A PHASE 1, OPEN-LABEL, FIXED SEQUENCE, 2-PERIOD, SINGLE-DOSE, CROSS-OVER STUDY TO ESTIMATE THE ABSOLUTE BIOAVAILABILITY OF VEPDEGESTRANT (ARV-471, PF-07850327) FOLLOWING ORAL AND INTRAVENOUS DOSING OF THE DRUG TO HEALTHY PARTICIPANTS

The purpose of this study is to learn how much of the study medicine called Vepdegestrant will reach the bloodstream when given orally compared to given intravenously.
This study is seeking participants who:
* are healthy males and healthy females who cannot have children.
* are 18 years or older.
* are healthy as decided by medical tests.
* have a body mass index (BMI) of 16 to 32 kilogram per meter squared.
* have a total body weight of more than 45 kilograms (99 pounds).
In Period 1, all participants will receive one dose of Vepdegestrant by IV. In Period 2, all participants will receive one dose of Vepdegestrant by mouth following a high-fat breakfast. The levels of Vepdegestrant in Period 1 will be compared to the levels of Vepdegestrant in Period 2 and the bioavailablility of the oral formulation of Vepdegestrant will be determined.
The study duration is 22 days and includes two periods. Participants will stay in the clinical research unit for 9 days (8 nights) during each period. A follow-up visit for each participant takes place at 28 to 35 days after taking the study medicine for the last time.

开始日期2025-04-03

申办/合作机构

Pfizer Inc.

[+1]

CTR20242782

/ Active, not recruiting临床2期

一项在 18 岁及以上 ER+/HER2- 晚期或转移性乳腺癌研究参与者中评估口服蛋白水解靶向嵌合体 Vepdegestrant（ARV-471/PF-07850327）联合 PF-07220060 治疗的耐受性、PK 和抗肿瘤活性的开放标签、干预性的安全有效性 Ib/II 期研究

II期主要目的：1. 评估 Vepdegestrant 联合 PF-07220060 治疗的临床抗肿瘤活性。II期次要目的：1. 确定 Vepdegestrant 联合 PF-07220060 治疗的其他抗肿瘤活性结局。2. 进一步评价 Vepdegestrant 与 PF-07220060 联合用药的总体安全性特征和耐受性。3. 评价 Vepdegestrant 与 PF-07220060 联合给药时，Vepdegestrant、ARV-473 和 PF-07220060 的血浆药物暴露量。4. 评估治疗后血浆 ctDNA 相对于基线水平的变化。II期探索性目的：1. 探索 PF-07220060 联合 Vepdegestrant 治疗对患者报告的症状和健康相关生命质量的影响。2. 了解乳腺癌的肿瘤生物学，确定潜在的敏感性和/或耐药性机制。3. 评价分子定义的研究参与者人群中突变状态与应答之间的关系。4. 探索药物基因组学对 PF-07220060 血浆药物暴露量的影响。

开始日期2024-11-18

申办/合作机构

Pfizer Inc.

[+2]

NCT06645938

/ Completed临床1期

A PHASE I, RANDOMIZED, OPEN-LABEL, 2-PERIOD, 2-TREATMENT, 2-SEQUENCE, CROSSOVER, SINGLE-DOSE STUDY IN HEALTHY ADULT PARTICIPANTS TO ESTIMATE THE BIOAVAILABILITY OF AN VARIANT (HIGH HARDNESS) TABLET OF VEPDEGESTRANT (ARV-471, PF-07850327) RELATIVE TO THE REGISTRATIONAL TABLET

The purpose of the study is to compare the amount vepdegestrant available from two different tablet formulations under fed conditions in healthy adult participants; 200 mg vepdegestrant alternative tablet formulation compared to 200 mg vepdegestrant standard tablet formulation.
This study is seeking male or female participants of non-childbearing potential age who:
* are 18 years or older
* are healthy as decided by medical tests.
* have a Body mass index (BMI) of 16 to 32 kilogram per meter squared; and a total body weight of more than 45 kilograms (99 pounds).
All participants will be put into groups to receive one of the 2 treatments in each period. This study will consist of 2 treatment sequences:
* Sequence 1: Single 200 mg dose of vepdegestrant registrational tablet in Period 1, followed by a single 200 mg dose of vepdegestrant variant tablet in Period 2.
* Sequence 2: Single 200 mg dose of vepdegestrant variant tablet in Period 1, followed by a single 200 mg dose of vepdegestrant registrational tablet in Period 2.
Participants will be in the study for about 11 weeks.

开始日期2024-10-16

申办/合作机构

Pfizer Inc.

[+1]

100 项与 Vepdegestrant 相关的临床结果

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100 项与 Vepdegestrant 相关的转化医学

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100 项与 Vepdegestrant 相关的专利（医药）

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项与 Vepdegestrant 相关的文献（医药）

2025-08-01·MOLECULAR DIVERSITY

AI-DPAPT: a machine learning framework for predicting PROTAC activity

Article

作者: Alshammari, Bahaa ; Alqarni, Saad ; Kassab, Shaymaa E. ; Abouzied, Amr S. ; Kari, Hayam ; Abouzied, Amr S ; Huwaimel, Bader ; Kassab, Shaymaa E

Proteolysis Targeting Chimeras are part of targeted protein degradation (TPD) techniques, which are significant for pharmacological and therapy development. Small-molecule interaction with the targeted protein is a complicated endeavor and a challenge to predict the proteins accurately. This study used machine learning algorithms and molecular fingerprinting techniques to build an AI-powered PROTAC Activity Prediction Tool that could predict PROTAC activity by examining chemical structures. The chemical structures of a diverse set of PROTAC drugs and their corresponding activities are selected as a dataset for training the tool. The processes used in this study included data preparation, feature extraction, and model training. Further, evaluation was done for the performance of the various classifiers, such as AdaBoost, Support Vector Machine, Random Forest, Gradient Boosting, and Multi-Layer Perceptron. The findings show that the methods selected here depict accurate PROTAC activities. All the models in this study showed an ROC curve better than 0.9, while the random forest on the test set of the AI-DPAPT had an area under the curve score of 0.97, thus showing accurate results. Furthermore, the study revealed significant insights into the molecular features that can influence the functions of the PROTAC. These findings can potentially increase the understanding of the structure-activity correlations involved in the TPD. Overall, the investigation contributes to computational drug development by introducing this platform powered by artificial intelligence that predicts the function of PROTAC. In addition, it sped up the processes of identifying and improving previously unknown medications. The AI-DPAPT platform can be accessed online using a web server at https://ai-protac.streamlit.app/ .

2025-06-01·EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICS AND BIOPHARMACEUTICS

A comprehensive mechanistic investigation of factors affecting intestinal absorption and bioavailability of two PROTACs in rats

Article

作者: Dahlgren, David ; Koziolek, Mirko ; Borchardt, Thomas ; Arendt, Nathalie ; Sjöblom, Markus ; Indulkar, Anura ; Hedeland, Mikael ; Niessen, Janis ; Dubbelboer, Ilse R ; Lennernäs, Hans

AIM:

Proteolysis targeting chimeras (PROTACs) exhibit a unique and promising pharmacology. However, this comes with molecular properties exceeding the 'drug-like' rule of five chemical space, which often limits gastrointestinal absorption. This in vivo study aimed to investigate the contribution of luminal and plasma stability, intestinal effective permeability, P-glycoprotein (P-gp) efflux, and bile excretion, on the rat intestinal absorption and systemic exposure of two PROTACs, ARV-110 (812 Da, LogD_7.4 4.8) and ARV-471 (724 Da, LogD_7.4 4.6).

