Ascletis Pharma, Inc.

-01-引言胰高血糖素样肽1（GLP-1）是肠道L细胞在食物摄入后迅速释放的一种刺激胰腺胰岛素分泌的激素，后来观察到GLP-1也抑制胰腺胰高血糖素分泌和胃排空。这些发现共同推动了一类新的基于GLP-1药物的开发，作为2型糖尿病（T2D）的降糖疗法。随后对大鼠和小鼠的临床前研究表明，GLP-1还通过影响参与喂养调节的大脑区域来减少食物摄入，从而实现减肥。第一个人类GLP-1R激动剂（GLP1RA），利拉鲁肽含有一个16碳的脂质侧链，能够与白蛋白非共价结合。这种修饰延长了循环半衰期（t1/2），对DPP-4产生了部分耐药性，并延迟了肾脏清除。利拉鲁肽于2010年获批用于2型糖尿病，每日一次给药。随后每周一次的T2D药物，艾塞那肽的缓释形式，于2012年获得批准。随后在2014年杜拉鲁肽，一种基于免疫球蛋白的GLP1RA获得了每周一次的批准。最新的GLP-1药物，例如含有连接到Lys26的C18十八烷二酸部分的semaglutide和含有C20二十烷二酸脂质部分的GIPR-GLP1R共激动剂替西帕肽，也已被批准用于T2D和肥胖。目前针对肥胖和相关并发症的GLP-1药物开发集中在可能提供更大减肥、改善耐受性、减少给药频率以及理想情况下降低制造成本的分子上。正在开发的GLP-1药物包括小分子和肽，以及基于抗体的GLP-1RA。此外，目前人们集中开发基于GLP-1的多重激动剂，包括GIPR–GLP1R双激动剂、GCGR–GLP1R双激动剂，GCGR–GIPR–GLP1R三重激动剂，胰淀素受体（AMLNR）–GLP1R共激动药和GIPR拮抗剂–GLP1RA。-02-一、已批准的基于GLP-1的疗法基于GLP-1的药物领域已经从最初批准的短效药物，如艾塞那肽每日两次和利司那肽，发展到长效疗法，如利拉鲁肽每日一次和每周一次的疗法，如艾塞纳肽每周一次和杜拉鲁肽。基于GLP-1的现代药物，如索玛鲁肽和替西帕肽，可增强葡萄糖控制和更大的减肥效果，并被批准用于治疗T2D和超重伴一种或多种与体重相关的并发症或肥胖。2005年批准的第一种GLP-1药物艾塞那肽的t1/2非常短，约为2.4h、 需要每天两次给药，才能使HbA1c降低0.6-0.8%，体重适度减轻1-2%。利司那肽是一种艾塞那肽衍生物，在羧基末端含有氨基酸修饰，以提高稳定性，其循环t1/2为3h，用于T2D患者的血糖控制。艾塞那肽每周一次，以微球包封的艾塞那肽-聚（d，l-丙交酯-co-乙交酯）混合物形式皮下注射给药，延长释放对葡萄糖控制的疗效更高，与每天两次相比，体重减轻的效果相当。利拉鲁肽，一种人GLP-1类似物，每天给药一次，剂量为1.2毫克或1.8毫克，于2010年被批准用于T2D，其循环t1/2为13-15h通过与白蛋白的非共价结合。与艾塞那肽相比，利拉鲁肽每周一次可显著降低HbA1c，减轻体重，利拉鲁肽治疗受试者的胃肠道不良事件更多。杜拉鲁肽是一种基于免疫球蛋白Fc的分子，含有两种经修饰的GLP-1肽，其药代动力学特征适合每周给药一次。杜拉鲁肽1.5毫克每周一次不亚于利拉鲁肽1.8毫克每日。新一代GLP-1药物，如索玛鲁肽和替西帕肽，是每周给药一次的长效肽，比旧分子更有效地控制血糖和减肥，这可能反映了受体参与度的增强和药代动力学的优化。替西帕肽的优越疗效可能反映了GIPR和GLP1R偏倚的受体信号传导的贡献，有利于cAMP的产生而不是β-抑制蛋白的募集。所有GLP-1药物引发的主要不良事件是恶心、腹泻、便秘和呕吐，反映了与呕吐反应相关的中枢神经系统GLP-1R+神经元的激活，以及胃排空的减少。与当前GLP-1药物相比，优化的药代动力学和较慢的CMax时间可能会实现更大的疗效和耐受性，这是包括小分子口服GLP-1RA在内的新型GLP-1药物的重要目标。-03- 二、新型GLP-1R小分子激动剂目前批准的GLP-1RA都是通过皮下注射递送的肽，尽管有口服的semaglutide，但生物利用度仍然很低，并且该片剂必须空腹服用。多种小分子口服GLP-1RA正在开发中，口服GLP-1RA不需要注射笔的供应，也不需要冷链进行分发。现有数据表明，这些试验性口服GLP-1RA中表现出适合每日口服一次的药代动力学和药效学特征，最有希望的分子可能在肥胖人群中实现至少15-20%的体重减轻。ASC30ASC30是一种小分子GLP-1RA，由Ascletis Pharma开发，已在肥胖受试者的两个I期28天多次递增剂量（MAD）试验中进行了研究，每周递增2 mg至40 mg的剂量，在最大耐受剂量下，体重比基线减轻4.3%至6.3%。