An open and controlled clinical study to evaluate the efficacy and safety of Ganovo combined with ritonavir in the treatment of novel coronavirus pneumonia (COVID-19)

开始日期2020-02-25

申办/合作机构-

NCT04291729 / Completed临床4期IIT

An Open Clinical Trial to Evaluate Ganovo（Danoprevir ） Combined With Ritonavir in the Treatment of SARS-CoV-2 Infection

Evaluation of the efficacy and safety of Ganovo combined with ritonavir for patients infected with SARS-CoV-2.

开始日期2020-02-17

申办/合作机构

歌礼药业（浙江）有限公司

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2022-12-19·Journal of biomolecular structure & dynamics

Finding a prospective dual-target drug for the treatment of coronavirus disease by theoretical study

Article

作者: Mahnam, Karim ; Ghobadi, Zahra

Spike protein of coronavirus is a key protein in binding and entrance of virus to the human cell via binding to the receptor-binding domain (RBD) domain of S1 subunit to peptidase domain region of ACE2 receptor. In this study, the possible effect of 24 antiviral drugs on the RBD domain of spike protein was investigated via docking and molecular dynamics simulation for finding a dual-target drug. At first, all drugs were docked to the RBD domain of spike protein, and then all complexes and free RBD domains were separately used for molecular dynamics simulation for 50 ns via amber18 software. The simulation results showed that 10 ligands from 28 ligands were separated from the RBD domain, and among 18 remained ligands, baloxavir marboxil, and danoprevir drugs, besides endonuclease activity and protease inhibitory, can bind to key residues of the RBD domain. Then these drugs have a dual target and should be more effective than current drugs, and experimental studies should be done on baloxavir marboxil and danoprevir as more potential drugs for coronavirus disease Communicated by Ramaswamy H. Sarma.

2022-07-01·BioImpacts : BI

A fuzzy logic-based computational method for the repurposing of drugs against COVID-19

Article

作者: Masoudi-Nejad, Ali ; Masoudi-Sobhanzadeh, Yosef ; Esmaeili, Hosein

Introduction: COVID-19 has spread out all around the world and seriously interrupted human activities. Being a newfound disease, not only many aspects of the disease are unknown, but also there is not an effective medication to cure the disease. Besides, designing a drug is a time-consuming process and needs large investment. Hence, drug repurposing techniques, employed to discover the hidden benefits of the existing drugs, maybe a useful option for treating COVID-19. Methods: The present study exploits the drug repositioning concepts and introduces some candidate drugs which may be effective in controlling COVID-19. The suggested method consists of three main steps. First, the required data such as the amino acid sequences of targets and drug-target interactions are extracted from the public databases. Second, the similarity score between the targets (protein/enzymes) and genome of SARS-COV-2 is computed using the proposed fuzzy logic-based method. Since the classical approaches yield outcomes which may not be useful for the real-world applications, the fuzzy technique can address the issue. Third, after ranking targets based on the obtained scores, the usefulness of drugs affecting them is examined for managing COVID-19. Results: The results indicate that antiviral medicines, designed for curing hepatitis C, may also cure COVID-19. According to the findings, ribavirin, simeprevir, danoprevir, and XTL-6865 may be helpful in controlling the disease. Conclusion: It can be concluded that the similarity-based drug repurposing techniques may be the most suitable option for managing emerging diseases such as COVID-19 and can be applied to a wide range of data. Also, fuzzy logic-based scoring methods can produce outcomes which are more consistent with the real-world biological applications than others.

2022-03-01·Computers in biology and medicine3区 · 工程技术

Repurposing of FDA-approved drugs as potential inhibitors of the SARS-CoV-2 main protease: Molecular insights into improved therapeutic discovery

3区 · 工程技术

Article

作者: Sen Gupta, Parth Sarthi ; Rana, Malay Kumar ; Ray, Abhik Kumar ; Biswal, Satyaranjan ; Panda, Saroj Kumar ; Bhattacharya, Uddipan

With numerous infections and fatalities, COVID-19 has wreaked havoc around the globe. The main protease (Mpro), which cleaves the polyprotein to form non-structural proteins, thereby helping in the replication of SARS-CoV-2, appears as an attractive target for antiviral therapeutics. As FDA-approved drugs have shown effectiveness in targeting Mpro in previous SARS-CoV(s), molecular docking and virtual screening of existing antiviral, antimalarial, and protease inhibitor drugs were carried out against SARS-CoV-2 Mpro. Among 53 shortlisted drugs with binding energies lower than that of the crystal-bound inhibitor α-ketoamide 13 b (-6.7 kcal/mol), velpatasvir, glecaprevir, grazoprevir, baloxavir marboxil, danoprevir, nelfinavir, and indinavir (-9.1 to -7.5 kcal/mol) were the most significant on the list (hereafter referred to as the 53-list). Molecular dynamics (MD) simulations confirmed the stability of their Mpro complexes, with the MMPBSA binding free energy (ΔG_bind) ranging between -124 kJ/mol (glecaprevir) and -28.2 kJ/mol (velpatasvir). Despite having the lowest initial binding energy, velpatasvir exhibited the highest ΔG_bind value for escaping the catalytic site during the MD simulations, indicating its reduced efficacy, as observed experimentally. Available inhibition assay data adequately substantiated the computational forecast. Glecaprevir and nelfinavir (ΔG_bind = -95.4 kJ/mol) appear to be the most effective antiviral drugs against Mpro. Furthermore, the remaining FDA drugs on the 53-list can be worth considering, since some have already demonstrated antiviral activity against SARS-CoV-2. Hence, theoretical pK_i (K_i = inhibitor constant) values for all 53 drugs were provided. Notably, ΔG_bind directly correlates with the average distance of the drugs from the His41-Cys145 catalytic dyad of Mpro, providing a roadmap for rapid screening and improving the inhibitor design against SARS-CoV-2 Mpro.

