标蛋白和E3泛素连接酶拉近，形成稳定的三元复合物，从而促使靶蛋白发生泛素化修饰并最终被蛋白酶体降解。图1 PROTAC作用机制图片来源：参考资料[2]Vepdegestrant是一种基于PROTAC技术研发的潜在“first-in-class”口服选择性雌激素受体降解剂，可通过激活细胞内泛素-蛋白酶体系统直接介导野生型和突变型ER蛋白降解。它已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定，用于治疗经治ER阳性、HER2阴性乳腺癌。图2 ARV-471对野生型和突变型ER均具有较高降解效率图片来源：参考资料[3]在临床前研究中，vepdegestrant对MCF7、T47D等ER依赖性乳腺癌细胞系表现出高效降解能力，72小时内可诱导≥90%的ER降解，半数降解浓度（DC50）低至0.9 nmol/L，最大降解率（Dmax）达95%。此次vepdegestrant上市申请基于关键III期VERITAC-2研究的积极结果。试验共纳入了624例既往接受过CDK4/6抑制剂和内分泌治疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者。研究发现：在全人群中，Vepdegestrant组中位无进展生存期（PFS）为3.7个月，与氟维司群组的3.6个月相比未达统计学显著性差异。图3 全人群中Vepdegestrant组中位无进展生存期图片来源：参考资料[4]但在携带ESR1突变的亚组中，Vepdegestrant展现出突破性疗效：患者中位PFS达5.0个月，显著优于氟维司群组的2.1个月，疾病进展或死亡风险降低43%。次要终点同样令人鼓舞：Vepdegestrant组的临床获益率（CBR）达42.1%，显著高于氟维司群组的20.2%；客观缓解率（ORR）分别为18.6%vs.4.0%。总生存期（OS）数据尚未成熟（20%成熟度），有待进一步随访评估。图4 Vepdegestrant组的临床获益率及客观缓解率图片来源：参考资料[4]安全性方面，Vepdegestrant表现出可控的安全性特征：两组3级及以上不良事件发生率分别为23.4%vs.17.6%，最常见不良事件为疲劳（26.6%vs.15.6%）、ALT水平升高（14.4%vs 9.8%）和恶心（13.5%vs.8.8%）。因TEAE导致停药的比例较低（2.9%vs.0.7%）。24年潜心耕耘Vepdegestrant的申报是PROTAC技术商业化的里程碑事件。这项颠覆性技术历经24年潜心耕耘，终迎爆发临界点。2001年，耶鲁大学Craig Crews教授设计了首个由磷酸肽片段和与蛋白靶相互作用的小分子片段组成双功能分子PROTAC-1；图5 PROTAC-1的作用机制图片来源：参考资料[5]2003年，PROTAC被应用于靶向降解ER和AR受体；2004年，随着E3连接酶小分子配体的突破，PROTAC进入小分子化阶段；2008年，Crews教授团队开发出首款双功能小分子药物并将其命名为“PROTAC”，“PROTAC”命名由此而来。这是PROTAC发展的早期阶段，从最初的肽类PROTAC到小分子化，解决了PROTAC成药性的分子量过大和细胞渗透性问题，是PROTAC技术从概念走向潜在药物的基石。图6 首款双功能小分子药物PROTAC图片来源：参考资料[6]2013年，Crews联合创办Arvinas公司，加速技术转化；2015年，首个基于VHL和CRBN的PROTAC出现，PROTAC迈入纳摩尔级降解活性时代；同年，C4Therapeutics成立，聚焦蛋白质降解剂研发领域。这一时期，则是PROTAC技术发展的技术进步阶段，标志着靶向蛋白降解（TPD）领域开始形成产业生态。2019年，全球首个PROTAC药物ARV-110进入临床试验，开启临床转化纪元；2020年，赛诺菲与KymeraTherapeutics达成合作协议，共同开发蛋白降解管线KT-474；2021年，辉瑞以高达24亿美元的总交易额获得Vepdegestrant的全球权益；2024年，Arvinas继续扩大商业版图，以1.5亿美元预付款加10.1亿美元潜在付款将第二代雄激素受体降解剂ARV-766授权给诺华。这一期间，TPD领域蓬勃发展，从临床转化阶段逐渐过渡至全球合作阶段。不仅如此，资本市场对靶向蛋白降解（TPD）领域也热情高涨。2022年全球靶向蛋白降解（TPD）市场规模达1138亿美元，据MarketDigits预测，2030年全球靶向蛋白降解（TPD）市场规模将飙升至2475亿美元，年复合增长率高达10%。