Ascletis还打算开发每月一次的ASC30皮下制剂。AZD5004ECC5004，现在与阿斯利康共同开发命名为AZD5004，是一种有偏向性的小分子GLP-1RA，有利于cAMP积累，而不需要β-arrestin募集或受体内化。AZD5004已在单次递增剂量和MAD研究中进行了探索，在T2D患者中，剂量范围为10mg至50mg，每天一次，持续4周。在28天内，每天服用50mg的受试者体重减轻了5.8%。IIB期SOLSTICE试验正在评估HbA1c为7-10.5%的T2D患者在26周内服用AZD5004的一系列剂量。CT-996CT-996最初由Carmot Therapeutics开发，是一种每日一次的口服小分子GLP-1RA，表现出有偏向性的信号传导，罗氏公司目前正在为T2D和肥胖开发这种药物。在一项为期4周的I期试验中，CT-996每日一次，在最终剂量为120μg时，与安慰剂相比，减体重高达6.1%，第二阶段研究计划于2025年进行。Danuglipron小分子GLP-1RA danuglipron是通过药物化学研究获得的，主要侧重于优化cAMP的积累，相对于βArr1的募集，对cAMP有微妙的偏向。Danuglipron在T2D患者中进行了一系列剂量的研究，从2.5mg到120mg。在16周内，最高剂量的Danuglipron降低HbA1c比例从0.47%至1.14%，但由于不良事件，一例药物诱导的肝损伤，Danuglipron的临床开发于2025年4月停止。GSBR-1290Structure Therapeutics正在开发GSBR-1290（aleniglipron），这是一种每日一次的小分子口服GLP-1RA，对cAMP的激活有偏向，与β-arrestin的结合最小。在超重和肥胖人群中，GSBR-1290治疗的受试者平均减轻了6.2%，然而有相当一部分受试者因为不良反应减少了GSBR-1290的剂量（40.5%）或停药（18.9%）。KAI-7535KAI-7535是Kailera Therapeutics开发的一种小分子口服GLP-1RA，已在健康志愿者的单次递增剂量和MAD人体研究中进行了评估。在28天的MAD研究中，与基线体重67.9kg相比，体重平均减少4.38kg。OrforglipronLY3502970（现称orforglipron）是一种小分子GLP-1RA，最初由中外制药公司发现，作为GLP-1R的部分激动剂，偏向于G蛋白激活。在II期研究中，orforglipron对T2D和肥胖患者的疗效显著，HbA1c降低高达1.67%，最高剂量下减重高达7.9kg，目前正在T2D和肥胖症的单独III期试验中进行研究。RGT-075RG-075是由Regor Therapeutics Group开发的一种小分子GLP-1RA。在研究超过12岁的超重或肥胖患者时，其减重效果高达5%，其正在进行IIB期试验探索高剂量效果。TERN-601TERN-601是一种小分子GLP-1RA，其药代动力学特征适合每日一次给药。在最高测试剂量下，观察到4.9%的体重减轻。TERN-601的药效活性被认为部分反映了其在肠道黏膜内的长期暴露，可能会触发局部GLP-1Rs，从而激活促进饱腹感的肠脑轴，从而促进24小时的药物覆盖。MET-097MET-097是一种长效脂质化完全偏向的GLP-1RA，t1/2为380h，可能适合每月服用一次。在I期研究中，MET-097在125名健康、非糖尿病、超重或肥胖的成年参与者中进行了评估， MET-097 1.2mg每周一次，36天体重减轻7.5%，57天体重减轻8.1%。不良事件，主要是胃肠道不良事件，报告为轻度至中度和短暂的，与GLP-1类报告的数据一致。其未来的试验计划探索每月一次给药的可行性。EcnogludeEcnoglude是一种高亲和力、cAMP偏向、DPP-4抗性的酰化GLP-1RA，表现出GLP-1R内化减少，t1/2为124-138h、 适合每周服用一次。一种口服形式的ecnoglude，命名为XW004，正在一项I期临床试验中进行评估。结果显示，1.2mg每周一次，持续数周后，HbA1c从基线8.67%降低了2.39%。两项III期试验正在研究ecnoglude作为单一疗法，或作为T2D患者二甲双胍的补充。GZR18GZR18（Bofanglutide）是一种长效脂质化试验性GLP-1RA，正在中国进行评估，用于治疗肥胖和T2D。在一项为期30周的IIB期试验中，评估了超重或肥胖受试者的每周和每两周给药，观察到体重减轻高达17.29%和17.78%，最大有效剂量为48mg每两周一次，24mg每周一次。