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2024-03-23

·精准药物

Mol Cell丨叶海峰团队开发可编程的新型靶蛋白降解平台

点评 | 王平（同济大学）、胡荣贵（中科院上海生命科学研究院）在生物化学研究和现代药物开发领域，靶向蛋白质降解（Targeted Protein Degradation, TPD）技术不仅为调控生物体内特定蛋白质的活性和丰度提供全新的研究手段，而且通过利用细胞自身的蛋白质降解机制来识别并降解疾病相关的靶蛋白，为癌症和神经退行性疾病等多种疾病治疗提供了新的治疗策略【1,2】。目前，TPD技术主要以小分子降解剂（PROTACs）或降解子系统（Degron）为主，这些技术虽然能够有效降解靶蛋白，但它们也面临一些挑战：例如PROTACs技术面临药物筛选流程的复杂性、构建可控PROTACs必须进行的化学基团修饰引起分子量增加，以及潜在的药物毒性问题。另外，Degron系统需要对靶蛋白进行特定的预先修饰，这极大地限制了靶向内源蛋白质降解技术在生物医学领域的广泛应用。针对上述问题，2024年3月12日，华东师范大学生命科学学院、上海市调控生物学重点实验室、医学合成生物学研究中心研究员叶海峰团队在Molecular Cell杂志上发表题目为 A programmable targeted protein degradation platform for versatile applications in mammalian cells and mice的研究论文。文中，他们报道了一种精准可控的模块化靶向蛋白降解系统(ΔTrim-TPD)。基于Trim-Away技术，该团队首先通过筛选获得了一种降解效率高达80%-90%的E3泛素连接酶Trim21截断变体(ΔTrim21)，随后开发了一系列基于ΔTrim21的可控靶向蛋白降解系统，实现化学小分子、光调控细胞和小鼠体内的靶向蛋白质降解。ΔTrim-TPD系统的设计灵感来自于Trim-Away技术。Trim-Away 技术通过E3泛素连接酶TRIM21识别并与与抗体的 Fc 区域相结合，随后将与抗体结合的蛋白质传递到了蛋白酶体进行降解【3】。此技术的优势在于只需引入外源抗体和E3效应蛋白（Trim21），无需对目标蛋白进行任何修饰。特异性的抗原-抗体结合降低了非目标效应的风险。另外，Trim-Away技术可以借助已有的抗体库来实现针对多种目标蛋白的快速降解。基于Trim-Away技术原理，叶海峰团队通过筛选获得了一种缺乏B-box结构域的Trim21截断体 (ΔTrim21)，与野生型Trim21 (wtTrim21) 相比，其降解效率从20-30%提高至80-90%。在ΔTrim21的基础上，团队进一步开发出三种精准可控的靶向蛋白降解系统，包括红光调控的靶向蛋白降解系统（RedΔTrim-TPD），化学小分子调控的靶向蛋白降解系统（ChemΔ2Trim-TPD）和蓝光调控的靶向蛋白降解系统（OptoΔ2Trim-TPD）。经实验证明，这些系统能够在细胞和小鼠体内通过无毒性的光或临床药物小分子诱导触发靶蛋白质的降解 (图1)。图1 ΔTrim-TPD系统的设计及其应用研究团队利用课题组前期开发的红光诱导REDMAP系统【4】调控ΔTrim21的表达，进而开发了红光调控的靶向蛋白降解系统—RedΔTrim-TPD。通过将RedΔTrim-TPD转染到已感染HSV-1-GFP病毒的HEK-293T细胞中，研究表明红光触发降解系统在12 h内降解病毒包装蛋白gD以抑制HSV-1病毒增殖。接着，为了实现对靶蛋白进行分钟级别的快速降解，研究人员开发了化学诱导的蛋白降解系统 (ChemΔ2Trim-TPD)。通过对抗体和ΔTrim21蛋白的结构进行优化，研究人员将去除Fc片段的抗体（ΔAb）和删除PRYSPRY结构域的ΔTrim21蛋白（Δ2Trim21）与小分子诱导的二聚化蛋白进行融合表达。选用的小分子诱导二聚化蛋白包括(1)ABI/PYL1，可由一种无毒且低成本的植物激素ABA诱导; (2) NS3a/GNCR1，由临床批准的抗病毒药物grazoprevir (GZV)诱导; (3) NS3a/DNCR2，由临床批准的抗病毒药物danoprevir (DNV) 诱导。当ABA、GZV或DNV存在时，ChemΔ2Trim-TPD便可组装成ΔAb-Δ2Trim21复合体在30分钟内实现靶蛋白的降解。在验证ChemΔ2Trim-TPD系统的概念之后，研究人员下一步将其应用于基因编辑的精准控制。他们设计构建了三种ChemΔ2Trim-TPD介导的CRISPR-（d）Cas9系统，分别为：GZV依赖的转录抑制(ChemΔ2Trim-TPDi)、转录去抑制(ChemΔ2Trim-TPDdisi)以及基因删除(ChemΔ2Trim-TPDdel)系统。通过对CRISPR-(d)Cas9系统相关蛋白的可控式降解，研究人员实现了临床级小分子药物调控的基因表观修饰和基因编辑。然后，研究人员利用Magnets 系统设计构建了蓝光调控的靶蛋白降解系统（OptoΔ2Trim-TPD），该系统可以在30分钟内实现对于不同半衰期（从10分钟到5天）、不同分子量（从21 kDa到185 kDa）靶蛋白的快速降解。OptoΔ2Trim-TPD通过蓝光控制实现了对肿瘤相关蛋白的降解，并呈现出光照时间、光照强度依赖性的靶蛋白降解动力学特征。最后，研究人员通过慢病毒递送OptoΔ2Trim-TPD系统至小鼠黑色素瘤，实现了小鼠只需每天照30分钟蓝光，即可在肿瘤细胞中诱导靶蛋白(膜蛋白PD-L1和致癌转录因子c-Myc)的降解，有效抑制肿瘤生长，显著延长小鼠生存期。综上，研究人员开发的基于ΔTrim21的可控靶向蛋白质降解系统进一步拓展了蛋白质降解领域的研究，提供了一种快速、高效、可控的胞内蛋白和跨膜蛋白靶向降解手段，为细胞生物学基础研究提供了强大的工具，并有望推进基因和细胞的精准治疗。封面图展示了蛋白降解三聚体的形成，包括E3泛素连接酶ΔTRIM21模块，纳米抗体模块和靶蛋白。当受外部光照射时，ΔTRIM21模块与纳米体模块相互作用，促进与目标蛋白质的结合，然后复合物进入蛋白酶体进行目标蛋白降解。该论文的通讯作者为华东师范大学生命科学学院叶海峰研究员。博士研究生马小丁和博士后尹剑丽为该论文的共同第一作者。专家点评王平（同济大学医学院，教授）在现代生物医药研究领域，靶向蛋白质降解（TPD）技术作为一种创新的药物开发策略，旨在通过操控细胞内固有的降解路径，精确调节特定蛋白质的活性及其在生物体内的丰度。TPD技术因其在治疗多种疾病，包括恶性肿瘤和神经退行性疾病等方面显示出的巨大潜力而受到关注。然而，目前广泛使用的蛋白降解系统，如PROTACs，存在着一系列挑战，包括药物筛选流程的复杂性、构建可控PROTACs进行必要的化学基团修饰导致的分子量增加和潜在的药物毒性问题，以及基于降解子（Degron）的蛋白降解系统需要对靶标蛋白进行预先修饰，这些都限制了TPD技术的广泛应用。为了克服这些挑战，叶海峰团队开发了一种基于Trim-Away技术的新型靶蛋白降解系统，称为ΔTrim-TPD。与原始的Trim-Away技术相比，ΔTrim-TPD可使靶蛋白降解效率从~30%提升至80%-90%，并且该系统展现了在不同类型细胞、对不同种类蛋白（也包括不同半衰期蛋白）都具有良好的降解效果。其次，ΔTrim-TPD系统通过使用特异性抗体直接识别并降解目标蛋白，避免了对靶蛋白的直接修饰，显著降低了非特异性降解（即脱靶效应）的风险。该团队还开发了多个可控式靶蛋白降解系统，包括RedΔTrim-TPD、ChemΔ2Trim-TPD和OptoΔ2Trim-TPD，这些系统通过不同的信号（如化学小分子、红光、蓝光）触发靶蛋白降解，展示了TPD技术的高度可控性和灵活性。特别值得一提的是，OptoΔ2Trim-TPD在小鼠肿瘤模型中的应用，通过局部光照激活肿瘤相关靶蛋白的高效、快速（只需每天光照15分钟）降解，验证了其系统在抑制肿瘤生长方面的潜力。综上，这些系统的开发不仅为研究蛋白质功能和疾病机制提供了强大的新工具，而且为基于TPD的精准治疗策略的实现奠定了基础。专家点评胡荣贵（中科院上海生命科学研究院，研究员）靶向蛋白质降解（TPD）技术在现代药物开发和生物化学研究中已显露其革命性的潜力，特别是在治疗癌症和神经退行性疾病方面。然而，这一领域还面临着一系列挑战，包括确保靶向性和减少不良反应等挑战。最近，华东师范大学生命科学学院叶海峰团队在Molecular Cell杂志上发表的研究论文，提出了一种名为ΔTrim-TPD的新型靶向蛋白质降解系统。该系统基于Trim-Away技术，通过筛选E3泛素酶Trim21的截断变体（ΔTrim21）来实现对靶蛋白的精准可控高效降解。研究团队还开发了多个基于ΔTrim21的靶向蛋白质降解系统，实现了化学和光触发的可编程蛋白降解，在细胞和动物模型中都显示出了高效的降解效率。该研究不仅展示了ΔTrim-TPD系统的高效性和可控性，还突破了传统TPD技术在选择性，精确性和靶蛋白修饰上的限制。通过开发基于化学小分子、红光和蓝光的三种不同的调控方式，他们为靶向蛋白降解技术提供了更多的应用可能性。首先，他们开发的红光触发降解系统在12 h内降解病毒包装蛋白，成功抑制了HSV-1病毒增殖。接着，他们开发了小分子、蓝光触发的模块化蛋白降解系统，实现了分钟诱导蛋白降解的启动：30分钟的诱导就可以实现靶蛋白的最大降解效果（80%-90%）。此外，他们的降解系统可以降解不同半衰期（从10分钟到5天）以及不同蛋白大小（从21 kDa到185 kDa）的各种蛋白，并具有诱导时间、强度依赖性。这些数据展示了这项技术的可控性和灵活性。这些技术的应用不仅在控制基因编辑和减少脱靶效应方面展示了潜力，在小鼠肿瘤模型的实验中，通过对肿瘤区域进行短暂的日常光照，还实现了肿瘤相关蛋白（PDL-1, c-Myc）的迅速且高效降解，从而证实了该系统在抑制肿瘤方面的有效性。这些创新不仅提高了TPD技术的实用性，也为药物开发和疾病治疗提供了新的策略。叶海峰团队的研究拓宽了TPD技术在精准靶向治疗方面的应用，为生物医学研究及治疗策略的未来发展提供了新的思路。然而，尽管这项技术带来希望，其在实际应用中的成本、组织靶向性及长期安全性等挑战仍需进一步研究和克服。原文链接：https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/molecular-cell/abstract/S1097-2765(24)00138-2制版人：十一参考文献1 Dale, B. et al. Advancing targeted protein degradation for cancer therapy. Nat Rev Cancer 21, 638-654, doi:10.1038/s41568-021-00365-x (2021).2 Schapira, M., Calabrese, M. F., Bullock, A. N. & Crews, C. M. Targeted protein degradation: expanding the toolbox. Nat Rev Drug Discov 18, 949-963, doi:10.1038/s41573-019-0047-y (2019).3 Clift, D. et al. A Method for the Acute and Rapid Degradation of Endogenous Proteins. Cell 171, 1692-1706 e1618, doi:10.1016/j.cell.2017.10.033 (2017).4 Zhou, Y. et al. A small and highly sensitive red/far-red optogenetic switch for applications in mammals. Nat Biotechnol 40, 262-272, doi:10.1038/s41587-021-01036-w (2022).声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