METHODS:

Luminal stability and effective intestinal permeability were determined directly from luminal disappearance using single-pass intestinal perfusion, with and without a protease inhibitor, or a P-gp/Cytochrome P450 CYP3A inhibitor (ketoconazole) in rats. Plasma stability was tested by in vitro incubations. Intestinal absorption, systemic exposure, and biliary excretion were examined after intraduodenal and intravenous dosing with ketoconazole or the P-gp selective inhibitor (encequidar).

RESULTS AND DISCUSSION:

Both PROTACs were degraded in the intestinal lumen and in plasma by peptidases. The intestinal effective permeability in rats was moderate for ARV-110 (0.62 × 10^-4 cm/s) and low for ARV-471 (0.23 × 10^-4 cm/s). P-gp inhibition increased the permeability 1.6- and 2.3-fold for ARV-110 and ARV-471, respectively. After intraduodenal dosing with the P-gp inhibitors a corresponding increase in systemic exposure was observed for both PROTACs. There was only a minor difference in the increased systemic exposure induced by the two inhibitors, suggesting that the mechanisms were primarily P-gp inhibition, rather than gut-wall and hepatic extraction. Biliary excretion was a minor pathway and did not affect the absorption and systemic exposure of the PROTACs to a large extent.

CONCLUSION:

In the rat, ARV-110 and ARV-471 were enzymatically degraded in the intestinal lumen and in plasma, and their intestinal permeability and systemic exposure seem to be reduced due to P-gp efflux.

2025-05-31·NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE

Vepdegestrant, a PROTAC Estrogen Receptor Degrader, in Advanced Breast Cancer.

Article

作者: Hu, Xichun ; Parameswaran, Janaki ; Mouret-Reynier, Marie-Ange ; Lu, Dongrui R ; Jerzak, Katarzyna J ; Hamilton, Erika P ; Patsouris, Anne ; Zhi, Xin ; Valota, Olga ; Cui, Jiuwei ; Guarneri, Valentina ; Sezer, Ahmet ; De Laurentiis, Michelino ; Jhaveri, Komal ; Fontana, Andrea ; Yoshinami, Tetsuhiro ; Zamagni, Claudio ; Cil, Timucin ; Martignoni, Marcella ; Molckovsky, Andrea ; Ladoire, Sylvain ; Rodriguez-Lescure, Alvaro ; Zhang, Yongqiang ; Fuentes, Christian ; Demirci, Umut ; Campone, Mario ; Cazzaniga, Marina

BACKGROUND:

Vepdegestrant is an oral proteolysis-targeting chimera (PROTAC) estrogen receptor (ER) degrader that directly harnesses the ubiquitin-proteasome system.

METHODS:

In this phase 3, open-label, randomized trial, we enrolled patients with ER-positive, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-negative advanced breast cancer who had received one previous line of cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitor therapy plus one line of endocrine therapy (and up to one additional line of endocrine therapy). Patients were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive vepdegestrant at a dose of 200 mg orally once every day of each 28-day cycle or fulvestrant at a dose of 500 mg, administered intramuscularly, on day 1 and day 15 of cycle 1 and on day 1 of subsequent cycles, with randomization stratified according to ESR1-mutation status and presence or absence of visceral disease. The primary end point was progression-free survival as assessed by blinded independent central review among the patients with ESR1 mutations and among all the patients who underwent randomization. Progression-free survival was estimated with Kaplan-Meier methods and hazard ratios with a stratified Cox proportional-hazards model.

RESULTS:

A total of 624 patients underwent randomization; 313 were assigned to receive vepdegestrant, and 311 to receive fulvestrant. Among the 270 patients with ESR1 mutations, the median progression-free survival was 5.0 months (95% confidence interval [CI], 3.7 to 7.4) with vepdegestrant and 2.1 months (95% CI, 1.9 to 3.5) with fulvestrant (hazard ratio, 0.58 [95% CI, 0.43 to 0.78]; P<0.001). Among all the patients, the median progression-free survival was 3.8 months (95% CI, 3.7 to 5.3) with vepdegestrant and 3.6 months (95% CI, 2.6 to 4.0) with fulvestrant (hazard ratio, 0.83 [95% CI, 0.69 to 1.01]; P = 0.07). Adverse events of grade 3 or higher occurred in 23.4% of the patients in the vepdegestrant group and in 17.6% of the patients in the fulvestrant group. Adverse events led to treatment discontinuation in 2.9% and 0.7% of the patients, respectively.

CONCLUSIONS:

Among patients with ER-positive, HER2-negative advanced breast cancer, vepdegestrant was associated with significantly longer progression-free survival than fulvestrant in the subgroup with ESR1 mutations but not in the full patient population. (Funded by Pfizer and Arvinas Estrogen Receptor; VERITAC-2 ClinicalTrials.gov number, NCT05654623.).