一项针对中国超重或肥胖患者的III期试验正在评估中。NPM-115NPM-115是一种通过NanoPortal皮下植入物递送的长效艾塞那肽制剂，正在进行为期17周的试验，评估其安全性、耐受性和药代动力学特征。-04-三、基于GLP-1的多重激动剂 一些新一代GLP-1疗法基于与其他肽受体激动剂的共制剂，如cagrilintide（一种胰淀素类似物）和索玛鲁肽（Cagri-Sema）的组合，或者更常见的是，GLP-1药物的单分子设计，如替西帕肽，带有一个或多个额外的代谢活性肽表位，以实现多种受体的同时激活和卓越的代谢结果。TirzepatideTirzepatide是第一种GIPR-GLP1R共激动剂，与semaglutide相比，其葡萄糖控制和体重减轻效果更好。值得注意的是，替西帕肽也在单独的试验中与MC4R激动剂bremelanotide联合评估，用于肥胖人群的减肥（NCT06565611）。除了Tirzepatide，多种GIPR-GLP1R药物也在开发中。有些是每周或每月注射一次的，而另一些则是合成/配制成小分子或肽，每天口服一次。GIP刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌，通过持续给药降低食欲导致体重减轻，并通过非减肥机制增强胰岛素敏感性。VK2735VK2735是另一种GIPR-GLP1R共激动剂，II期VENTURE试验研究了176名超重或肥胖的成年人，高达88%的VK2735治疗受试者体重减轻至少10%。VK2735的口服制剂也在开发中，在一项为期28天的MAD研究中，口服制剂产生了高达3.3%体重减轻，57%的受试者报告体重减轻>5%。VK2735注射制剂的III期试验计划于2025年进行。KAI-9531Kailera Therapeutics正在开发HRS-9531，现更名为KAI-9531。该分子是一种双重GIPR–GLP1R共激动剂，平均t1/2约为1周。HRS-9531已在T2D和肥胖患者的单独II期试验中进行了研究，在体重指数22-40的T2D患者中，HbA1c从8.2%的基线减去高达2.2%，90%的研究受试者的HbA1c降至<6.5%。不良事件为轻度至中度，主要是胃肠道不良事件，与GLP-1类别一致。CT-868罗氏正在开发有偏向的GIPR-GLP1R激动剂CT-868，作为T1D和超重/肥胖患者的每周一次治疗，以及一种相关分子CT-388，用于患有或不患有T2D的肥胖患者。在IB期试验中，CT-388 22mg在肥胖患者中体重减轻19%。BGM0504BGM0504是一种双GLP-1R-GIPR C-末端酰化的C18脂肪二酸脂化长效共激动剂，在体外和临床前研究中，与替西帕肽相比，它在两种受体上都表现出更大的效力。在中国健康志愿者中评估了BGM0504的安全性、耐受性和药代动力学特征，剂量15mg每周一次，在15天减少体重5.4kg。Maridebart cafraglutide有趣的是，GIPR的功能获得和功能丧失方法都能与GLP-1R激动相结合。MariTide（AMG-133或maridebart cafraglutide）是一种双特异性人GIPR阻断抗体，含有两个偶联的GLP-1RA。 MariTide在临床前和I期临床试验中表现出了强大的疗效，每月注射三次后，体重减轻了14.6%。MariTide的II期试验共研究了592名肥胖和/或T2D患者，MariTide使受试者体重最高减轻了20%， 98%的试验受试者报告体重减轻至少5%。在超重或肥胖和T2D患者中， MariTide使平均体重减轻了17%，HbA1c从基线7.9%降低了2.2%。与GLP-1类别一致的胃肠道副作用是MariTide报告的最常见的不良事件。单独阻断GIPR的抗体和小分子拮抗剂或肽，如AT-7687，也处于早期临床开发阶段。PemvidutidePemvidutide是一种29个氨基酸平衡的长效GCGR-GLP1R共激动剂，适合每周给药一次。MOMENTUM试验探索了Pemvidutide的减肥效果，2.4mg每周一次，在48周达到13.4%的体重减轻。超过30%的受试者在最高测试剂量下实现了至少20%的体重减轻， MOMENTUM试验中报告的不良事件与GLP-1药物类别一致。 MazdutideMazdutide是一种酰化GCGR-GLP1R共激动剂，适用于每周给药一次，主要在中国开发用于治疗T2D和肥胖。