蛋白降解靶向嵌合体

2024-02-26

·生物制品圈

西湖大学开发信号响应性poly(A)尾替代元件，实现mRNA相关疗法的精准调控！

2024年1月4日，西湖大学解明岐团队、浙江大学邵佳伟团队和之江实验室王慧团队在Cell Research杂志上联合发表了题为Engineered poly(A)-surrogates for translational regulation and therapeutic biocomputation in mammalian cells的最新研究成果，报导了一套新型基因表达控制系统，全面实现各种基因疗法的智能化精准调控。通过对人体细胞中蛋白质翻译起始的“mRNA首尾环化过程”进行工程化改造，该系统不仅能够接收不同的外源信号来远程、高效调控多种治疗蛋白药物的表达和生产，从而实现安全、可控的药物递送，还突破了胞质内肿瘤标记物的识别瓶颈，在探测到肿瘤组织中特异性标记物后，可自主识别并彻底清除癌细胞。该调控策略对未来基因治疗在临床中的安全性、可控型和精准化应用具有重要意义。精准控制基因表达对于实现高效、安全的基因和细胞治疗至关重要。目前，合成生物学基因开关大多基于转录调控系统，不仅信号感知和决策速率慢，而且在应对位于细胞质内的疾病标记物时，表现的束手无策。虽然一直以来翻译调控系统有潜力解决这些弊端，但目前已报导的系统因调控效率低，仅在细胞层次上表现出一定的潜力，很难真正应用到体内的疾病治疗。本工作巧妙地打造了新型的基因环路，将mRNA自身的多聚腺苷酸尾(poly-A)区域替换成人工合成的“特异性结合域”，利用“首尾环化”机制实现目标基因的精准、高效和特异性调控，最终突破了现有翻译系统效率低的瓶颈，成功将转录后调控策略引入基因疗法的赛道。经典真核生物翻译起始过程由多种翻译起始因子(initiation factor)eIFs和多聚腺苷酸结合蛋白(PABP) 协同完成。其中eIF4E在翻译起始前，结合到成熟mRNA的5’帽端（5’UTR），并招募中心支架蛋白eIF4G，而PABP蛋白则通过同时结合eIF4G和mRNA 3’ 非翻译区（3’UTR）的 poly-A，使mRNA的5’UTR和3’UTR 相结合来形成环状的“首尾相连”结构，最终招募43S前翻译起始复合物而促进蛋白质的生物合成。由此可见mRNA的首尾环化在翻译起始过程中发挥重要作用。哺乳动物细胞中的翻译起始利用此环化机理，研究人员开发了“可控环化“的翻译调控系统。该系统的基础框架为定制化mRNA和人工翻译起始因子(synthetic translation initiation factor, STIF)。打造定制化mRNA的关键步骤是将原mRNA的poly-A切除，同时在3’UTR区域引入特异性结合STIF因子的核酸适配体序列，从而形成“人工定制化尾巴（poly-A surrogate）”。STIF由RNA结合蛋白MCP/L7Ae和可结合5’UTR的轮状病毒来源的NSP3蛋白相融合，一端结合到”尾部“的核酸适配体区，另一端直接招募eIF4G及相关的翻译起始复合物，最终促进定制化mRNA“成环”来起始目标基因的翻译（图1）。该设计彻底解决了长期存在的翻译表达调控效率低的难题，有效提高基因调控系统在体外和体内工作效率，使其有望应用于未来可控型基因治疗的临床应用中。图1. 由工程化poly(A)替代物介导的翻译调控。在此翻译控制系统的基础上，研究人员进一步构建了拆分型翻译起始因子，将不同的二聚或三聚蛋白对分别与RNA结合蛋白和NSP3融合，赋予了翻译调控系统响应光照（红光、蓝光），小分子(Grazoprevir，Danoprevir，脱落酸，赤霉酸，雷帕霉素)，或者细胞内特定蛋白质靶标和信号的能力（图2）。图2. 使用多部分STIF设计框架定制响应性基因表达。其中响应Grazoprevir的翻译调控基因开关在调控基因治疗方面表现突出。该基因开关可以适配现有各种基因治疗载体，包括DNA、体外转录RNA以及AAV表达系统。以糖尿病的基因治疗为例，通过搭载该基因开关，口服Grazoprevir便可以调控上述不同治疗载体在体内进行糖尿病治疗，实现疾病治疗的智能化。而Grazoprevir作为FDA批准的小分子药物将进一步有助此基因开关在临床上的应用开发（图3）。图3. Grazoprevir开关在哺乳动物细胞和基因治疗应用中的翻译调控。翻译调控系统的重要优势在于能够识别转录系统无法企及的细胞质内的生物元件(图4)。研究人员进一步挖掘此优势，通过将NSP3和RNA结合蛋白分别与蛋白标记物的特异性纳米抗体相连，得到了功能强大的蛋白质传感器。该感受器具有独特的空间感知优势，可以感知定位于不同细胞质的蛋白靶标。而基于转录起始的蛋白感受器只能感应存在于细胞核中的信号（图4）。图4. 识别细胞内靶蛋白的基因编码传感器该蛋白质传感器成功弥补了现有基因线路无法感知只存在于细胞质里的肿瘤异常蛋白的技术空白（如一系列癌症特异性的融合蛋白）。将相关基因环路原位导入小鼠皮下荷瘤模型中后，其能自主探测到肿瘤胞质内的特异性标记物，通过形成关键性的“首尾相连”结构，启动凋亡基因Bax的表达，来最终实现异常组织的自我清除（图5）。图5. 靶标特异性蛋白质传感器的工程设计研究人员进一步将该系统与其它类型的基因传感器相结合，通过多输入的“生物计算”系统来精准化识别更加复杂病理环境。最终可为多种复杂疾病定制出诊断、治疗、预防一体化的智能化基因疗法（图6）。图6. 治疗性生物计算系统的设计总而言之，该研究通过工程化改造“翻译成环”过程，开发了新的基因调控机制，丰富了合成生物学方面的细胞工程策略（工具箱）。在应用方面，该策略极大的提升了翻译调控系统应用于基因治疗的潜力，克服了当前基因治疗策略不可控的安全隐患，同时也可将治疗目标扩展到需要实时监控和动态干预的疾病中，而不仅仅是局限于需要长期无间断干预的疾病治疗。另外，本研究开发的蛋白传感器首次成功赋予mRNA基因治疗手段响应蛋白信号的功能。该功能将推动癌症、微生物感染等多种复杂疾病的精准、智能化疗法的临床开发。参考资料[1]Shao J, Li S, Qiu X, Jiang J, Zhang L, Wang P, Si Y, Wu Y, He M, Xiong Q, Zhao L, Li Y, Fan Y, Viviani M, Fu Y, Wu C, Gao T, Zhu L, Fussenegger M, Wang H, Xie M. Engineered poly(A)-surrogates for translational regulation and therapeutic biocomputation in mammalian cells. Cell Res. 2024 Jan;34(1):31-46. doi: 10.1038/s41422-023-00896-y.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