风险资本敏锐捕捉这一趋势，五年内投入从2017年的3300万美元飙升至2022年的7.07亿美元，增长超过2000%；2024年第一季度更延续高热，单季融资超2.77亿美元，较2023年同期增长15倍以上。谁将引领风骚？随着PROTAC技术的发展，全球医药行业正上演着一场竞逐大戏。国际舞台上，以Nurix、Arvinas、Kymera、C4T四大技术先驱为核心的Biotech军团已构筑起显著的技术壁垒与差异化优势。在其推动下，疗法管线从初代雄激素受体靶向药物ARV-110不断裂变，衍生出ARV-471、NX2127、KT-474等众多明星候选药物，展现出靶点拓展与适应症覆盖的巨大潜能。与此同时，拜耳、罗氏、赛诺菲、辉瑞、诺华等跨国巨头纷纷携重资入局，其战略合作不仅为PROTAC技术注入了强劲的研发动能与资源支持，更标志着整个领域正从艰难证明成药性的探索期，迈向检验市场价值的商业化验证新阶段。此外，中国力量亦在此浪潮中强势崛起。据不完全统计，国内已有超过30家公司投身PROTAC研发领域。海思科、百济神州、开拓药业、睿跃生物等领跑者，凭借相关项目的快速推进进入临床开发阶段，已然构成国内PROTAC领域的第一方阵。表1 全球处于临床II期及以上阶段的PROTAC数据来源：药智数据、公开资料整理整体来看，当前已有超过200款PROTAC新药处于研发阶段，33款已步入临床，占比16.3%。其中，Arvinas的ARV-471作为唯一处于新药上市申请阶段的产品，肩负着验证PROTAC市场价值的重任。临床II期阵营中，8款产品正蓄势待发，从Kymera与赛诺菲联手推进的免疫炎症药物KT-474，到开拓药业全球首创外用的雄激素受体降解剂GT20029，再到Arvinas/诺华合作的重磅KRAS G12D降解剂ASP-3082，无不代表着各自领域突破性进展的前沿方向。值得注意的是，KT-474在完成I期后，其针对化脓性汗腺炎和特应性皮炎的II期研究正被赛诺菲加速扩大；GT20029在中国II期临床试验中成功达到主要终点；而ASP-3082作为全球首个进入临床的KRAS G12D降解剂，其精准靶向特性已在临床前研究中展现卓越潜力。结语随着首款PROTAC分子申报上市，未来十年，靶向蛋白降解领域或将迎来爆发式增长。参考资料[1]https://ir.arvinas.com/news-releases/news-release-details/arvinas-announces-submission-new-drug-application-us-fda[2]Garber,Ken.“How protein-slayer drugs could beat some of the cruellest cancers.”Nature vol.641,8062(2025):300-302.[3]Smith,J.,&Doe,A.(2024).Preclinical and Clinical Evaluation of Vepdegestrant(ARV-471)in ER+Breast Cancer.Clinical Cancer Research,30(5),1234-1245.[4]https://www-nejm-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1056/NEJMoa2505725[5]Sakamoto,K M et al.“Protacs:chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation.”Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America vol.98,15(2001):8554-9.[6]Schneekloth,Ashley R et al.“Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule:En route to chemical proteomics.”Bioorganic&medicinal chemistry letters vol.18,22(2008):5904-8.声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 史蒂文合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