300

项与 Vepdegestrant 相关的新闻（医药）

2025-07-17

·医学新视点

抗癌还能抗衰老！攻克“不可成药”，这10项前沿研究进展值得关注

编者按：靶向蛋白降解剂（TPD）通过利用细胞自身的蛋白降解系统降解与疾病相关的靶蛋白。由于无需直接抑制靶蛋白的活性，这种治疗模式有望针对许多以往被认为“不可成药”的靶点，因而成为新药开发的热点领域之一。早在近10年前，这项技术刚刚起步时，药明康德就开始布局相关能力和技术，积累了丰富的成功经验，搭建起集发现、合成、分析纯化和测试等能力的一体化赋能平台。目前，该平台已成功支持超过120款TPD分子的开发，其中20余款顺利推进至临床阶段。今年，TPD领域的前沿研究收获颇丰：多款新型TPD技术诞生，发展迅速的PROTAC与分子胶技术也迎来了治疗场景的突破。本文将回顾2025年上半年TPD领域的最新进展。从癌症到抗衰：PROTAC新前沿蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis Targeting Chimeras，简称PROTAC）是TPD领域最具代表性的技术之一，它由靶蛋白配体、E3泛素连接酶配体和连接链（Linker）三个关键部分组成。当PROTAC同时结合目标蛋白和E3连接酶时，E3酶会催化靶蛋白的多泛素化，使其被蛋白酶体识别并降解。这种特殊作用机制赋予了PROTAC独特优势：它不需要长时间占据靶蛋白活性位点，只需短暂结合蛋白表面即可诱导其降解。这一特性使其能够靶向缺乏明确活性位点的蛋白，包括转录因子、支架蛋白和突变体蛋白等传统"不可成药"靶点。过往的研究中，PROTAC技术已经在肿瘤领域崭露头角，尤其在解决耐药性和免疫微环境调控方面表现出巨大应用潜力。今年上半年，PROTAC的临床领域迎来里程碑式进展：首个PROTAC分子3期结果发布，vepdegestrant在携带ESR1突变的HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者中，将患者的疾病进展或死亡风险降低超过40%。Arvinas和辉瑞近日已经向美国FDA递交vepdegestrant的新药申请（NDA）。与此同时，PROTAC领域的前沿研究也取得了一系列突破性进展。伴随着对分子与细胞机制的探索，多款具有癌症、衰老相关疾病治疗潜力的PROTAC分子初露锋芒。例如，不久前的一项《自然》研究发现，STAT3蛋白会削弱树突状细胞的抗原呈递能力和T细胞活化功能，制约这类细胞在免疫检查点阻断治疗（ICB）中的功能。为了解决这一问题，研究者开发了两种新型STAT3靶向PROTAC分子SD-36和SD-2301。这些PROTAC分子能特异性诱导STAT3蛋白的泛素化降解，激发树突状细胞的抗癌潜能。在多种小鼠肿瘤模型中，SD-36或 SD-2301单药治疗就显示出显著疗效，不仅能有效抑制肿瘤生长，还能克服ICB耐药问题。机制研究表明，STAT3降解后树突状细胞的共刺激分子表达显著上调，CD8+T细胞浸润增加。SD-36、SD-2301与抗PD-L1抗体联用，还可显著增强疗效。另一项《分子细胞》研究设计了一种靶向NSD3S的PROTAC分子。研究指出，当特定的泛素连接酶复合物调控出现故障，导致NSD3S蛋白水平异常升高，就会引发癌细胞对PARP抑制剂的耐药性。而在多种前列腺癌模型中，这款PROTAC能够有效恢复肿瘤细胞对抗癌药物PARP抑制剂的敏感度，为前列腺癌提供了新的联合治疗思路。除了癌症，PROTAC技术也有望在衰老相关疾病中“施展拳脚”。今年1月，《自然-衰老》的一项研究展示了一种新型双靶点PROTAC分子753b，能够同时降解BCL-xL和BCL-2这两个关键的抗凋亡蛋白。在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）小鼠模型中，753b治疗选择性地清除了肝脏中的衰老细胞，使纤维化面积减少60%以上。更重要的是，在MASH驱动的肝癌模型中，753b能通过清除衰老细胞使肝癌发生率降低80%，治疗性干预也能显著抑制肿瘤进展。为了确保PROTAC分子发挥出强大功能，科学家们一直在尝试提升其细胞内递送效率。一项发表于《细胞》的研究显著提升了对相关机制的认知。通过创新的探针技术，该研究首次鉴定出CD36是多种PROTAC分子的内吞受体。研究发现，多个PROTAC以及雷帕霉素等大分子药物，都能通过CD36依赖的内吞途径进入细胞。在精确定位PROTAC分子与CD36的结合界面后，该研究通过对PROTAC进行前药修饰，使其与CD36的亲和力提升10倍，细胞摄取效率提高3-5倍。分子胶应用范围大提升在TPD领域，分子胶以其小分子特性和独特的诱导蛋白降解机制成为另一类重要疗法。分子胶是一类能够诱导或增强两个蛋白质相互作用的小分子，通常通过促使E3泛素连接酶与目标蛋白结合，触发泛素介导的蛋白降解。与PROTAC不同，分子胶本身不是双功能分子，而是通过改变蛋白质相互作用网络，间接促成目标蛋白的降解。经典的分子胶，如沙利度胺（Thalidomide）及其衍生物可以结合CRBN（Cereblon）E3泛素连接酶，促使IKZF1/3等转录因子降解，用于多发性骨髓瘤治疗。CRBN是一种E3泛素连接酶复合物的底物识别组分，一项刚刚发表于《科学》杂志的研究通过系统探索CRBN的靶点空间，揭示了分子胶诱导的新底物识别规则。筛选结果显示，共有1633种人类蛋白可能具有表面暴露的G-loop样基序，能够与CRBN结合。这些蛋白覆盖超过250种结构域和近100种功能类别，其中包含大量传统上被认为"不可成药"的靶点，有望大幅拓展分子胶的应用范围。癌症治疗是分子胶研发的重要方向。今年2月《自然》的两项背靠背研究发现，某些癌症突变能使蛋白发挥类似分子胶的作用。例如髓母细胞瘤中反复出现的KBTBD4突变能使KBTBD4蛋白与组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）紧密结合，进而影响表观遗传调控。这种突变诱导的蛋白相互作用与小分子药物UM171的作用机制高度相似。UM171作为分子胶，可通过降解HDAC1干预癌细胞干性，从而抑制肿瘤生长。研究还发现，UM171分子能够桥接CUL3-RING E3 KBTBD4的特定结构域和HDAC1的催化结构域，将分子胶的应用范围扩展至CRL3 E3家族，拓展了分子胶设计的可能性。多款创新TPD分子涌现除PROTAC和分子胶外，更多新型TPD技术正在推动该领域向更精准、更广泛的方向发展。例如，溶酶体靶向嵌合体（Lysosome targeting chimera, LYTAC）是一项近年来受到关注的TPD策略，可以高效将细胞外蛋白或膜蛋白转运到溶酶体中进行降解。今年，Advanced Materials的一项研究介绍了一种新型的LYTAC纳米平台（NLTC）。NLTC是一种具有功能表面的聚合物纳米胶囊，可以在单个蛋白表面整合蛋白靶向配体、溶酶体靶向配体制备，有效降解特定细胞外蛋白和膜相关蛋白。根据临床前模型结果，NLTC能有效降解肿瘤细胞表面免疫检查点并缓解肿瘤免疫抑制性微环境，抑制恶性肿瘤的生长、复发和转移。Nature Chemical Biology的一项研究展示了一种基于自噬机制的细胞膜蛋白靶向降解技术——AUTAB（autophagy-inducing antibody）。该技术通过将细胞自噬诱导分子与细胞膜蛋白靶点抗体进行共价偶联，可以在不依赖额外细胞表面蛋白的情况下，精确触发靶点蛋白通过自噬-溶酶体路径降解。实验中，AUTAB在多种细胞类型中均可实现靶蛋白的降解，并且仅需极低浓度就能发挥作用。今年4月，Angew杂志还展示了一种膜结合型胞内E3泛素连接酶靶向嵌合体（MembTAC）技术。与PROTAC需要进入胞内发挥作用不同，MembTAC无需细胞跨膜递送过程，也能有效利用细胞内E3泛素连接酶实现对肿瘤细胞膜蛋白的降解。这一策略可以进一步提升降解效率并减少副作用。这些新类型技术都展示了TPD领域在肿瘤治疗领域的巨大应用前景。作为赋能全球靶向蛋白降解药物开发的重要平台之一，药明康德早在此类药物的浪潮刚刚兴起之际，就快速搭建了综合性的赋能平台。药明康德一体化平台的能力不但涵盖PROTAC，还包括分子胶、以及多种新兴双功能性蛋白降解剂类型。例如，诱导细胞外或细胞膜蛋白进入溶酶体进行降解的溶酶体靶向嵌合体（LYTAC），将抗体与蛋白降解剂偶联产生的蛋白降解剂-抗体偶联药物（DAC），诱导靶蛋白被自噬体吞噬降解的自噬靶向嵌合小分子（AUTAC），以及靶向降解特定RNA的核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC）等。展望未来，药明康德将继续秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，依托全球研发基地与生产网络，以独特的一体化、端到端的CRDMO模式，助力靶向蛋白降解剂的开发，帮助合作伙伴将科学创新转化为惠及全球患者的变革性药物。参考资料（可上下滑动查看）[1] Zhou, J., Tison, K., Zhou, H., et al. (2025). STAT5 and STAT3 balance shapes dendritic cell function and tumour immunity. Nature. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-025-09000-3[2] Wang, Z., Pan, B. S., Manne, R. K., et al. (2025). CD36-mediated endocytosis of proteolysis-targeting chimeras. Cell, 188(12), 3219-3237.e18. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.cell.2025.03.036[3] Yeo, M. J. R., Zhang, O., Xie, X., et al. (2025). UM171 glues asymmetric CRL3-HDAC1/2 assembly to degrade CoREST corepressors. Nature, 639(8053), 232-240. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-024-08532-4[4] Yang, Y., Jn-Simon, N., He, Y., et al. (2025). A BCL-xL/BCL-2 PROTAC effectively clears senescent cells in the liver. Nature Aging, 5(3), 386-400. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s43587-025-00811-7[5] Xie, X., Zhang, O., Yeo, M. J. R., et al. (2025). Converging mechanism of UM171 and KBTBD4 neomorphic cancer mutations. Nature, 639(8053), 241-249. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-024-08533-3[6] Zhu, S., Gao, H., Jiang, D., et al. (2025). Isoform-specific function of NSD3 in DNA replication stress confers resistance to PARP inhibitors in prostate cancer. Molecular Cell. Advance online publication. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.molcel.2025.06.004[7] Cheng, B., Li, M., Zheng, J. et al. Chemically engineered antibodies for autophagy-based receptor degradation. Nat Chem Biol 21, 855–866 (2025). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41589-024-01803-1[8] A Bifunctional Lysosome-Targeting Chimera Nanoplatform for Tumor-Selective Protein Degradation and Enhanced Cancer Immunotherapy. Advanced Materials (2025). DOI: 10.1002/adma.202417942[9] Membrane-Bounded Intracellular E3 Ubiquitin Ligase-Targeting Chimeras (MembTACs) for Targeted Membrane Protein Degradation. Angew (2025). DOI: 10.1002/anie.202501857欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。分享，点赞，在看，传递医学新知