在T2D患者的II期测试中，3mg、4.5mg和6.0mg的Mazdutide与基线相比，体重减轻的百分比分别为0.9%、5.0%和5.4%，而1.5mg杜拉鲁肽每周一次的体重减轻百分比为0.9%，安慰剂为1.1%。马度他肽与杜拉鲁肽治疗患者的安全性基本相似。一项为期48周对超重或肥胖人群的III期研究中，Mazdutide每周一次、在最高测试剂量下，体重减轻达到14.7%，血压、腰围、胆固醇、甘油三酯和转氨酶水平也相应降低。SurvodutideSurvodutide是一种29个氨基酸的酰化降解抗性GCGR-GLP1R共激动剂，适用于每周一次给药，与天然肽相比，其体外对GCGR和GLP1R的效力低约十倍。在为期46周的II期研究中，在研究的最高剂量下，产生了12.1%的体重减轻。目前，Survodutide正在进行III期试验，以评估患有（NCT06066528）或不患有（NCT0666515）T2D的人的体重减轻情况。RetatrutideRetatrutide是一种正在开发的GCGR-GIPR-GLP1R三激动剂药物，用于治疗肥胖、T2D和代谢性肝病。Retatrutide对人类GCGR和GLP-1R的作用较弱，对人类GIPR的作用更强。一项II期试验对338名超重或肥胖的受试者进行了为期48周的多剂量评估，结果显示：在48周时，8mg组的体重减轻了22.8%，12mg组的重量减轻了24.2%，而安慰剂治疗组的体重减少了-2.1%。其他GCGR-GLP1R共激动剂AZD9550是一种早期GCGR-GLP1R共激动剂，正在代谢性肝病患者以及超重和肥胖伴或不伴T2D的个体中进行研究（NCT06151964）。UBT251是美国联邦实验室发现的一种三重GCGR-GLP1R-GIPR多激动剂，目前正与诺和诺德共同开发。Bioglutide（NA-931）是一种研究性的四重受体肽激动剂，可激活GCG、GIP、GLP-1和IGF-I受体，作为每日一次的口服制剂（胶囊）开发用于慢性体重管理，可能实现有意义的体重减轻和脂肪组织质量的优先减轻。-05-四、基于GLP-1疗法的新适应症基于GLP-1的治疗始于2005年艾塞那肽治疗T2D的批准，随后在2014年首次批准了这类肥胖药物（利拉鲁肽）。在过去的十年中，基于GLP-1的疗法已被批准用于多种新的适应症，将GLP-1疗法的临床适应症扩展到血糖和体重控制之外。心血管疾病2016年，在LEADER试验中，为使用利拉鲁肽等长效GLP-1药物治疗的T2D患者建立了心脏保护的第一个明确证据，特别是非致命性心肌梗死、非致命性中风和心血管死亡的减少。在PIONEER-6和SUSTAIN-6 CVOT中，分别使用口服和注射索玛鲁肽证明了GLP-1药物对心血管的保护性作用。SELECT试验探索了semaglutide在17604名有动脉粥样硬化性心血管疾病病史、超重和一种或多种与体重相关的合并症或肥胖且无T2D的个体中的心血管保护作用。接受semaglutide治疗的受试者的非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管死亡人数减少了20%，全因死亡率减少了19%。肾病FLOW试验研究了semaglutide在T2D和慢性肾病患者中的效果，数据安全监测委员会提前停止了FLOW试验，因为接受semaglutide治疗的个体主要综合结局降低了24%。随机分配到semaglutide的试验受试者表现出肾终点和心血管死亡率的降低。根据FLOW试验的结果，监管机构现已批准使用semaglutide预防T2D患者更严重的慢性肾病和心血管死亡，以及慢性肾病的早期证据。骨关节炎STEP-9试验检查了semaglutide对407名68岁以上肥胖和膝骨性关节炎患者的疗效，主要终点是体重和疼痛评分的变化。结果显示，semaglutide治疗可改善疼痛和身体功能评分，与安慰剂相比，塞马谷肽的体重分别减轻了13.7%和3.2%。接受semaglutide治疗的受试者镇痛剂的使用减少更多。睡眠呼吸暂停Tirzepatide在对469名轻度至中度阻塞性睡眠呼吸暂停和肥胖患者中进行了为期数周的研究。结果显示，接受Tirzepatide治疗的患者呼吸暂停低通气指数降低，睡眠障碍和缺氧负担减轻，体重、血压和高敏CRP122循环水平降低。根据这两项试验的结果，美国食品和药物管理局（FDA）批准了一种新的适应症，即Tirzepatide是第一种获批用于治疗肥胖成年人中重度阻塞性睡眠呼吸暂停的药物，可与运动方案和低热量饮食联用。  其他GLP-1药物的一些心血管益处可能部分独立于减肥和改善葡萄糖控制的观察结果，以及多种疾病临床改善的临床前数据和报告，引发了人们对评估GLP-1药物在一系列炎症、神经退行性疾病和神经精神疾病中的治疗效用的兴趣。