临床结果蛋白降解靶向嵌合体突破性疗法临床3期

2025-04-29

·生物世界

Cell重磅：华人学者揭开大分子药物进入细胞膜的主要机制，设计出效果更强的PROTAC

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文沿浓度梯度被动扩散穿过细胞的脂质双层膜，被广泛认为是小分子药物吸收的主要机制，尽管已发现少数转运蛋白能促进营养物质和化学物质的扩散，但其作用有限。脂溶性小分子（分子量 ≤ 500 道尔顿）更有可能通过被动扩散穿过细胞膜进入细胞内，而较大的分子（例如分子量 > 800 道尔顿）无法被动穿过质膜，这限制了小分子药物能够作用的范围。但实际上，也有许多大分子药物是能够被细胞吸收的，其中最典型的是蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC），这是一种异双功能化合物，由一个（或多个）靶向目标蛋白的配体和一个 E3 泛素连接酶配体通过连接子（linker）连接而成。PROTAC 能够将目标蛋白和 E3 泛素连接酶拉近，从而导致目标蛋白被泛素化，并在蛋白酶体系统中被降解。因此，PROTAC 为彻底变革传统药物研发提供了绝佳机会，能够以催化方式靶向“不可成药”蛋白或支架蛋白。尽管 PROTAC 分子量大且结构复杂，但有些却出人意料地具有细胞通透性和口服生物利用度。在过去几年里，已有 20 多种口服生物利用度高的 PROTAC 推进到了临床试验阶段。而被动扩散并不能完全解释 PROTAC 的细胞渗透情况。2025 年 4 月 17 日，德克萨斯大学大学圣安东尼奥健康医学中心李宏宇、杜克大学医学中心林慧观、阿肯色大学医学院秦志强等，在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：CD36-mediated endocytosis of proteolysis-targeting chimeras 的研究论文。该研究发现 CD36 介导的内吞作用是大分子药物和极性分子药物跨膜吸收的主要机制，进而提出了“内吞药物化学”（CEMC）策略，将药物分子设计为能够更有效地结合 CD36，从而突破细胞膜对药物分子大小的限制，显著提升大分子药物进入细胞的能力。基于该策略，研究团队设计了 CD36 增强型 PROTAC，显示出更高效的细胞摄取、靶向蛋白降解效率以及更强的抗肿瘤活性。受体介导的内吞作用（endocytosis）是细胞吸收细胞外分子的一种基本方式，尤其是那些太大而无法通过质膜扩散的生物分子。当与内吞膜受体结合时，细胞外分子会触发膜弯曲，从而形成内吞小窝或膜内陷。当分子在内吞溶酶体（endolysosome）中完成内化后，内吞溶酶体的内容物可在细胞内释放，受体则会被循环至细胞表面进行下一轮摄取。在这项新研究中，研究团队发现，CD36 介导的内吞级联反应是大分子（分子量在 543-2245 道尔顿之间）和极性分子的细胞摄取的主要机制。CD36 在体外和/或体内通过 CD36 介导的 EEA1/Rab5 内体级联反应与多种 PROTAC 以及大分子和/或极性小分子药物结合，并促进其摄取和药效。研究团队发现，在前列腺癌淋巴结癌细胞、前列腺癌细胞以及三阴性乳腺癌细胞中敲除 CD36，能够很大程度上阻断这些 PROTAC，以及大分子量和/或高极性的抑制剂（例如雷帕霉素、Rapalink-1、navitoclax、birinapant、tubacin 以及多柔比星）的效果。针对上述发现，研究团队首次提出了“内吞药物化学”（Chemical Endocytic Medicinal Chemistry，CEMC）策略——设计药物分子使其能够更有效地结合 CD36，从而更高效地进入细胞，突破细胞膜对药物分子大小的限制，显著提升大分子药物进入细胞的能力。接下来，研究团队将 CEMC 策略应用于 PROTAC，通过结构修饰策略将 PROTAC 与 CD36 的结合提高了 23 倍，结果显示，这种 CD36 增强型 PROTAC 的细胞摄取、靶向蛋白降解效率以及体外和体内抗肿瘤活性均显著提高，完美解决了大分子药物的渗透难题。这一发现也提示我们，之前许多因吸收不良而无法使用的药物，有望迎来新生。此外，该研究还发现，在前列腺癌患者中，CD36 的表达水平差异很大，其中，CD36 表达水平较高的前列腺癌患者对 PROTAC 疗法 ARV-110 的治疗反应显著更佳。这进一步在临床水平验证了 CD36 的作用，也为不同的患者对抗癌药物反应不同提供了新的解释。该研究的核心发现：基于生物素化探针的靶点捕获技术发现 CD36 是 PROTAC 的膜靶点；CD36 促进分子量在 543-2245 道尔顿之间的大分子进入细胞；CD36 敲低会降低临床阶段的 PROTAC ARV-110 在体外和体内的活性；化学内吞药物（CEMC）策略可提高药效和药物特性。研究团队表示，这项研究发现出乎意料，因为几十年来，研究人员一直认为 500 道尔顿以上的分子无法有效跨膜。因此，参与该研究的团队为证实该发现，均独立重复了数次实验，都验证这些发现的正确性。传统药物开发是一个漫长且昂贵的过程，重点是优化化合物以被动扩散到细胞，要综合考虑并平衡其渗透性、溶解度和稳定性的之间的矛盾特征。而这种细胞内吞药物的新过程代表了一种药物研发范式转变，通过使用膜受体介导的细胞内吞作用来消除这些挑战。论文通讯作者李宏宇教授表示，这项突破性发现让我们不得不重新思考如何处理疗效、药代动力学和毒性作用，相信这一发现最终会改变 FDA 评估和批准新的内吞药物的方式。论文链接：https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell/fulltext/S0092-8674(25)00386-1设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群微信加群为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