基因疗法信使RNA寡核苷酸临床研究引进/卖出

2024-01-30

·药精通Bio

盘点|我国近23年自主研发的75种小分子化学创新药（含结构式）

IDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛议程发布（报名即将截止）：合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389随着我国对创新药物研发的重视与投入，自主药物研发逐渐成为各大药企和科研机构争相追求的目标。自主研发小分子化学创新药需要深厚的基础研究积累、大量的资金投入和创新的研究方法，往往是新药研究中的风向标。本文通过查阅药渡网和药智网，并结合文献检索，总结了我国自2000年1月至2023年12月自主研制的小分子化学创新药：其中2023年15款，2022年5款，2021年13款，2000年-2023年12月份共计75款，详细结构式如下：1.阿泰特韦片/利托那韦片组合包装作用机制：3CL蛋白酶抑制剂中国批准适应症：治疗轻型、中型COVID-19的成年患者；批准时间：2023/11/23；申报公司：福建广生中霖生物技术;其他：商品名泰中定，按照药品特别审批程序，通过应急审评审批。全球另有4个3CL蛋白酶抑制剂已上市：辉瑞的奈玛特韦、盐野义的左可巴（商品名称：XOCOVA，通用名：Ensitrelvir）、海南先声药业的先诺欣和广东众生睿创生物科技的乐睿灵。2.伯瑞替尼作用机制：c-MET抑制剂中国批准适应症：用于治疗具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。批准时间：2023年11月16日；申报公司：北京浦润奥生物科技有限责任公司;其他：2022年，伯瑞替尼治疗MET突变非小细胞肺癌的适应症获得美国FDA罕见病药品的认定。据CDE药物临床试验登记与信息公示平台，国内开展了12项伯瑞替尼相关临床试验，其中6项已完成，适应症涵盖非小细胞肺癌、神经胶质瘤、脑胶质瘤等。3. 甲磺酸贝福替尼胶囊作用机制：EGFR抑制剂中国批准适应症：用于既往经EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗出现疾病进展，并且伴随EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。批准时间：2023年5月29日；申报公司：贝达药业;其他：贝福替尼（代码：D-0316）原研公司益方生物，是一种靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制剂，能够选择性抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变激酶。甲磺酸贝福替尼胶囊的第2项适应症2023年9月28日获中国NMPA批准上市许可，用于具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗。4. 舒沃替尼作用机制：不可逆的选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂中国批准适应症：用于既往经含铂化疗出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者；批准时间：2023年8月23日；申报公司：迪哲医药;其他：是迄今为止肺癌领域首个且唯一获得中、美两国药监部门双“突破性疗法认定”的国创新药。据CDE药物临床试验登记与信息公示，舒沃替尼片开展了8项临床研究，适应症包括非小细胞肺癌和非霍奇金B细胞淋巴瘤。2022年治疗EGFR20号外显子插入突变的NSCLC适应症获美国FDA突破性疗法认定。5. 伊鲁阿克作用机制：ALK/ROS1抑制剂中国批准适应症：主要用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗；批准时间：2023年6月28日；申报公司：齐鲁制药;其他：目前，ALK抑制剂已经从第一代发展到第三代，使患者有了更多更好的治疗选择。二代ALK抑制剂阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼和布格替尼（Brigatinib。三代ALK抑制剂洛拉替尼（Lorlatinib）都显示出优于克唑替尼的疗效，并且阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼（Lorlatinib）均被美国FDA批准为ALK阳性晚期NSCLC的标准一线治疗药物。目前国内已经批准了克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和恩沙替尼用于ALK阳性NSCLC的治疗。6. 磷酸瑞格列汀片作用机制：二肤基肤酶4(DPP-4) 抑制剂中国批准适应症：改善成人2型糖尿病患者的血糖控制；批准时间：2023/06/26；申报公司：恒瑞医药;其他：国内另有8种DPP-4抑制剂（即列汀类）的单方和复方制剂已获批上市许可。7. 安奈拉唑钠肠溶片作用机制：质子泵抑制剂中国批准适应症：治疗十二指肠溃疡；批准时间：2023/06/21；申报公司：轩竹医药科技;其他：据CDE临床试验登记平台，轩竹医药科技共登记7项临床研究，涵盖十二指肠溃疡、反流性食管炎、胃溃疡、辅助用于根除幽门螺旋杆菌4个适应症，其中6项临床研究已完成，1项适应症为反流性食管炎的与雷贝拉唑对照Ⅱ期临床研究正在进行中。8. 伏罗尼布片作用机制：多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂中国批准适应症：联用依维莫司用于既往接受过酪氨酸激抑制剂治疗的晚期肾细胞癌；批准时间：2023/06/07；申报公司：贝达药业;其他：伏罗尼布（代码：CM082）原研Xcovery公司，是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，对VEGFR2、KIT、PDGFR、FLT3和RET均有较强的抑制作用，主要通过抑制新生血管形成来发挥抗肿瘤作用，2018年，贝达药业获得该药全部适应症的国内外开发权益。伏罗尼布共登记13项临床试验，其中4项已完成，1项主动终止，8项进行中，适应症涵盖肾癌、胃癌、湿性年龄相关性黄斑变性、晚期实体瘤和急性髓系白血病。9. 甲磺酸贝福替尼胶囊作用机制：靶向表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂，能够选择性抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变激酶。中国批准适应症：为既往使用EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；批准时间：2023年5月31日；申报公司：贝达药业;其他：商品名称赛美纳。是贝达药业和益方生物联合开发的一款 I 类新型口服第三代EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）。除了贝福替尼这颗新星，贝达药业在肺癌领域中还有埃克替尼、恩沙替尼等药物获得上市批准。其中，埃克替尼是一代EGFR-TKI，也是我国首个拥有自主知识产权的EGFR-TKI。2011 年，随着埃克替尼在国内获批上市，打破了进口药在EGFR突变NSCLC领域的垄断。而恩沙替尼是目前唯一具有中国自主产权的ALK-TKI。作为新型强效、高选择性的新一代ALK-TKI，恩沙替尼具有强大的疗效和安全性优势。恩沙替尼填补了我国ALK领域原研靶向药的空白，为更多ALK阳性NSCLC患者带来新的治疗选择。除此之外，贝达药业的第四代EGFR-TKI及针对TKI耐药患者治疗的EGFR-cMET双抗和Protac项目也在积极开发中。10. 奥磷布韦片作用机制：HCV NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂中国批准适应症：与盐酸达拉他韦联用，治疗初治或干扰素经治的基因1、2、3、6型成人慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染，可合并或不合并代偿性肝硬化；批准时间：2023/05/12；申报公司：南京圣和药业;其他：商品名称圣诺迪，与盐酸达拉他韦联用，不得作为单药治疗。。