正在进行的注册试验正在测试GLP-1药物在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、外周动脉疾病、帕金森病和阿尔茨海默病患者中的疗效。-06-结语GLP-1受体激动剂从单一的降糖药物，逐步发展为涵盖代谢、心血管、神经等多领域的“多面手”。随着多重激动剂、口服制剂和新型适应症的开发，其临床应用边界不断拓展。未来，GLP-1疗法或将成为慢性病管理的核心支柱之一，真正实现“一药多效，惠及众病”的愿景。参考资料：1. GLP-1-based therapies for diabetes, obesity and beyond. Nat Rev Drug Discov.2025 Apr 25识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

None AstraZeneca and Daiichi Sankyo are gunning to get Enhertu a new first-line approval in HER2-positive breast cancer after a positive phase 3 readout. Akeso's bispecific ivonescimab has bagged a phase 3 win when combined with chemotherapy in first-line lung cancer. Fujifilm Diosynth Biotechnologies signed a 10-year manufacturing contract with Regeneron.1. AstraZeneca, Daiichi say Enhertu delivers 'highly statistically significant' efficacy in first-line breast cancerAstraZeneca and Daiichi Sankyo said a phase 3 trial of their Enhertu has met its primary endpoint of progression-free survival in first-line HER2-positive breast cancer. The antibody-drug conjugate was paired with Roche’s Perjeta and outperformed the standard combination of Perjeta, Herceptin and chemotherapy. The two companies are preparing regulatory filings.2. With new trial win, Akeso bispecific shows prior success against Keytruda is no 'fluke'Akeso and Summit Therapeutics’ PD-1xVEGF bispecific ivonescimab has posted another phase 3 trial win. This time, the drug’s combination with chemo beat BeiGene’s PD-1 inhibitor Tevimbra and chemo in Chinese patients with first-line squamous non-small cell lung cancer on progression-free survival. This readout shows that ivonescimab’s previous head-to-head win against Keytruda was “anything but a ‘one hit wonder,’” a Citi analyst said.3. Amid industry's onshoring push, Regeneron taps Fujifilm Diosynth for $3B, 10-year commercial manufacturing team-upRegeneron has penned a 10-year