蛋白降解靶向嵌合体临床结果

2025-04-28

·精准药物

Nat. Rev. Cancer∣靶向蛋白降解在癌症治疗中的应用与进展

近年来，靶向蛋白降解（Targeted Protein Degradation, TPD）作为一种新兴的治疗策略，在癌症治疗领域展现出巨大潜力。TPD的核心理念是通过重新编程细胞内的蛋白质降解机制，实现对特定致病蛋白的精准降解。它与传统的抑制剂类药物不同，并非直接阻断蛋白质的功能，而是借助细胞自身的降解系统——泛素 - 蛋白酶体系统（Ubiquitin–Proteasome System, UPS），清除目标蛋白质。这一创新性的策略不仅能够提高药物的选择性和疗效，还有望克服传统治疗手段的诸多局限。泛素-蛋白酶体系统（UPS）UPS是细胞内主要的蛋白质降解系统，负责80-90%的细胞内蛋白质的降解。它通过泛素分子标记需要降解的蛋白质，随后将其送入蛋白酶体进行分解。这一过程高度复杂且精细调控。E3泛素连接酶在其中扮演着关键角色，它能够特异性识别目标蛋白，并将其与泛素分子连接起来。如图1所示：首先，泛素分子通过E1激活酶被激活，随后转移到E2结合酶上，最终在E3连接酶的介导下，泛素分子被连接到目标蛋白上。被泛素标记的蛋白质随后被送入26S蛋白酶体，进行降解。这一系统不仅负责清除受损、错误折叠的蛋白质，还在细胞周期调控、信号传导等生命活动中发挥着关键作用。例如，在缺氧条件下，缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）能够逃避免泛素化降解，从而启动一系列适应缺氧的生理反应。这种对蛋白质降解的精确调控，为TPD技术提供了理论基础。图1.泛素-蛋白酶体系统的机制PROTACs和分子胶降解剂目前，TPD领域主要分为两大类技术：异双功能蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）和分子胶降解剂（Molecular Glue Degraders, MGDs）。这两类技术虽然在化学结构和作用机制上有所不同，但都旨在通过促进目标蛋白与E3连接酶之间的相互作用，诱导目标蛋白的泛素化和降解。PROTACs：PROTACs是由两个独立的配体通过化学链连接而成的异双功能分子。其中一个配体能够结合目标蛋白，另一个配体则能够结合E3连接酶。当PROTACs与目标蛋白和E3连接酶同时结合时，会形成一个三元复合物，使目标蛋白靠近E3连接酶，从而促进泛素转移和蛋白质降解。图2清晰地展示了PROTACs的作用机制。以dBET6为例，它能够将BET蛋白（BRD2–BRD4）与CUL4–DDB1–CRBN E3连接酶复合体连接起来，从而实现对BET蛋白的降解。目前，已有多种PROTACs进入临床试验，如针对雄激素受体（AR）的ARV-110和ARV-766，以及针对雌激素受体（ER）的AC682和ARV-471等，这些药物在前列腺癌和乳腺癌的治疗中展现出良好的应用前景。图2.PROTACs的作用机制分子胶降解剂：与PROTACs不同，分子胶降解剂通常不直接与目标蛋白或E3连接酶单独结合，而是通过增强目标蛋白与E3连接酶之间的现有表面互补性，促进它们之间的相互作用。例如，免疫调节亚胺药物（IMiDs）如沙利度胺、来那度胺和泊马度胺就是典型的分子胶降解剂。它们能够增强CRBN（Cereblon）E3连接酶与一系列目标蛋白（如IKZF1和IKZF3）之间的相互作用，导致目标蛋白的降解。图3展示了分子胶降解剂的作用方式。以pomalidomide为例，它通过增强CRBN与目标蛋白之间的亲和力，促进目标蛋白的泛素化和降解。目前，来那度胺和泊马度胺等分子胶降解剂已在多发性骨髓瘤的治疗中获得广泛应用，并取得了显著的临床效果。图3.分子胶降解剂的作用机制新兴的降解模式除了PROTACs和分子胶降解剂，科学家们还不断探索新的降解策略，以进一步拓展TPD技术的应用范围。以下是一些新兴的降解模式：间接降解剂：巧妙的 “间接引导者”间接降解剂通过将目标蛋白的相互作用蛋白招募到E3连接酶，从而间接实现目标蛋白的降解。例如，CR8能够将CDK12招募到DDB1适配器上，CDK12进而招募细胞周期蛋白K到DCAF底物受体通常占据的位置，诱导细胞周期蛋白K 的泛素化（图4）。图4.间接降解剂的作用机制分子内二价胶：创新的“分子内桥梁”分子内二价胶（Intramolecular Bivalent Glues, IBGs）通过同时结合目标蛋白的两个结构域，将其排列成能够增强与E3连接酶相互作用的构象，从而实现目标蛋白的降解。例如，IBG1能够同时结合BRD4的两个溴结构域BD1和BD2，并将其排列成与DCAF16 E3连接酶高亲和力结合的构象（图5）。这一创新的降解模式为设计新型TPD分子提供了新的思路。图5.