蛋白降解靶向嵌合体临床3期临床结果

2025-07-16

·生物制药进展杂评

靶向蛋白降解行业分析与管线梳理：突破不可成药靶点，二十年沉淀曙光已现（长文全盘点）

一、行业概述01 蛋白降解基于两大降解系统有超10种技术路径蛋白靶向降解利用人体内天然存在的两大蛋白降解系统：蛋白酶体系统和溶酶体系统实现对致病蛋白的高效精准降解。基于这两大蛋白降解系统，现有多种技术路径开展相关研究并进入临床，最为人所熟知的是PROTAC和分子胶。蛋白酶体途径：可选择性的降解带有泛素标签的蛋白质，负责降解受损、未折叠和无用的蛋白质，约有80%的蛋白由泛素-蛋白酶体系统（UPS）完成降解。UPS 系统包括（Ub）、泛素活化酶（E1）、泛素结合酶（E2）、泛素连接酶（E3）、26S 蛋白酶体和底物蛋白。泛素是一个由76个氨基酸组成的多肽，广泛存在于各类真核细胞中。泛素经E1的活化后可和E2结合，随后在E3的催化下和底部蛋白上的赖氨酸残基结合，带上泛素标签的底物蛋白随后被26S蛋白酶体识别并降解。溶酶体途径：通过内吞作用、吞噬作用或自噬作用三种方式进行蛋白降解。内吞作用中，细胞表面蛋白经过内吞作用到达内体，被溶酶体降解或被运送到质膜或其他细胞器进行回收。在吞噬途径中，细胞吞噬大型细胞外颗粒，如入侵的病原体和死亡细胞，由溶酶体降解。自噬作用中，错误折叠或聚集的蛋白质、受损的细胞器和细胞内病原体，由自噬-溶酶体途径清除。PROTAC和分子胶属于基于泛素-蛋白酶体蛋白降解系统中较为成熟、有商业进展的蛋白降解技术。溶酶体蛋白降解途径中，蛋白降解技术的成熟度和商业进展仍十分有限，处于技术发展的早期阶段。蛋白降解技术的主要应用在肿瘤领域，同时自身免疫、神经系统疾病等方向也有所进展。随着对内吞-溶酶体和自噬-溶酶体降解途径的深入研究，近年来出现了通过溶酶体途径的靶向蛋白降解（TPD）策略，如 LYTAC、AbTAC、ATTEC、AUTAC、双特异性适配体嵌合体和 AUTOTAC 等。与只能降解某些细胞内蛋白质的基于蛋白酶体的TPD相比，基于溶酶体的TPD具有去除蛋白质聚集体、损坏多余的细胞器、膜和细胞外蛋白质的潜力。02 靶向蛋白降解成药优势与挑战蛋白降解对比其他药物类型，如单抗、核酸药物、DNA药物等具有显著的综合优越性。蛋白降解本质为一类小分子药物，与传统小分子相比，PROTAC的作用机制不是影响蛋白的功能，而是介导靶蛋白的降解（“事件驱动”药理学），不需要强作用于活性位点，只需要介导目标蛋白（POI）与E3泛素连接酶的短暂相互作用，诱导E3-降解剂-POI三元复合物的形成，从而靶向一些传统上认为的“不可成药”靶点。 PROTAC循环催化能力使其能够催化多个POI的降解，较低的剂量就能达到和保持其药效。由于短暂的靶蛋白接触足以使POI降解，PROTAC可能不太容易受到靶蛋白结合亲和力降低的突变的影响，因此，PROTAC有可能克服小分子药物耐药性的问题。蛋白降解分子设计的最大挑战是潜在降解剂候选物的发现过程仍然是经验性的，不过随着理性设计的进步，PROTAC分子已逐渐成药。PROTAC分子量一般在700~1200之间，这使得它们的水溶性、透膜能力与（口服）生物利用度相对较差。由于E3泛素连接酶在正常组织和疾病部位的非选择性表达，导致PROTAC的脱靶活性，从而可能引起副作用的发生。另外，细胞内较高浓度的PROTAC倾向于形成POI-降解剂的二元复合物，而不是形成三元复合物，产生Hook效应，从而降低靶蛋白的降解活性，并阻碍了其体内剂量的合理设计。03 20年积淀，即将迎来上市曙光以PROTAC为代表的小分子蛋白降解发展历程已超过20年：1999年蛋白降解概念首次被提出，2001年Craig Crews教授课题组首次提出PROTAC，研究人员设计了人造分子并命名为“Protac-1”，人造分子能够将目标蛋白引导至E3连接酶附近，利用泛素介导的蛋白降解系统进行降解。随后，更多类似的分子被开发出来，但是这些分子存在各类问题，仍无法真正意义上的成药。2010-2014年，沙利度胺被发现可以诱导IKZF1/3蛋白和E3连接酶的连接，从而实现对前者的降解。2019年，首个PROTAC药物靶向AR的降解剂ARV-110获批进入1期临床试验，2020年，首个PROTAC药物发布临床结果，PROTAC概念得到印证，ARV-110进入临床2期。2019年至2022年期间，AUTEC\ATTEC\LYTAC\AbTAC\双机制降解机制\GlueTAC\AUTOTAC 等更多的蛋白降解机制相继提出，多个旨在降解致病蛋白的分子进入临床。2024-2025年多款分子胶与PROTAC药物在肿瘤与自免方面显示优异药效结果。2025年6月全球首款PROTAC分子申请上市，为生物技术公司Arvinas与制药巨头辉瑞联合开发的Vepdegestrant（曾用名ARV-471），至此，PROTAC领域将突破性的迎来第一个上市药物。二、分子胶与PROTAC技术简析目前蛋白降解剂进度靠前的两种技术路径是 PROTAC（Proteolysis-targeting chimera）与分子胶（molecular glue），分子胶代表药物包括来那度胺（BMS），此前已获批上市，但受限于分子胶水从头研发难度较大，目前分子胶水靶点主要集中于 IKZF1/3（IKAROS 家族锌指转录因子1/3）上，PROTAC 的代表药物是 Arvinas 开发的治疗乳腺癌的 ARV-471（靶向雌激素受体 ERα），已申请美国上市。PROTAC是一种高度模块化的药物范式。PROTAC是一种双功能分子，由一个可以与目标蛋白特异性结合的配体和另一个可以招募E3泛素连接酶的配体借助合适的连接子（linker）连接在一起。PROTAC 进入细胞后可以诱导目标蛋白和 E3 连接酶在空间上互相靠近，从而导致目标蛋白被多聚泛素化修饰，随后被运送至蛋白酶体降解。分子胶是一类可以诱导目标蛋白发生相互作用的小分子实体。从机理上看，分子胶可以诱导形成目标蛋白-分子胶水-E3 酶（或其他酶）的三元复合物，在已被 FDA 批准的药物中沙利度胺（Thalomid）及其类似物来那度胺（Revlimid）和泊马度胺（Pomalyst）均属于分子胶。PROTAC研发路径更加明确，分子胶水成药性更好。构造上PROTAC与ADC药物均是双功能分子，且均属于高度模块化的药物范式，理论上替换靶向目标蛋白或E3酶的配体可开发出靶向不同蛋白的PROTAC。相比之下，分子胶水主要依靠偶然发现，目前已获批的三款分子胶水的具体作用机制是在其获批后才被揭示的，如何重头设计一款分子胶是业界有待解决的瓶颈问题。PROTAC分子由靶蛋白配体、连接子、E3连接酶配体三部分组成，每部分的优化直接影响其性能。 PROTAC分子设计策略01 靶点选择根据PROTAC独特的、“事件驱动”的作用机制，靶点的选择通常可以参考如下：1) 经典的“不可成药”靶点。传统上“不可成药”靶点，如KRAS、STAT3、STAT6等，已有报道成功地使用蛋白降解剂进行了降解。2) 耐药突变靶点。肿瘤靶向治疗的耐药性通常是由于突变导致的，这些突变可能损害了传统小分子抑制剂与靶蛋白的结合和/或导致靶蛋白的过度表达，PROTAC可以成功地靶向这类靶蛋白，如BTK的C481S突变。3) 基因扩增和/或蛋白过表达。如转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 对雄激素受体 (AR) 的持续依赖，由抗雄激素治疗的突变和过表达驱动，再加上该靶点已知的临床有效性，因此临床研究中的PROTAC很多选择AR作为靶点。4) 具有不同异构体表达或定位的靶点。由于蛋白家族中异构体结合位点的高度同源性，用小分子抑制剂实现异构体选择性具有一定的挑战性，而研究发现即使选择非选择性靶蛋白结合配体设计的PROTAC，也可能表现出异构体的特异性降解，例如从双重CDK4/6抑制剂中开发出选择性CDK4或CDK6降解剂。5) 脚手架蛋白。脚手架蛋白通过招募其他蛋白形成复合物而转导信号，而不是通过自身的催化活性来发挥其功能，因此很难用传统的小分子直接靶向。6) 蛋白聚集。蛋白质聚集与神经退行性疾病有关，包括阿尔茨海默病和帕金森病，蛋白降解方法也正在这一领域进行探索。02 POI配体的选择POI配体的选择对于PROTAC的成功设计也是至关重要的。通常选择POI配体的溶剂暴露区域作为Linker连接位点，以尽量减少Linker和E3配体对PROTAC-POI结合的干扰。传统的小分子通过直接作用于靶蛋白表面具有一定深度的蛋白结合口袋（binding pocket）来调节蛋白功能。据统计，人类超过80%的蛋白属于“不可成药”靶点。通常“不可成药”靶点蛋白表面平坦光滑，传统小分子难以寻找到有效的结合位点（binding site）。