agreement worth more than $3 billion with Fujifilm Diosynth Biotechnologies. The deal will see the Japanese CDMO help manufacture bulk drug product at its Holly Springs, North Carolina, campus for Regeneron’s commercial biologics. The deal will nearly double Regeneron’s domestic manufacturing capacity.4. Stealth biotech bags rights to VelaVigo bispecific in $440M dealShanghai-based VelaVigo Bio has offloaded ex-China rights to a bispecific to Ollin Biosciences for up to $440 million. The target of the asset, VBS-102, was unclear, although Ollin appears to have a focus on ophthalmology. The deal comes six months after VelaVigo sold ex-China rights to a Nectin4xTROP2 bispecific antibody-drug conjugate to Avenzo Therapeutics.5. Halozyme sues Merck over subcutaneous Keytruda as licensing talks fall throughHalozyme has filed a lawsuit against Merck & Co., accusing the New Jersey pharma’s subcutaneous Keytruda infringes 15 of its Mdase family of patents over modified human hyaluronidases. Merck’s SC Keytruda is developed with a hyaluronidase from South Korean company Alteogen.6. Ascletis sees no benefit to high, fast oral GLP-1 dose titration, takes low, slow regimen forwardAscletis posted some baffling phase 1 results from a high dose of its oral GLP-1 prospect ASC30. Thanks to two outliers who lost just 1.8% of their weight after 28 days, the dose’s average weight reduction was even worse than that previously reported for two lower doses. Even after removing those outliers, the high dose performed similarly to a lower dose.7. Tariff hits to generic drugs could 'blow back on everybody' without supply chain resilience, says USP chief8. Lupin recalls nearly 3,000 bottles of OCD medication in the US after subpar stability testing results9. Chinese CRO GemPharmatech expands in San Diego as industry weighs FDA's animal testing shift10. Lowering blood pressure reduces dementia risk in patients with hypertension, large China trial reveals