是一种HCV非结构蛋白5B（NS5B）依赖性RNA聚合酶抑制剂，与吉利德公司的丙肝治疗药物索磷布韦的靶点相同。11. 来瑞特韦片作用机制：3CL蛋白酶抑制剂中国批准适应症：治疗轻中度COVID-19的成年患者；批准时间：2023/03/21；申报公司：广东众生睿创生物科技;其他：商品名称乐睿灵。为口服3CL蛋白酶抑制剂，不需要与肝药酶抑制剂如利托那韦等联用。12. 谷美替尼作用机制：中国批准适应症：治疗具有间质-上皮转化因子(MET)外显子14 跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；批准时间：2023年3月8日；申报公司：上海海和药物研究开发股份有限公司;其他：商品名称海益坦。由海和药物与中国科学院上海药物研究所合作研发，2021年9月被中国NMPA纳入突破性治疗品种名单，2022年1月获得美国FDA罕见病用药认定。13. 盐酸凯普拉生片作用机制：钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)中国批准适应症：十二指肠溃疡和反流性食管炎；批准时间：2023/02/14；申报公司：江苏柯菲平医药;其他：全球另有4个同靶点品种已获批上市许可。2022年9月，复星医药公司新闻宣布与江苏柯菲平医药合作，对盐酸凯普拉生进行全球开发，并获得其口服制剂和注射剂的独家商业化权利。14. 氢溴酸氘瑞米德韦片作用机制：RNA依赖性的RNA聚合酶 (RdRp)中国批准适应症：治疗轻中度COVID-19的成年患者；批准时间：2023/01/28；申报公司：上海旺实生物医药科技;其他：2023年1月28日通过应急审评审批程序全球首次获得中国NMPA附条件批准上市许可。是一种靶向RdRp的核苷类似物，其代谢产物116-NTP与瑞德西韦（Remdesivir）的主要活性代谢产物GS-443902相似，区别为GS-443902杂环上的一个氢原子位被氘原子取代。15. 先诺特韦片/利托那韦片组合包装先诺特韦结构式作用机制：3CL蛋白酶抑制剂中国批准适应症：治疗轻中度COVID-19的成年患者；批准时间：2023/01/28；申报公司：海南先声药业;其他：首个国产3CL靶点新冠口服小分子药物，先诺欣的首发报价不到辉瑞帕克洛维（商品名称：Paxlovid）（1890元/疗程）的40%、默沙东莫诺拉韦胶囊（1500元/疗程）的50%。先诺特韦（代码：SIM 0417、SSD8432）是一种3CL蛋白酶抑制剂，与辉瑞公司的奈玛特韦靶点相同。2021年11月，海南先声药业与中国科学院上海药物研究所和武汉病毒研究所签订技术转让协议，获得该产品的全球开发、生产和商业化独家权力。16. 甲苯磺酰胺注射液作用机制：主要靶点为Carbonic anhydrase II（CA2）、Carbonic anhydrase III（CA3）。通过促进溶酶体破裂、提高胞浆内过氧化氢活性及抑制线粒体ATP合成酶的活性，促进肿瘤细胞凝固性坏死；中国批准适应症：用于严重气道阻塞的中央型非小细胞肺癌的治疗；批准时间：2022年11月21日；申报公司：天津红日药业;其他：是我国首次批准的经纤维支气管镜肿瘤内局部注射的化学消融药物，也是首个适应症为减轻中央型非小细胞肺癌成人患者的重度气道阻塞的药物，填补了呼吸介入药物治疗的空白。该药由钟南山院士挂帅研发，最早在2003年11月21日由北京健达康新药开发有限公司递交临床申请，天津红日亚药业在2018年申请上市，在经历了将近5年的审评后终于获批上市。红日药业是国内中药配方颗粒龙头企业之一，联合钟南山、张伯礼等知名院士持续开展抗肿瘤、血必净治疗新冠肺炎、中成药二次开发关键技术的创新研究。目前，已拥有KB、 PD-L1等5个1类新药，在研项目30余个。17. 盐酸托鲁地文拉法辛缓释片（Toludesvenlafaxine，LY03005，若欣林）作用机制：为5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）三重再摄取抑制剂（SNDRI）；中国批准适应症：用于抑郁症的治疗；批准时间：2022年11月3日；申报公司：山东绿叶制药;其他：中国首个自主研发并拥有自主知识产权用于治疗抑郁症的化药1类创新药。是文拉法辛的前药，可以在人体内普遍存在的酯酶水解下快速转化为SNRI去甲基文拉法辛（ODV）显著改善患者焦虑状态、阻滞/疲劳症状、快感缺失和认知能力，促进社会功能恢复；而且具有良好的安全性和耐受性，不引起嗜睡，不影响性功能、体重和脂代谢。18. 林普利塞片（linperlisib，因他瑞）作用机制：高选择性PI3Kδ抑制剂；中国批准适应症：用于既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治滤泡性淋巴瘤成人患者；批准时间：2022年11月9日；申报公司：上海璎黎药业；其他：这是我国首个获批上市的高选择性PI3Kδ抑制剂。恒瑞医药于2021年2月对璎黎药业进行2000万美元股权投资（占总股本6.67%），并获得了林普利塞在大中华地区的联合开发权益以及排他性独家商业化权益。从2016年12月首次提交IND申请，到2022年11月国内获批上市，共历时6年时间。美国上市的同靶点药物因安全和风险问题而面临撤回批准的可能。19. 多格列艾汀（dorzagliatin tablets，HMS5552）作用机制：葡萄糖激酶激活剂（GKA）；中国批准适应症：1）单独用药治疗未经药物治疗的，2）或者在单独使用二甲双胍血糖控制不佳时，与二甲双胍联合使用，配合饮食和运动治疗成人2型糖尿病（T2DM）；批准时间：2022年10月8日；申报公司：华领医药;其他：中国首先上市的全球首创（First-in-class）新药，全球首个葡萄糖激酶激动剂。2021年全球成年糖尿病患者人数达到5.37亿，另有2.4亿人属于高危人群，相比2019年，糖尿病患者增加了7400万，增幅达16%。目前用于 T2DM 降糖药物主要有二甲双胍类、胰岛素类、磺酰脲类、噻唑烷酮类、GLP-1 类、DPPIV 抑制剂、α-糖苷酶抑制剂、SGLT2 抑制剂，它们单独用药或几类降糖药联合用药，但都无法达到长久控制血糖的作用。2011年12月，陈力博士立项第四代葡萄糖激酶激活剂项目，HMS5552就此诞生。2020年6月，HMM0301注册临床研究成功完成。华领医药成为全球第一家实现GKA临床开发的公司。20. 瑞维鲁胺片（艾瑞恩）作用机制：AR抑制剂；中国批准适应症：高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）；批准时间：2022年6月29日；申报公司：恒瑞医药;其他：瑞维鲁胺片是一款第二代AR抑制剂，相较于第一代AR抑制剂具有更强的AR抑制作用，且无激动作用。2022年5月18日，恒瑞医药宣布成立Luzsana公司，负责该品种在北美、欧洲和日本地区的开发。21. 奥雷巴替尼片（Olverembatinib，耐立克）作用机制：BCR-ABL；中国批准适应症：TKI耐药后并伴有T315I突变的慢性期或加速期的成年慢性髓细胞白血病（CML）患者；批准时间：2021年11月25日；申报公司：亚盛医药;其他：中国首个第三代BCR-ABL抑制剂。分子结构由中国科学院广州生物医药与健康研究丁克团队设计、合成，后期由亚盛医药完成临床前、临床研发并获批上市。2008年立项，研发历时13年。22. 西格列他钠（商品名：双洛平/ Bilessglu）作用机制：PPAR全激动剂；中国批准适应症：单药适用于配合饮食控制和运动，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制；批准时间：2021年10月19日；申报公司：成都微芯药业有限公司。其他：全球首个PPAR全激动剂。该产品于2005年6月在中国获得药品临床试验批件；此后，该产品正式迈入临床研究阶段。2019年9月，微芯生物递交西格列他钠的新药上市申请并获得受理。此次该产品在中国获批，距离其首次获批临床已超过16年。23. 