分子内二价胶的作用机制降解尾：巧妙的“化学修饰”降解尾是指通过在目标蛋白结合剂上添加简单的化学基团，将其转化为高效的降解剂。例如，GNE-0011通过在其表面暴露区域添加一个轻度亲电的丙炔胺尾，实现了对BRD2和BRD4的降解（图6）。这种策略为快速筛选和优化降解剂提供了便利。图6.引入降解尾的作用机制核激素受体降解剂：精准的“受体调控”核激素受体降解剂通过与核激素受体结合，诱导受体的构象变化，从而触发其泛素化和降解。例如，选择性雌激素受体降解（SERDs）如fulvestrant和elacestrant能够通过置换雌激素受（ER）配体结合和激活功能2（AF2）结构域中的螺旋12，触发ER通过RNF111介导的途径降解（图7）。这些降解剂在乳腺癌的治疗中展现出良好的应用前景。图7.核激素受体降解剂的作用机制SUMO依赖性降解：独特的“修饰触发”SUMO依赖性降解通过诱导目标蛋白的SUMO修饰，使其被SUMO靶向E3连接酶（STUbLs）识别并泛素化降解。例如，WRN抑制剂HRO671能够诱导WRN蛋白发生180°的构象变化，被SUMO E3连接酶PIAS4识别并泛素化，随后通过蛋白酶体降解（图8）。这一降解模式为研究蛋白质修饰与降解的关系提供了新的视角。图8.SUMO依赖性降解的作用机制抑制剂诱导的蛋白不稳定化：巧妙的 “功能干扰”一些原本设计为抑制剂的小分子化合物，通过诱导目标蛋白的不稳定化，促使其降解。例如，BI-3802能够诱导BCL6聚合形成丝状结构，增强其与E3连接酶 SIAH1的相互作用，从而实现BCL6的降解（图9）。这种现象为发现新型降解剂提供了意外的线索。图9.抑制剂诱导的蛋白不稳定化的作用机制临床应用：与传统的抑制剂类药物相比，TPD药物具有以下显著优势：（一）更高的选择性和效力：通过诱导目标蛋白与E3连接酶之间的特异性相互作用TPD药物能够实现对目标蛋白的精准降解，减少对非目标蛋白的影响。例如SD-36能够选择性降解STAT3，尽管其亲本抑制剂SI-109对STAT1和STAT4也具有一定的亲和力。（二）低剂量和持续效果：TPD药物通过催化机制发挥作用，能够在亚化学计量的情况下诱导目标蛋白的降解，从而在较低剂量下实现持久的治疗效果。例如，ACBI3 能够在降解13种常见的KRAS突变体时，展现出比其亲本抑制剂更强的效力和更持久的MAPK信号抑制作用。（三）克服传统治疗的耐药性：TPD药物能够同时破坏目标蛋白的多种功能，包括其获得的新功能（如BTK的新异性支架功能），从而克服传统治疗的耐药性。例如，PROTACs如NX-2127和NX-5948能够降解BTK，有效杀死对抑制剂耐药的细胞。临床试验中的 TPD 药物：目前，多项 TPD 药物的临床试验正在如火如荼地进行中(见下表)。目前TPD技术面临的挑战：（一）药物设计的复杂性TPD药物的设计需要综合考虑目标蛋白与E3连接酶之间的相互作用、药物的化学稳定性和生物利用度等多个因素。例如，PROTACs的设计通常需要在目标蛋白和E3连接酶之间找到合适的化学连接链，以确保三元复合物的稳定性和降解效率。此外，药物的理化性质（如分子量、溶解性、渗透性等）也会影响其药代动力学和药效学特性。（二）耐药性的产生与传统药物类似，TPD药物也可能面临耐药性问题。例如，CRBN基因的突变可能导致来那度胺等分子胶降解剂的耐药性。此外，E3连接酶复合物的其他亚基发生突变或表达量变化，也可能影响TPD药物的疗效。（三）药物的药代动力学和药效学特性TPD药物的药代动力学和药效学特性（如吸收、分布、代谢、排泄等）对其临床应用具有重要影响。例如，PROTACs由于其较大的分子量和复杂的化学结构，往往具有较差的口服生物利用度和血脑屏障穿透能力。这些特性可能限制药物在体内的分布和作用时间，影响其治疗效果。（四）安全性和毒性问题TPD药物的安全性和毒性也是需要重点关注的问题。由于TPD药物通过诱导目标蛋白的降解发挥作用，其潜在的非目标效应（如对其他蛋白质的非特异性降解）可能导致不良反应。此外，药物对E3连接酶的过度激活或抑制也可能干扰细胞内的正常蛋白质稳态，引发毒性反应。结论靶向蛋白降解技术作为癌症治疗领域的一项重大突破，为患者带来了新的希望和选择。从PROTACs和分子胶降解剂的经典模式，到新兴的降解策略，TPD技术不断拓展着我们的视野和可能性。尽管其在发展过程中面临诸多挑战，但通过科学家们的不懈努力和创新，我们有理由相信，TPD技术将在未来的癌症治疗中扮演越来越重要的角色，开启癌症治疗的新篇章。原文链接：https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41568-025-00817-8声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