Cash is king，pipeline is queen。18A们正在从“烧钱”向“炼金”进化。撰文| Kathy创新药是一场豪赌，而现金是创新药企活下去的根本，无异于创新药企的生命之源。现金储备的多寡，不仅直接影响着企业的研发投入、市场扩张等核心业务的开展，更画下了一条安全红线，决定着企业的生死存亡。尤其是当内部产品的造血能力尚不足以支撑高昂的研发费用，外部投资热情又不似从前，账上的现金储备还能“烧”几年？随着2024财报季接近尾声，港股18A药企们的财务报表也逐渐呈现到了投资者的眼前。这场依赖现金弹药的生死游戏的规则从未如此清晰：当资本市场的输血通道逐渐收窄，企业自身的造血能力与现金管理的学问，正在重塑行业竞争格局。百亿现金王来了现金是活下去的底气，也是企业经营灵活度的杠杆。从企业披露的财报数据来看，百济与信达的现金及现金等价物规模，在2024年底已超100亿元。其中百济神州以28亿美元（约204亿元）的现金储备一骑绝尘，位居榜首。信达生物则以102亿元位居次席。这也是18A药企中唯二破百亿的药企。再往后看，百利天恒、康方生物、诺诚健华、再鼎医药、和黄医药、金斯瑞等企业的现金储备均超过50亿元。其中，百利天恒凭借超过80亿元的现金储备摘下探花的席位。此外，科伦博泰、君实生物、腾盛博药、康诺亚等公司的现金储备也都超过20亿元。整体来看，港股18A药企的现金储备规模较2023年（1109亿元）与2022年（1250亿元）相比，再次缩水，但头部企业的马太效应愈发凸显。头部企业现金储备丰厚，强大的融资能力是重要因素之一，通过多次大规模的融资活动不断充实自己的资金库，为研发和业务拓展提供坚实的弹药支持。“现金王”百济神州在美、港、A股三地上市，在资本市场上畅通无阻，向来不用为资金发愁。手握近80亿元的诺诚健华也曾在“H+A”上市时创下过“2022年全球市场生物科技公司回A最大融资规模的IPO项目”。中美两地上市的再鼎医药也是公认的资金实力雄厚，公开数据显示，再鼎自成立以来的累计融资金额超13亿美元（约95亿元）。发展时机与政策红利同样也是不可或缺的因素之一。歌礼制药作为港股18A“第一股”，在 2018年成功上市，享受了政策红利和资本市场的热度。当时，港交所修订上市规则，允许未盈利的生物科技公司上市，为歌礼制药等企业提供了上市融资的机会。在上市初期，歌礼制药凭借其在丙肝治疗领域的产品和技术，获得了市场的认可，成功筹集了大量资金，为企业的发展奠定了坚实的基础。随着市场环境的变化，后来上市的企业面临的融资难度逐渐加大。市场对生物医药企业的估值更加理性，投资者对企业的要求也越来越高。一些后期上市的企业，由于错过了资本市场的黄金时期，在融资时面临着更大的挑战，难以像早期上市的企业那样获得充足的资金。在2021年之后上市的部分18A药企，由于市场行情不佳，融资规模普遍较小，现金储备相对不足，在发展过程中面临着较大的资金压力。事实上，在近两年IPO收窄、融资环境差、支付力量有限的产业背景下，BD成为国内创新药企缓解资金压力的重要方式。华泰研究报告显示，2024年1-11月我国创新药BD的首付款高达62.73亿美元，比直接融资金额的39.77亿美元多出近一倍。BD热潮里，18A企业首当其冲，像百利天恒、科伦博泰、亚盛医药等等，都靠对外授权尝到甜头，为公司带来了可观的收入。当然，有人“逃离”财务的安全边际，也有人依然在悬崖边徘徊。与现金充裕的头部企业形成鲜明对比的是，那些现金紧张的企业，更是在寒冬中艰难前行，每一步都得小心翼翼。为了在激烈的市场竞争中生存下来，它们不得不采取精打细算的运营策略，在资金使用上谨慎规划，力求每一分钱都花在刀刃上。现金不足5亿甚至不足1亿的18A，已经到了与时间赛跑的最后阶段。像北海康成、开拓药业、永泰生物等等，已经连续2年深陷现金流困境。更有屋漏偏逢连夜雨。圣诺医药原本截至2023年12月31日，现金及现金等价物就仅剩2388万美元。还在去年7月公告遭遇投资失败，2000万美元可能“打水漂”，一时之间，账上仅剩几百万美元，现金流告急程度堪比一把悬在其头上的“达摩克利斯之剑”。 推荐阅读 * 单日暴涨17%！创新药二哥提前盈利，引爆了什么？* 钱荒已至！大药企的资本寒冬：自救、他救与远谋从烧钱到炼金自从进入资本寒冬，“开源节流”这个词已经被老生常谈多年。但说起来简单，做起来却是无比艰难。节流之法总是躲不开砍管线、精简规模、裁员等等。而开源之道，仍有不少企业寄希望于后续的定增、可转债、配股的形式进行募资等等。但有分析认为，靠资本市场输血终究只是一时的，想要健康地生存，还是要靠自我输血与造血能力。