阿兹夫定（Azvudine）作用机制：核苷类逆转录酶和辅助蛋白Vif抑制剂；中国批准适应症：用于与核苷逆转录酶抑制剂及非核苷逆转录酶抑制剂联用，治疗高病毒载量的成年HIV-1感染患者；批准时间：2021年7月21日；申报公司：河南真实生物科技有限公司。其他：2013年4月30日，阿兹夫定获国家食品药品监督管理总局批准进入临床试验；该药由常俊标教授发明，河南真实生物科技有限公司、郑州大学、河南师范大学、河南省科学院高新技术研究中心共同研发。24. 艾诺韦林（Ainuovirine）作用机制：HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂。中国批准适应症：用于与核苷类抗逆转录病毒药物联合使用，治疗成人HIV-1感染初治患者。批准时间：2021年6月28日；申报公司：江苏艾迪药业股份有限公司；其他：是目前全球治疗HIV药物中第三代非核苷类逆转酶抑制剂，适用于治疗成人HIV-1感染患者。被豁免二期临床试验，从一期临床直接进入三期，然后从一期临床申请到2021年7月底首个销售单开出，仅仅用了五年。25. 海博麦布片（商品名：赛斯美）作用机制：用于肠道和肝细胞表面的尼曼匹克C1类1(NPC1L1)蛋白受体；中国批准适应症：作为饮食控制以外的辅助治疗，可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类）联合用于治疗原发性（杂合子家族性或非家族性）高胆固醇血症，可降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B水平；批准时间：2021年6月28日；申报公司：浙江海正药业股份有限公司；其他：公开资料显示海正药业在该产品上的研发投入达2.89亿元。26. 艾米替诺福韦（Tenofovir Amibufenamide）作用机制：核苷类逆转录酶抑制剂；中国批准适应症：用于慢性乙型肝炎成人患者的治疗；批准时间：2021年6月23日；申报公司：江苏豪森药业集团有限公司；其他：艾米替诺福韦（Tenofovir Amibufenamide）是替诺福韦的亚磷酰胺药物前体。27. 赛沃替尼（Savolitinib）作用机制：MET抑制剂；中国批准适应症：用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者；批准时间：2021年6月23日；申报公司：和记黄埔医药（上海）有限公司；其他：国内首个获批的高选择性MET抑制剂。28. 海曲泊帕乙醇胺作用机制：人血小板生成素受体(TPOR)激动剂；中国批准适应症：用于因血小板减少和临床条件导致出血风险增加的既往对糖皮质激素、免疫球蛋白等治疗反应不佳的慢性原发免疫性血小板减少症（ITP）成人患者，以及对免疫抑制治疗疗效不佳的重型再生障碍性贫血（SAA）成人患者。其中SAA适应症为附条件批准；批准时间：2021年6月17日；申报公司：江苏恒瑞医药股份有限公司；其他：恒瑞公司获批的第8个创新药；预计峰值销售有望超过10亿元。29. 多纳非尼作用机制：多激酶抑制剂类小分子抗肿瘤药物；中国批准适应症：用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者；批准时间：2021年6月9日；申报公司：苏州泽璟生物制药股份有限公司；其他：中国第一款自主研发的氘代药物。30. 康替唑胺（Contezolid，商品名：优喜泰）作用机制：抑制细菌蛋白质合成过程中所必需的功能性70S起始复合体的形成；中国批准适应症：用于治疗对康替唑胺敏感的金黄色葡萄球菌（甲氧西林敏感和耐药的菌株）、化脓性链球菌或无乳链球菌引起的复杂性皮肤和软组织感染；批准时间：2021年6月2日；申报公司：上海盟科药业股份有限公司；其他：研发周期12年。31. 帕米帕利胶囊作用机制：PARP-1和PARP-2的强效、选择性抑制剂；中国批准适应症：用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA(gBRCA)突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗；批准时间：2021年5月7日；申报公司：百济神州（苏州）生物科技有限公司；其他：是国内首款获批用于治疗涵盖铂敏感及铂耐药复发性卵巢癌的PARP抑制剂，也是已知唯一非药物泵P-gp（P糖蛋白）底物的PARP抑制剂。32. 优替德隆注射液（商品名：优替帝）优替德隆分子结构式（推测结构，以权威发布为准）作用机制：促进微管蛋白聚合并稳定微管结构；中国批准适应症：用于既往接受过至少一种化疗方案的复发或转移性乳腺癌患者；批准时间：2021年3月15日；申报公司：成都华昊中天药业有限公司。其他：国内首个且唯一获批的埃坡霉素类抗肿瘤药物，结束了国内近三十年来除紫杉醇外无突破性化疗药物的局面。33. 甲磺酸伏美替尼作用机制：EGFR抑制剂；中国批准适应症：适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗；批准时间：2021年3月3日；申报公司：上海艾力斯医药科技股份有限公司；其他：艾力斯自主研发的第三代EGFR-TKI，也是其首个商业化产品。34.索凡替尼作用机制：VEGFR和FGFR1抑制剂；中国批准适应症：适用于无法手术切除的局部晚期或转移性、进展期非功能性、分化良好（G1、G2）的非胰腺来源的神经内分泌瘤；批准时间：2020年12月；申报公司：和记黄埔医药（上海）有限公司。35.奥布替尼作用机制：BTK 抑制剂；中国批准适应症：（1）既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者。（2）既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者；批准时间：2020年12月；申报公司：北京诺诚健华医药科技有限公司。36.磷酸依米他韦（东卫恩）作用机制：NS5A抑制剂；中国批准适应症：与索磷布韦联用，治疗成人基因1型非肝硬化慢性丙型肝炎；批准时间：2020年12月；申报公司：宜昌东阳光长江药业股份有限公司。37.环泊酚作用机制：GABAA受体；中国批准适应症：用于消化道内镜检查中的镇静；批准时间：2020年12月；申报公司：辽宁海思科制药（思舒宁）有限公司。38.氟唑帕利（艾瑞颐）作用机制：PARP抑制剂；中国批准适应症：用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变（gBRCAm）的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗；批准时间：2020年12月；申报公司：江苏恒瑞医药股份有限公司。39.恩沙替尼作用机制：ALK抑制剂；中国批准适应症：用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗；批准时间：2020年11月；申报公司：贝达药业股份有限公司。40.依达拉奉右旋莰醇（先必新）作用机制：清除自由基及改善血脑屏障；中国批准适应症：依达拉奉（抗氧化剂和自由基清除剂）和右旋莰醇（双环单萜类化合物，抑制脑缺血再灌注导致的炎性细胞因子TNF⁃α、IL⁃1β的表达和致炎蛋白COX⁃2、iNOS的表达）；批准时间：2020年7月；申报公司：南京先声东元制药有限公司。41.盐酸拉维达韦（新力莱）作用机制：NS5A抑制剂；中国批准适应症：联合利托那韦强化的达诺瑞韦钠片和利巴韦林，用于治疗初治的基因1b型慢性丙型肝炎病毒感染的非肝硬化成人患者，不得作为单药治疗；批准时间：2020年7月；申报公司：歌礼生物科技（杭州）有限公司。42.泽布替尼（百悦泽）作用机制：BTK选择性抑制剂；中国批准适应症：用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者和既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者；批准时间：2020年6月；申报公司：百济神州（苏州）生物科技有限公司。43.甲磺酸阿美替尼（阿美乐）作用机制：EGFR抑制剂；中国批准适应症：用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者；批准时间：2020年3月；申报公司：江苏豪森药业集团有限公司。