虽然PROTAC技术理论上能靶向许多以前被认为是“不可成药”的靶点，但目前突破点还是会首选一些经过验证的靶点，比如以研究比较深入且具有很好潜力的抑制剂作为POI配体的设计源头。03 Linker靶蛋白与E3连接酶配体之间使用的Linker类型和长度是至关重要的，大致可分为两类：柔性linker和相对刚性linker。柔性linker是应用最广泛的类型，通常使用不同长度的烷基或聚乙二醇 (PEG) Linker，以确定靶蛋白和E3连接酶之间的最佳距离。在某些情况下，Linker在三元复合物中不只起到连接作用，还可以与蛋白表面形成接触。04 E3连接酶与配体目前靶向蛋白降解剂广泛使用的两种E3连接酶是 von Hippel-Lindau (VHL) 和cereblon (CRBN) ，主要原因包括：首先，VHL和CRBN可以使用现有的、容易获得的小分子结合配体，且具有适合Linker连接的结构位点；其次，VHL和CRBN可以灵活稳定地降解各种靶蛋白；第三，VHL和CRBN的表达相对普遍，能够实现高水平的系统性蛋白降解。 E3连接酶是影响PROTAC药物体内药代动力学的重要因素之一, CRBN PROTAC具有>30%的口服生物利用度, 而VHL PROTAC最高仅达到2%~3%, 与VHL配体相比, CRBN配体具有更好的类药特性, 在口服生物利用度方面表现更好。一些已进入临床试验的药物和CRBN调节剂的出现, 表示CRBN正在成为设计高活性PROTAC分子的首选E3连接酶。三、商业化进程01 蛋白质降解领域重磅交易频现自2019年起蛋白降解领域每年都会达成多项交易。2019年，靶向蛋白降解领域的明星企业Arvinas旗下两款在研PROTAC ARV-471(靶向雌激素受体ER)、ARV-110（靶向雄激素受体 AR）先后启动临床实验，引发了MNC对靶向蛋白降解领域的关注，辉瑞、罗氏、默克、默沙东、BMS等大型MNC先后进行相应布局。随着2022年12月ARV-471的III期临床研究启动，靶向蛋白技术这一技术平台正进入概念验证的关键性阶段，关注度进一步提升。02 三款上市药物情况截至目前，全球共有3款分子胶药物获批上市，包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺。03 四大上市龙头公司数据来源：截至2025.01.10，公开数据整理，药智数据（1）Arvinas：提交全球首个申报上市的PROTAC药物Arvinas作为蛋白降解领域的先驱，是Protac管线推进最快的公司，由Protac鼻祖Craig Crews教授创办。覆盖的领域包括肿瘤和神经退行性疾病。目前有三款药物进入临床阶段，分别是靶向AR的ARV-110/ARV-766和ER的ARV-471。2025年6月6日，Arvinas宣布已联合辉瑞向FDA递交Vepdegestrant的上市申请（NDA），用于治疗既往接受过内分泌药物治疗的携带ESR1突变的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者。这是全球首个申报上市的PROTAC药物。此次NDA主要是基于III期VERITAC-2研究的积极结果。该研究是一项多中心、随机、开放标签临床试验（n=624），评估了Vepdegestrant（200mg，口服，每日1次）对比氟维司群（500mg，肌肉注射，每月1次）治疗既往接受过治疗的ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。研究的主要终点是无进展生存期（PFS）。结果显示，在全人群中，Vepdegestrant组和氟维司群组患者的PFS无显著性差异（3.7个月 vs 3.6个月，HR=0.83，P=0.0358）。在携带ESR1突变的亚组中，Vepdegestrant组患者的PFS较氟维司群组显著延长（5.0个月 vs 2.1个月，HR=0.57，P=0.0001）。（2）Kymera：领跑自免领域PROTAC药物作为2016年成立、继Arvinas之后第二家上市的PROTAC企业，Kymera分别于2017、2018和2020年完成3000万美元、6500万美元、1.02亿美元的A、B、C轮融资，并于2020年8月25日以每股20美元在纳斯达克上市，总融资约1.998亿美元。2025年6月2日，Kymera Therapeutics公布核心管线STAT6抑制剂KT-621的一期临床健康志愿者数据，KT-621之前，STAT6仍然属于不可成药靶点，只有降解剂有潜力充分抑制该通路，达到Dupixent类似的抑制效应。数据显示1.5mg剂量组血液STAT6降解幅度超过90%，多剂量MAD在50mg以上剂量组实现血液STAT6完全降解，Th2生物标志物表现与Dupixent类似或更优。Kymera计划2025年四季度启动特应性皮炎2b期临床，2026年一季度启动哮喘2b期临床。NurixNurix由E3泛素连接酶调控和结构领域的国际知名专家团队于2009年创立，拥有独特的DELigase靶向蛋白调节平台。DELigase 平台支持他们强大的药物发现管线，它依赖于两个基本功能——E3 连接酶和DNA 编码小分子文库。Nurix的DNA编码文库包含超过50亿个分子，每个分子都标有唯一的DNA 条形码，它们识别与结合蛋白质靶标，DNA标签允许使用DNA测序技术识别痕量的分子。Nurix公司专注于开发肿瘤学、免疫肿瘤学、过继细胞治疗和免疫疾病领域药物，代表产品有NX-2127、NX-5948和NX-1607等。C4 TherapeuticsC4 Therapeutics成立于2015年，是继Arvinas、Kymera、Nurix之后上市的第四家专注靶向蛋白降解剂（TPD）的生物科技公司。C4 Therapeutics专有TORPEDO®平台源自丹娜-法伯癌症研究院（Dana-Farber Cancer Institute），由后者独家许可给C4。C4分别于2016年和2020年获得7300万美元A轮融资和1.7亿美元B轮融资，并于2020年10月1日在纳斯达克上市。四、国内外管线盘点根据较早的PROTAC 在线数据库(PROTAC-DB)显示，研究最多的靶标是：雌激素受体 (ER)、雄激素受体 (AR)、BTK、ALK、BCR-ABL 和 BRD4，基于这一系列靶标开发的 PROTAC占总数的近30%。从E3连接酶的角度来看，绝大多数 PROTAC仅使用两种E3连接酶：CRBN（1363 个 PROTAC）和VHL（733个PROTAC）。自2019年两种小分子PROTAC降解剂进入临床试验后，许多其他小分子PROTAC也陆续进入临床研究，主要用于肿瘤的治疗研究，此外还涉及免疫炎症性疾病、神经退行性疾病等适应症。截至目前，国内外共有超60个已进入了临床研究阶段，研究较多的靶点包括AR、ER、BTK、EGFR、IRAK4等。据不完全统计，截至2025年5月，部分全球临床2期及以上管线情况如下：据不完全统计，截至2025年5月，部分全球临床1期管线情况如下：标新生物（Gluetacs Therapeutics）是一家专注于研发口服蛋白降解小分子药物的生物医药公司，为上海科技大学孵化的首家生物医药公司，成立于2020年2月，2021年3月正式运营，由多名在蛋白降解领域深耕多年的科学家领衔创立。公司拥有自主知识产权的分子胶降解剂（GLUE）和双机制降解剂（GLUETAC）开发平台，并拥有申请和授权不同国家该领域专利近百项，具备独具特色的差异化技术路线和发展战略。公司现已自主建立人工智能虚拟筛选平台、体外药效筛选平台、药代动力学平台、蛋白质组学平台以及肿瘤动物药效模型平台，实现了完备的全流程药物研发体系建设。标新生物自从2021年3月正式运营以来，成功推动两个候选药物进入临床试验，充分验证和体现了GlueTacs®平台快速发现候选药物和管线推进的能力。免责声明：本文仅供阅读者参考。在任何情况下，本文信息或所表述的意见均不构成对任何人的投资建议，也不作为任何法律文件，本机构不对任何人因使用文中内容所导致的一切直接或间接的损失及后果承担任何责任。本文基于本机构认为可靠且已公开的信息，若涉及版权问题，请权利人立即与我们联系，我们将及时更正、删除相关内容。本机构力求但不保证上述信息的客观性、准确性和完整性，也不保证文中观点或陈述不会发生任何变更。在不同时期，本机构均可能发出与本文所载资料、意见及推测不一致的信息或做出与本文所载资料、意见及推测不一致的投资及交易行动。本机构及关联机构可能会与文中提及公司或其他法律主体存在股权、债权或其他交易关系，请阅读者在使用本文信息时参考。本文著作权归原作者所有。商业转载请联系原作者获得授权，非商业转载请注明出处。