In biotech，cash is king，pipeline is queen。高盛指出："现金为王，管线为后"，强调企业需兼备充足现金流与管线商业化实力。进入商业化的产品意味着企业有了创造稳定现金流的能力，不仅为后续的研发带来新的动力，再进一步来说，现金储备的厚度也决定了能否布局完善的产业链，进而实现从生物技术公司向综合性生物制药巨头的蜕变。回到这场蜕变的开始，产品商业化成效极大影响着企业生产经营的安全边际能否持续被强化。从目前来看，现金储备在20亿元财务安全边际之上的18A们，能归结出几个共性：或有1款商业化产品年销售额突破10亿元，或在海外授权交易中累计过亿美元。百济的泽布替尼是第一个国产十亿美元分子，在2023年的全球销售额就逼近13亿美元，2024年更是再创新高，全球销售额突破26亿美元。强大的产品商业化能力也让百济的现金储备迎来未降反增的转折点。截至2024年底，公司现金及等价物约28亿美元。具体到每季度来看，截至2024Q3 现金储备27亿美元，这一数字在2024Q2时为26亿美元。换言之，在大规模开展临床研发的同时，百济的现金储备未降反增，意味着其产品商业化的造血、输血能力已经能够为研发“烧钱”注入动力。同样超过百亿级现金储备的信达，也在过去一年实现了历史性突破。全年营收94.22亿元，同比大增51.8%，核心产品信迪利单抗单品种收入达到38.14亿元。102亿元的现金储备，给信达的全球研发扩张和产能建设提供了充足弹药。管线过硬，实现对外BD更是现金储备井喷的催化剂。18A中的康方生物、百利天恒、亚盛医药、科伦博泰等均靠BD尝到过业绩甜头。康方在2023年凭借与Summit的“世纪交易”实现了现金储备“量级”的跃升，这一幕，到了2024年，在百利天恒身上再次上演。自2021年以来，百利天恒为推进BL-B01D1等ADC系列药物的研发投入，已持续三年处于亏损状态，总亏损金额接近12亿人民币。虽然2023年百利天恒通过科创板IPO募集近10亿元，但这对于新药开发来说仍是杯水车薪，创新药研发的“烧钱”程度远大于此。2024年Q1，百利天恒从BMS获得了一笔8亿美元的首付款，款项具有不可撤销且不可抵扣的性质。这一重大交易使公司实现了业绩的显著逆转，不仅弥补了过去三年的亏损，还成功实现了盈利。百利天恒的资金压力因这笔资金的注入而得到显著缓解。这笔款项的到来恰逢其时，有效解决了公司的现金流困境。2024年第三季度末，百利天恒持有的现金与等价物总额达49.23亿，百利天恒2024年报显示，报告期末百利天恒的现金及等价物总额已经突破80亿元，直逼百亿大关。充足的现金储备也给百利天恒持续加大研发投入奠定了坚实基础。四度NewCo的康诺亚，现金储备也突破了20亿元，财报显示，截至2024年12月31日，康诺亚现金及现金等价物、定期存款及银行理财产品总额为21.56亿元。NewCo这种模式，中国药企提供管线，投资机构提供资金，二者在海外成立一家新的独立公司，共同进行管线的开发与商业化。这种快速获得现金补充的方式，短期内能帮助企业度过资金流短缺的尴尬。过去一年在中国药企之间加速“扩散”。不只是康诺亚、嘉和生物这样的18A公司，庞大如制药一哥恒瑞，也选择这一模式。凛冬仍未结束，现金储备正在重写行业规则。一个清晰的信号正在浮现：那些在寒冬中完成现金管理迭代的企业，正在构建新的竞争壁垒。一审| 黄佳二审| 李芳晨三审| 李静芝精彩推荐大事件 | IPO | 融资&交易 | 财报季 | 新产品 | 研发日 | 里程碑 | 行业观察 | 政策解读 | 深度案例 | 大咖履新 | 集采&国谈 | 出海 | 高端访谈 | 技术&赛道 | E企谈 | 新药生命周期 | 市值 | 新药上市 | 商业价值 | 医疗器械 | IND | 周年庆大药企 | 竞争力20强 | 恒瑞 | 石药 | 中生制药 | 齐鲁 | 复星 | 科伦 | 翰森 | 华润 | 国药 | 云南白药 | 天士力 | 华东 | 上药创新药企 | 创新100强 | 百济 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 | 康方 | 和黄 | 荣昌 | 亚盛｜康宁杰瑞｜贝达｜微芯｜再鼎｜亚虹跨国药企｜ＭＮＣ卓越｜辉瑞｜AZ｜诺华｜罗氏｜BMS｜默克｜赛诺菲｜GSK｜武田｜礼来｜诺和诺德｜拜耳供应链｜赛默飞｜药明｜凯莱英｜泰格｜思拓凡｜康龙化成｜博腾｜晶泰｜龙沙｜三星启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 中国医药手册