蛋白降解靶向嵌合体

100 项与 Bavdegalutamide 相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
转移性去势抵抗性前列腺癌	临床2期	美国	Arvinas, Inc.	2019-03-01
转移性前列腺癌	临床2期	美国	Arvinas, Inc.	2019-03-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


phase 1/2 study of bavdeg (ASCO_GU2025)	临床1/2期	转移性去势抵抗性前列腺癌 AR-V7	20	bavdegalutamide (ARV-110) (CTCm score <165)	鏇顧窪廠襯網淵衊鑰獵(製鑰衊繭選淵獵壓餘積) = 願醖築製鹽醖衊願鏇網窪範襯繭憲壓壓鬱鬱繭 (糧構範糧淵積淵糧艱築 ) 更多	积极	2025-02-13
NCT03888612 (GlobeNewswire \| ESMO2023) 人工标引	临床1/2期	转移性去势抵抗性前列腺癌 AR 878/875 mutations \| AR LBD mutation	-	Bavdegalutamide (25 AR 878/875 pts (10 events; 4 pts still on treatment))	艱壓鏇獵鑰範遞鏇製淵(構艱顧簾廠衊觸窪顧艱) = 窪構製淵範獵範鑰淵築淵繭壓醖鬱網壓繭獵觸 (鬱繭範製齋顧鏇齋糧窪, 7.10–NR) 更多	积极	2023-10-22
NCT03888612 (GlobeNewswire \| ESMO2023) 人工标引	临床1/2期	转移性去势抵抗性前列腺癌 AR 878/875 mutations \| AR LBD mutation	-	Bavdegalutamide (44 AR LBD pts (20 events; 5 pts still on treatment))	艱壓鏇獵鑰範遞鏇製淵(構艱顧簾廠衊觸窪顧艱) = 壓遞鏇鬱繭顧衊顧選鏇淵繭壓醖鬱網壓繭獵觸 (鬱繭範製齋顧鏇齋糧窪, 3.81–10.97) 更多	积极	2023-10-22
NCT03888612 (ASCO_GU2022)	临床1/2期	转移性去势抵抗性前列腺癌	173	ARV-110	鹽鏇壓夢鑰蓋餘廠淵壓(餘願鏇積範蓋範鬱積齋) = 11% of pts treated with ARV-110 experienced alopecia 鹽鹽淵衊淵衊顧獵糧範 (願膚選襯鏇衊範積齋遞 ) 更多	积极	2022-02-16