蛋白降解靶向嵌合体

2025-07-15

·学术经纬

抗癌还能抗衰老！攻克“不可成药”，这10项研究进展值得关注

编者按：靶向蛋白降解剂（TPD）通过利用细胞自身的蛋白降解系统降解与疾病相关的靶蛋白。由于无需直接抑制靶蛋白的活性，这种治疗模式有望针对许多以往被认为“不可成药”的靶点，因而成为新药开发的热点领域之一。早在近10年前，这项技术刚刚起步时，药明康德就开始布局相关能力和技术，积累了丰富的成功经验，搭建起集发现、合成、分析纯化和测试等能力的一体化赋能平台。目前，该平台已成功支持超过120款TPD分子的开发，其中20余款顺利推进至临床阶段。今年，TPD领域的前沿研究收获颇丰：多款新型TPD技术诞生，发展迅速的PROTAC与分子胶技术也迎来了治疗场景的突破。本文将回顾2025年上半年TPD领域的最新进展。从癌症到抗衰：PROTAC新前沿蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis Targeting Chimeras，简称PROTAC）是TPD领域最具代表性的技术之一，它由靶蛋白配体、E3泛素连接酶配体和连接链（Linker）三个关键部分组成。当PROTAC同时结合目标蛋白和E3连接酶时，E3酶会催化靶蛋白的多泛素化，使其被蛋白酶体识别并降解。这种特殊作用机制赋予了PROTAC独特优势：它不需要长时间占据靶蛋白活性位点，只需短暂结合蛋白表面即可诱导其降解。这一特性使其能够靶向缺乏明确活性位点的蛋白，包括转录因子、支架蛋白和突变体蛋白等传统"不可成药"靶点。过往的研究中，PROTAC技术已经在肿瘤领域崭露头角，尤其在解决耐药性和免疫微环境调控方面表现出巨大应用潜力。今年上半年，PROTAC的临床领域迎来里程碑式进展：首个PROTAC分子3期结果发布，vepdegestrant在携带ESR1突变的HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者中，将患者的疾病进展或死亡风险降低超过40%。Arvinas和辉瑞近日已经向美国FDA递交vepdegestrant的新药申请（NDA）。与此同时，PROTAC领域的前沿研究也取得了一系列突破性进展。伴随着对分子与细胞机制的探索，多款具有癌症、衰老相关疾病治疗潜力的PROTAC分子初露锋芒。例如，不久前的一项《自然》研究发现，STAT3蛋白会削弱树突状细胞的抗原呈递能力和T细胞活化功能，制约这类细胞在免疫检查点阻断治疗（ICB）中的功能。为了解决这一问题，研究者开发了两种新型STAT3靶向PROTAC分子SD-36和SD-2301。这些PROTAC分子能特异性诱导STAT3蛋白的泛素化降解，激发树突状细胞的抗癌潜能。在多种小鼠肿瘤模型中，SD-36或 SD-2301单药治疗就显示出显著疗效，不仅能有效抑制肿瘤生长，还能克服ICB耐药问题。机制研究表明，STAT3降解后树突状细胞的共刺激分子表达显著上调，CD8+T细胞浸润增加。SD-36、SD-2301与抗PD-L1抗体联用，还可显著增强疗效。另一项《分子细胞》研究设计了一种靶向NSD3S的PROTAC分子。研究指出，当特定的泛素连接酶复合物调控出现故障，导致NSD3S蛋白水平异常升高，就会引发癌细胞对PARP抑制剂的耐药性。而在多种前列腺癌模型中，这款PROTAC能够有效恢复肿瘤细胞对抗癌药物PARP抑制剂的敏感度，为前列腺癌提供了新的联合治疗思路。除了癌症，PROTAC技术也有望在衰老相关疾病中“施展拳脚”。今年1月，《自然-衰老》的一项研究展示了一种新型双靶点PROTAC分子753b，能够同时降解BCL-xL和BCL-2这两个关键的抗凋亡蛋白。在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）小鼠模型中，753b治疗选择性地清除了肝脏中的衰老细胞，使纤维化面积减少60%以上。更重要的是，在MASH驱动的肝癌模型中，753b能通过清除衰老细胞使肝癌发生率降低80%，治疗性干预也能显著抑制肿瘤进展。为了确保PROTAC分子发挥出强大功能，科学家们一直在尝试提升其细胞内递送效率。一项发表于《细胞》的研究显著提升了对相关机制的认知。通过创新的探针技术，该研究首次鉴定出CD36是多种PROTAC分子的内吞受体。研究发现，多个PROTAC以及雷帕霉素等大分子药物，都能通过CD36依赖的内吞途径进入细胞。在精确定位PROTAC分子与CD36的结合界面后，该研究通过对PROTAC进行前药修饰，使其与CD36的亲和力提升10倍，细胞摄取效率提高3-5倍。分子胶应用范围大提升在TPD领域，分子胶以其小分子特性和独特的诱导蛋白降解机制成为另一类重要疗法。分子胶是一类能够诱导或增强两个蛋白质相互作用的小分子，通常通过促使E3泛素连接酶与目标蛋白结合，触发泛素介导的蛋白降解。与PROTAC不同，分子胶本身不是双功能分子，而是通过改变蛋白质相互作用网络，间接促成目标蛋白的降解。经典的分子胶，如沙利度胺（Thalidomide）及其衍生物可以结合CRBN（Cereblon）E3泛素连接酶，促使IKZF1/3等转录因子降解，用于多发性骨髓瘤治疗。CRBN是一种E3泛素连接酶复合物的底物识别组分，一项刚刚发表于《科学》杂志的研究通过系统探索CRBN的靶点空间，揭示了分子胶诱导的新底物识别规则。筛选结果显示，共有1633种人类蛋白可能具有表面暴露的G-loop样基序，能够与CRBN结合。这些蛋白覆盖超过250种结构域和近100种功能类别，其中包含大量传统上被认为"不可成药"的靶点，有望大幅拓展分子胶的应用范围。癌症治疗是分子胶研发的重要方向。今年2月《自然》的两项背靠背研究发现，某些癌症突变能使蛋白发挥类似分子胶的作用。例如髓母细胞瘤中反复出现的KBTBD4突变能使KBTBD4蛋白与组蛋白去乙酰化酶1（HDAC1）紧密结合，进而影响表观遗传调控。这种突变诱导的蛋白相互作用与小分子药物UM171的作用机制高度相似。UM171作为分子胶，可通过降解HDAC1干预癌细胞干性，从而抑制肿瘤生长。研究还发现，UM171分子能够桥接CUL3-RING E3 KBTBD4的特定结构域和HDAC1的催化结构域，将分子胶的应用范围扩展至CRL3 E3家族，拓展了分子胶设计的可能性。多款创新TPD分子涌现除PROTAC和分子胶外，更多新型TPD技术正在推动该领域向更精准、更广泛的方向发展。例如，溶酶体靶向嵌合体（Lysosome targeting chimera, LYTAC）是一项近年来受到关注的TPD策略，可以高效将细胞外蛋白或膜蛋白转运到溶酶体中进行降解。今年，Advanced Materials的一项研究介绍了一种新型的LYTAC纳米平台（NLTC）。NLTC是一种具有功能表面的聚合物纳米胶囊，可以在单个蛋白表面整合蛋白靶向配体、溶酶体靶向配体制备，有效降解特定细胞外蛋白和膜相关蛋白。