44.苯环喹溴铵（必立汀）作用机制：选择性M胆碱能受体拮抗剂；中国批准适应症：用于改善变应性鼻炎引起的流涕、鼻塞、鼻痒和喷嚏症状；批准时间：2020年3月；申报公司：银谷制药有限责任有限公司。45.盐酸可洛派韦（凯力唯）作用机制：NS5A抑制剂；中国批准适应症：与索磷布韦联用，治疗初治或干扰素经治的基因1、2、3、6 型成人慢性丙型肝炎病毒（HCV）感染，可合并或不合并代偿性肝硬化；批准时间：2020年2月；申报公司：北京凯因格领生物技术有限公司。46.甲苯磺酸瑞马唑仑（瑞倍宁）作用机制：GABAA受体拮抗剂；中国批准适应症：用于常规胃镜检查的镇静；批准时间：2019年12月；申报公司：江苏恒瑞医药股份有限公司。47.甲磺酸氟马替尼（豪森昕福）作用机制：Bcr⁃Abl酪氨酸激酶抑制剂；中国批准适应症：用于治疗费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期成人患者；批准时间：2019年11月；申报公司：上海翰森生物医药科技有限公司。48.甘露特钠（九期一）作用机制：肠道菌群；中国批准适应症：轻度至中度阿尔茨海默病；批准时间：2019年11月；申报公司：上海绿谷制药有限公司。49.可利霉素（必特）作用机制：大环内酯类抗生素；中国批准适应症：上呼吸道感染；批准时间：2019年6月；申报公司：沈阳同联集团有（限公司。50.本维莫德（欣比克）作用机制：细胞因子受体拮抗剂；中国批准适应症：用于局部治疗成人轻至中度稳定性寻常型银屑病；批准时间：2019年6月；申报公司：广东中昊药业有限公司。51.罗沙司他（爱瑞卓）作用机制：低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂；中国批准适应症：用于治疗正在接受透析治疗的患者因慢性肾脏病（CKD）引起的贫血；批准时间：2018年12月；申报公司：珐博进（中国）医药技术开发有限公司。52.呋喹替尼（爱优特）作用机制：VEGFR抑制剂；中国批准适应症：适用于既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者；批准时间：2018年9月；申报公司：和记黄埔医药（上海）有限公司。53.吡咯替尼（艾瑞妮）作用机制：HER2、EGFR双靶点的酪氨酸激酶抑制剂；中国批准适应症：联合卡培他滨，适用于治疗HER2阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者；批准时间：2018年8月；申报公司：江苏恒瑞医药股份有限公司。54.达诺瑞韦钠（戈诺卫）作用机制：NS3/4A蛋白酶抑制剂；中国批准适应症：丙型肝炎；批准时间：2018年6月；申报公司：歌礼药业（浙制剂江）有限公司。55.艾博韦泰（艾可宁）作用机制：HIV融合抑制剂；中国批准适应症：用于治疗经其他多种抗逆转录病毒药物治疗仍有HIV⁃1病毒复制的HIV⁃1感染者；批准时间：2018年5月；申报公司：前沿生物药业（南京）股份有限公司。56.盐酸安罗替尼（福可维）作用机制：小分子酪氨酸激酶抑制剂；中国批准适应症：VEGFR/PDGFR/FGFR/C⁃KIT等多靶点酪氨酸激酶抑制剂；批准时间：2018年5月；申报公司：正大天晴药业集团股份有限公司。57.海姆泊芬（复美达）作用机制：光敏剂；中国批准适应症：用于鲜红斑痣的治疗；批准时间：2016年12月；申报公司：上海复旦张江生物医药股份有限公司。58.苹果酸奈诺沙星（太捷信）作用机制：II型DNA拓扑异构酶抑制剂；中国批准适应症：用于治疗社区获得性细菌性肺炎；批准时间：2016年5月；申报公司：浙江医药股份有限公司/太景生物科技股份有限公司。59.西达本胺（爱谱沙）作用机制：组蛋白去乙酰化酶抑制剂；中国批准适应症：用于治疗既往至少接受过一次全身化疗的复发或难治的外周T 细胞淋巴瘤（PTCL）患者；批准时间：2014年12月；申报公司：深圳微芯生物科技有限责任公司。60.甲磺酸阿帕替尼（艾坦）作用机制：VEGFR⁃2抑制剂；中国批准适应症：用于治疗既往至少接受过2种系统化疗后进展或复发的晚期胃腺癌或胃⁃食管结合部腺癌患者；批准时间：2014年12月；申报公司：江苏恒瑞医药股份有限公司。61.吗啉硝唑（迈灵达）作用机制：DNA合成抑制剂；中国批准适应症：用于妇科炎症治疗（盆腔炎）以及联合手术治疗化脓性阑尾炎、坏疽性阑尾炎；批准时间：2014年2月；申报公司：江苏豪森药业集团有限公司。62.阿利沙坦酯（信立坦）作用机制：血管紧张素II受体拮抗剂；中国批准适应症：用于轻、中度原发性高血压的治疗；批准时间：2012年7月；申报公司：上海艾力斯医药科技有限公司。63.艾拉莫德（艾得辛）作用机制：核因子NF⁃κB活化作用抑制剂；中国批准适应症：类风湿性关节炎；批准时间：2011年8月；申报公司：先声药业集团有限公司。64.盐酸埃克替尼（凯美纳）作用机制：EGFR抑制剂；中国批准适应症：单药适用于治疗EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的一线治疗；单药可试用于治疗既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移性NSCLC，既往化疗主要是指以铂类为基础的联合化疗；术后辅助治疗；批准时间：2011年4月；申报公司：贝达药业股份有限公司。65.艾瑞昔布（恒扬）作用机制：COX⁃2抑制剂；中国批准适应症：用于缓解骨关节炎的疼痛症状；批准时间：2011年5月；申报公司：江苏恒瑞医药股份有限公司。66.盐酸安妥沙星（优朋）作用机制：抑细菌拓扑异构酶II抑制剂；中国批准适应症：用于治疗细菌感染引起的慢性支气管炎的急性发作（AECB）、急性肾盂肾炎（AP）、急性膀胱炎和多发业性毛囊炎；批准时间：2009年4月；申报公司：中国安徽环球药业。67.艾普拉唑（壹丽安）作用机制：质子泵抑制剂；中国批准适应症：十二指肠溃疡；批准时间：2007年12月；申报公司：丽珠集团。68.盐酸槐定碱作用机制：作用机制不明；中国批准适应症：试用于不能耐受标准化疗的恶性滋养细胞肿瘤的治疗；批准时间：2005年8月；申报公司：通化中盛药业有限公司。69.盐酸博安霉素（业立宁）作用机制：作用机制不明；中国批准适应症：头颈部恶性肿瘤；批准时间：2004年6月；申报公司：辽源迪康药业。70.三苯双脒（力卓）作用机制：广谱肠道驱虫药；中国批准适应症：用于治疗钩虫（尤其是美洲钩虫）、蛔虫感染；批准时间：2004年4月；申报公司：山东新华制药股份有限公司。71.血卟啉（喜泊分）作用机制：作用机制不明；中国批准适应症：用于治疗口腔、膀胱等部位和表浅癌症；批准时间：2003年9月；申报公司：重庆市华鼎现代生物制药有限责任公司。72.甘氨双唑钠（希美纳）作用机制：作用机制不明；中国批准适应症：适用于对头颈部肿瘤、食管癌、肺癌等实体肿瘤进行放射治疗的病人；批准时间：2002年11月；申报公司：广州莱泰制药有限公司。73.丁苯酞（恩必普）作用机制：双孔钾通道抑制剂；血小板聚集抑制剂；中国批准适应症：急性缺血性脑卒中；批准时间：2002年9月；申报公司：石药集团欧意药业有限公司。74.爱普列特（川流）作用机制：选择性的和非竞争性的类固醇Ⅱ型5α⁃还原酶抑制剂；中国批准适应症：用于治疗良性前列腺增生症；批准时间：2001年1月；申报公司：江苏联环药业。75.双环醇（百赛诺）作用机制：作用机制不明；中国批准适应症：用于治疗慢性肝炎所致的氨基转移酶升高；批准时间：2001年9月；申报公司：北京协和药厂。小结长期以来，我国的原研药主要依赖进口，而从本土出口海外的药品则多为原料药或仿制药，总体对全球医药创新体系的贡献相对较小。近年，随着改革开放的深化与综合国力的提升，我国医药行业加快转型升级，尤其在药改、医改的利好政策驱动下，制药业兴起创新浪潮，大批科学家归国投入新药研发，为医药产业从仿制转向创新、从本土走向全球，注入了可持续发展的活力，自主研发新药逐年增加。参考资料：[1] 药渡数据库[2] 药智网[3] 精准药物ENDIDC2024第六届化学创新药与改良型新药研发论坛：聚焦Protac、分子胶、CNS、小分子GLP-1、改良型新药研发。合作展位事宜请联系：李欣欣 158 0045 2389戳这里，阅读原文立即领取免费参会入场券