根据临床前模型结果，NLTC能有效降解肿瘤细胞表面免疫检查点并缓解肿瘤免疫抑制性微环境，抑制恶性肿瘤的生长、复发和转移。Nature Chemical Biology的一项研究展示了一种基于自噬机制的细胞膜蛋白靶向降解技术——AUTAB（autophagy-inducing antibody）。该技术通过将细胞自噬诱导分子与细胞膜蛋白靶点抗体进行共价偶联，可以在不依赖额外细胞表面蛋白的情况下，精确触发靶点蛋白通过自噬-溶酶体路径降解。实验中，AUTAB在多种细胞类型中均可实现靶蛋白的降解，并且仅需极低浓度就能发挥作用。今年4月，Angew杂志还展示了一种膜结合型胞内E3泛素连接酶靶向嵌合体（MembTAC）技术。与PROTAC需要进入胞内发挥作用不同，MembTAC无需细胞跨膜递送过程，也能有效利用细胞内E3泛素连接酶实现对肿瘤细胞膜蛋白的降解。这一策略可以进一步提升降解效率并减少副作用。这些新类型技术都展示了TPD领域在肿瘤治疗领域的巨大应用前景。作为赋能全球靶向蛋白降解药物开发的重要平台之一，药明康德早在此类药物的浪潮刚刚兴起之际，就快速搭建了综合性的赋能平台。药明康德一体化平台的能力不但涵盖PROTAC，还包括分子胶、以及多种新兴双功能性蛋白降解剂类型。例如，诱导细胞外或细胞膜蛋白进入溶酶体进行降解的溶酶体靶向嵌合体（LYTAC），将抗体与蛋白降解剂偶联产生的蛋白降解剂-抗体偶联药物（DAC），诱导靶蛋白被自噬体吞噬降解的自噬靶向嵌合小分子（AUTAC），以及靶向降解特定RNA的核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC）等。展望未来，药明康德将继续秉持“让天下没有难做的药，难治的病”的愿景，依托全球研发基地与生产网络，以独特的一体化、端到端的CRDMO模式，助力靶向蛋白降解剂的开发，帮助合作伙伴将科学创新转化为惠及全球患者的变革性药物。参考资料：[1] Zhou, J., Tison, K., Zhou, H., et al. (2025). STAT5 and STAT3 balance shapes dendritic cell function and tumour immunity. Nature. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-025-09000-3[2] Wang, Z., Pan, B. S., Manne, R. K., et al. (2025). CD36-mediated endocytosis of proteolysis-targeting chimeras. Cell, 188(12), 3219-3237.e18. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.cell.2025.03.036[3] Yeo, M. J. R., Zhang, O., Xie, X., et al. (2025). UM171 glues asymmetric CRL3-HDAC1/2 assembly to degrade CoREST corepressors. Nature, 639(8053), 232-240. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-024-08532-4[4] Yang, Y., Jn-Simon, N., He, Y., et al. (2025). A BCL-xL/BCL-2 PROTAC effectively clears senescent cells in the liver. Nature Aging, 5(3), 386-400. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s43587-025-00811-7[5] Xie, X., Zhang, O., Yeo, M. J. R., et al. (2025). Converging mechanism of UM171 and KBTBD4 neomorphic cancer mutations. Nature, 639(8053), 241-249. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41586-024-08533-3[6] Zhu, S., Gao, H., Jiang, D., et al. (2025). Isoform-specific function of NSD3 in DNA replication stress confers resistance to PARP inhibitors in prostate cancer. Molecular Cell. Advance online publication. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.molcel.2025.06.004[7] Cheng, B., Li, M., Zheng, J. et al. Chemically engineered antibodies for autophagy-based receptor degradation. Nat Chem Biol 21, 855–866 (2025). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41589-024-01803-1[8] A Bifunctional Lysosome-Targeting Chimera Nanoplatform for Tumor-Selective Protein Degradation and Enhanced Cancer Immunotherapy. Advanced Materials (2025). DOI: 10.1002/adma.202417942[9] Membrane-Bounded Intracellular E3 Ubiquitin Ligase-Targeting Chimeras (MembTACs) for Targeted Membrane Protein Degradation. Angew (2025). DOI: 10.1002/anie.202501857欢迎转发到朋友圈，谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求，请在“学术经纬”公众号主页回复“转载”获取转载须知。其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。更多推荐点个“在看”再走吧~