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D09885	达诺瑞韦钠	J05AP	DB11779

研发状态

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适应症	国家/地区	公司	日期
慢性丙型肝炎	中国	歌礼药业（浙江）有限公司	2018-06-08

未上市

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肝硬化	临床3期	中国	歌礼生物科技（杭州）有限公司	2016-06-03
慢性丙型肝炎基因型 1	临床3期	-	歌礼药业（浙江）有限公司	2016-06-01
假性高钾血症Cardiff型	临床3期	-	歌礼药业（浙江）有限公司	2016-06-01
代偿期肝硬化	临床2期	美国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2012-04-01
代偿期肝硬化	临床2期	澳大利亚	Hoffmann-La Roche, Inc.	2012-04-01
代偿期肝硬化	临床2期	加拿大	Hoffmann-La Roche, Inc.	2012-04-01
代偿期肝硬化	临床2期	法国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2012-04-01
代偿期肝硬化	临床2期	新西兰	Hoffmann-La Roche, Inc.	2012-04-01
代偿期肝硬化	临床2期	波兰	Hoffmann-La Roche, Inc.	2012-04-01
代偿期肝硬化	临床2期	斯洛伐克	Hoffmann-La Roche, Inc.	2012-04-01

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03020082 (CTgov)	临床3期	慢性丙型肝炎基因型 1 \| 假性高钾血症Cardiff型	141	peginterferon alfa-2a+Danoprevir+Ritonavir+RBV	鹽鹹顧構窪願繭築範製(選鹽醖範夢窪衊選淵遞) = 衊積觸構糧衊鏇築選範築簾構構窪製廠鏇艱夢 (選醖糧鬱築糧襯餘選襯, 糧醖觸網鏇壓壓餘衊鏇 ~ 夢遞艱膚醖艱齋積鬱顧) 更多	-	2021-03-23
NCT03020095 (EVEREST, CTgov)	临床2期	慢性丙型肝炎基因型 1 \| 假性高钾血症Cardiff型	38	Danoprevir+Ravidasvir+Ritonavir+Ribavirin	壓廠簾願襯網窪獵願壓(鬱襯鹽衊積簾鑰鹽齋廠) = 壓蓋獵範鹹構築鬱窪齋觸網窪構繭衊夢膚願襯 (襯蓋膚憲窪壓繭鏇膚遞, 齋糧淵齋襯觸餘築鹹繭 ~ 鬱膚鏇網憲窪願窪築積) 更多	-	2020-10-22
NCT03362814 (Pubmed \| J Clin Transl Hepatol) 人工标引	临床2/3期	丙型肝炎	424	Ravidasvir +ritonavir+danoprevir+ribavirin	膚窪遞選艱窪鏇鑰艱餘(觸鏇遞鹽鹽鹹壓齋壓襯) = 衊醖網獵窪艱夢蓋膚鬱襯廠鏇襯積構構鏇選憲 (鹽積憲製網蓋鹹觸網繭, 97 ~ 100) 更多	积极	2019-09-28
NCT03020082 (Pubmed \| J Clin Transl Hepatol) 人工标引	临床3期	慢性丙型肝炎	141	ritonavir+danoprevir+pegylated-interferon α-2a+ribavirin	餘窪膚餘觸膚築窪觸鑰(餘構夢網糧壓遞遞鬱遞) = 夢鑰鹽願鹹鬱醖膚鏇夢製膚膚願艱構積糧築積 (齋襯鑰齋簾壓壓齋範醖, 92.9 ~ 99.2)	积极	2019-09-28
NCT03020095 (EVEREST, Pubmed \| J Gastroenterol Hepatol) 人工标引	临床2期	丙型肝炎	38	Ravidasvir +danoprevir +ribavirin	遞鬱窪夢壓製簾壓膚鬱(膚醖鬱選膚鬱築艱獵糧) = 簾醖遞鏇窪壓膚鑰鏇蓋鏇襯襯窪簾顧糧獵齋艱 (齋製觸膚衊醖獵襯鏇鹹 ) 更多	积极	2018-08-01
NCT03020004 (CTgov)	临床2期	假性高钾血症Cardiff型 \| 慢性丙型肝炎 \| 血小板无力症	70	peginterferon alfa-2a+Danoprevir+Ritonavir+ribavirin (RBV)	醖網鬱繭膚鏇獵鬱糧繭(醖窪夢選艱醖廠齋範構) = 簾壓簾憲願鏇廠淵顧構顧積鬱構廠製蓋築鹹網 (憲蓋觸糧廠願遞鹽積製, 壓獵鬱鬱範鏇鹹糧網夢 ~ 壓壓餘艱製壓醖範糧願) 更多	-	2018-02-07
NCT00963885 (Pubmed \| J Laparoendosc Adv Surg Tech A)	临床2期	丙型肝炎	237	Danoprevir 300 mg	構範鏇構衊膚鹹積觸觸(糧鹽鬱鑰築衊餘夢壓餘) = Four patients given danoprevir (1 patient in the 600-mg group and 3 in the 900-mg group) had reversible, grade 4 increases in alanine aminotransferase, which led to early discontinuation of the 900-mg arm of the study 鏇鬱鹹願選鏇築繭夢壓 (糧鹽獵顧鹽襯築製餘獵 )	-	2013-10-01
NCT00963885 (Pubmed \| J Laparoendosc Adv Surg Tech A)	临床2期	丙型肝炎	237	Danoprevir 600 mg		-	2013-10-01