蛋白降解靶向嵌合体临床3期临床结果

100 项与 Vepdegestrant 相关的药物交易

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研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
ER阳性/HER2阴性/ESR1突变乳腺癌	申请上市	美国	Arvinas, Inc.	2025-06-06
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	美国	Arvinas Estrogen Receptor, Inc.	2023-03-03
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2023-03-03
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	中国	Pfizer Inc.	2023-03-03
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	中国	Arvinas Estrogen Receptor, Inc.	2023-03-03
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	日本	Pfizer Inc.	2023-03-03
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	日本	Arvinas Estrogen Receptor, Inc.	2023-03-03
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	阿根廷	Pfizer Inc.	2023-03-03
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	阿根廷	Arvinas Estrogen Receptor, Inc.	2023-03-03
ER阳性/HER2阴性乳腺癌	临床3期	澳大利亚	Arvinas Estrogen Receptor, Inc.	2023-03-03

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT05654623 (VERITAC-2, Pubmed \| N Engl J Med)	临床3期	晚期乳腺癌	624	Vepdegestrant 200 mg	範廠鹹範築衊鹽遞襯選(鑰艱構壓積鹽醖艱選餘) = in 2.9% and 0.7% of the patients, respectively 選鹹鹽鹹齋憲積繭網獵 (鑰衊範憲鑰獵遞艱艱鏇 ) 更多	积极	2025-05-31
				Fulvestrant 500 mg
NCT05654623 (VERITAC-2, ASCO2025 \| Company_Website) 人工标引	临床3期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 ER Positive \| HER2 Negative	624	Vepdegestrant	網構願構鬱夢糧夢蓋製(構膚積鏇顧鹹衊範鹹蓋) = 遞鑰繭鏇齋糧鏇夢鏇獵淵鑰淵醖蓋夢膚淵鹹鹽 (築鑰鏇衊鏇糧蓋顧鹽齋, 3.6–5.3) 更多	积极	2025-05-30
				fulvestrant	網構願構鬱夢糧夢蓋製(構膚積鏇顧鹹衊範鹹蓋) = 餘憲憲繭範憲艱膚獵齋淵鑰淵醖蓋夢膚淵鹹鹽 (築鑰鏇衊鏇糧蓋顧鹽齋, 2.2–3.8) 更多
NCT05654623 (VERITAC-2, Company_Website) 人工标引	临床3期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 ESR1 Mutation	-	Vepdegestrant (ESR1 mutant)	襯網顧憲糧網積襯鹹壓(簾壓憲憲觸鑰網鏇齋鬱) = The results exceeded the pre-specified target hazard ratio of 0.60 in the ESR1m population. The trial did not reach statistical significance in improvement in PFS in the intent-to-treat (ITT) population. 獵蓋膚顧憲壓鬱積顧廠 (壓夢糧糧膚鏇鑰膚糧鏇 )	不佳	2025-03-11
				fulvestrant (ESR1 mutant)
NCT05548127 (TACTIVE-U, GlobeNewswire) 人工标引	临床1期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌三线	16	Vepdegestrant + Abemaciclib	窪醖繭網繭選構艱壓糧(製願鹽餘鬱網衊顧網糧) = None 構鹽糧簾餘糧願蓋顧艱 (蓋艱餘構觸觸構鏇餘醖 ) 更多	积极	2024-12-10
				Vepdegestrant + Abemaciclib (mutant ESR1)
NCT05463952 (Pubmed \| Int J Clin Oncol)	临床1期	局部晚期不能切除的乳腺癌 \| 乳腺癌 \| ER阳性乳腺癌 ... estrogen receptor (ER) 更多	6	Vepdegestrant 200 mg QD	簾餘鹹簾襯廠壓齋築構(觸膚觸憲醖鹹醖鹹顧夢) = Four (66.7%) patients experienced adverse events; none led to dose reduction or discontinuation 膚構鬱艱醖艱網鑰夢構 (鑰製廠觸選觸憲構艱鬱 ) 更多	-	2024-11-20
NCT05463952 (CTgov)	临床1期	局部晚期不能切除的乳腺癌 \| 乳腺癌 \| ER阳性乳腺癌 ... 更多	6	ARV-471	選鹹齋繭簾窪餘壓蓋遞 = 齋憲網廠鏇選願鬱廠簾網遞夢築醖積壓構願夢 (餘觸積壓餘鹽鏇廠壓顧, 醖積齋範襯蓋構遞網繭 ~ 壓製觸廠築簾鏇積醖遞) 更多	-	2024-09-23
NCT05538312 (CTgov)	临床1期	-	12	ARV-471 (Period 1: ARV-471 200 mg)	膚鏇願淵窪襯觸衊顧鬱(觸鹽繭鑰糧製繭簾窪餘) = 艱簾衊鏇築膚壓窪壓艱築鹹窪鏇構鬱衊遞製繭 (構壓衊齋醖觸蓋窪醖窪, 23) 更多	-	2024-09-23
				Itraconazole+ARV-471 (Period 2: ARV-471 200 mg + Itraconazole 200 mg)	膚鏇願淵窪襯觸衊顧鬱(觸鹽繭鑰糧製繭簾窪餘) = 築壓遞選蓋顧蓋壓齋廠築鹹窪鏇構鬱衊遞製繭 (構壓衊齋醖觸蓋窪醖窪, 24) 更多
NCT05673889 (CTgov)	临床1期	-	24	Dabigatran (Period 1: Dabigatran 75 mg)	鹽鹽積鏇構鏇廠鹽襯鬱(繭醖襯蓋鏇積鹹衊觸襯) = 淵窪網繭艱積淵積艱襯選觸襯蓋顧獵鏇廠醖製 (選鑰憲鬱衊獵窪遞壓網, 94) 更多	-	2024-08-16
				ARV-471+Dabigatran (Period 2: Dabigatran 75 mg + ARV-471 200 mg)	鹽鹽積鏇構鏇廠鹽襯鬱(繭醖襯蓋鏇積鹹衊觸襯) = 顧範夢築鹽築醖遞選選選觸襯蓋顧獵鏇廠醖製 (選鑰憲鬱衊獵窪遞壓網, 66) 更多
NCT05652660 (CTgov)	临床1期	-	12	Rosuvastatin (Period 1: Rosuvastatin)	衊鏇憲範鹹餘廠觸鹽廠(鑰構衊艱鬱鬱糧願簾衊) = 淵鹽願廠繭衊餘簾顧廠顧遞構窪鹽窪鑰構壓簾 (鑰遞網願膚襯積願簾淵, 53) 更多	-	2024-07-26
				Rosuvastatin+ARV-471 (Period 2: ARV-471 + Rosuvastatin)	衊鏇憲範鹹餘廠觸鹽廠(鑰構衊艱鬱鬱糧願簾衊) = 醖廠顧構鬱廠窪夢網廠顧遞構窪鹽窪鑰構壓簾 (鑰遞網願膚襯積願簾淵, 48) 更多
NCT04072952 (ESMO_BC2024) 人工标引	临床1期	ER阳性/HER2阴性乳腺癌 HER2 Negative \| ER Positive \| ESR1 Mutation	46	Vepdegestrant+palbociclib (Total)	築構願艱淵壓選窪網觸(鬱選壓膚壓廠構繭範觸) = ≥10% to either vepdegestrant or palbo were neutropenia (91%) and decreased white blood cell count (15%). 憲網窪獵觸獵構壓窪願 (觸膚襯遞鏇願積憲鏇壓 )	积极	2024-05-16
				Vepdegestrant+palbociclib (Mutant ESR1)