Ribavirin

摘要：基孔肯雅热作为一种被忽视的热带疾病，自 2004 年以来已在亚洲、非洲、美洲、欧洲和大洋洲的 114 多个国家爆发，给公共卫生带来了日益严峻的挑战。目前，针对基孔肯雅病毒感染尚无特效抗病毒治疗方法，疫苗研发成为防控该疾病的关键。本文将详细介绍基孔肯雅热的基本情况、疫苗研发管线、监管考量以及实现公共卫生影响的路径，剖析疫苗研发、许可、获取和普及过程中面临的挑战，并探讨全球合作应对这些挑战的可能性，旨在让读者全面了解基孔肯雅热疫苗相关领域的现状与未来方向。扫描右方二维码，请注明“公司-研究方向”，添加后符合要求，方可一起来学习《Chikungunya Virus》，期待您的加入！一、基孔肯雅热概述（一）病毒与传播基孔肯雅热是由基孔肯雅病毒引起的蚊媒疾病，该病毒属于披膜病毒科甲病毒属，是一种单链正链 RNA 病毒。其主要传播媒介为埃及伊蚊和白纹伊蚊，在亚洲、非洲、美洲、欧洲和大洋洲广泛传播。埃及伊蚊起源于非洲，随着全球海上贸易开始向世界热带和亚热带地区扩散；白纹伊蚊起源于亚洲，自 20 世纪 60 年代以来也在全球范围内扩张，原本是一种森林嗜动物物种，与埃及伊蚊类似。气候变化导致的全球气温升高以及流行区与非流行区之间日益频繁的人员流动，是推动埃及伊蚊和白纹伊蚊等病毒媒介全球传播的两个主要因素。值得注意的是，由于基孔肯雅病毒 E1 基因的突变，其对白纹伊蚊的感染性大幅增强，使得在该蚊种流行的地区，病毒能够高效传播。目前，这两种蚊子在世界大部分地区都有分布，且都表现出嗜人行为。在泰国，由于蚊子与人类在家庭周围的叮咬接触频繁，在存在多种宿主的情况下，这两种媒介都更倾向于叮咬人类。（二）疾病历史与命名1952 年以前，关于人类群体中基孔肯雅热感染的数据有限。当年，在坦桑尼亚南部出现了一种 “被遗忘的疾病”，其特征为发热综合征和剧烈关节疼痛。由于这种疾病会导致患者出现 debilitating 的关节疼痛，并迫使身体处于弯曲姿势，因此采用了 “基孔肯雅” 这一名称，该词来源于基马孔德语，意为 “扭曲”。（三）流行情况在 2004 年肯尼亚（近 50 万病例）、2005 年留尼汪岛（超过 26.6 万病例）和 2006 年印度（140 万病例）再次出现之前，与其他虫媒病毒疾病相比，基孔肯雅热在流行病学和临床方面一直未受到足够重视。自 2004 年以来，基孔肯雅热疫情开始广泛蔓延，在亚洲、非洲、美洲、欧洲和大洋洲的 114 个国家都发现了基孔肯雅病毒。一项系统综述估计，2010-2019 年期间，基孔肯雅热每年发病 52,774-328,943 例，每年造成 106,000 伤残调整寿命年（DALYs）。估计范围较广的原因是疫情的爆发具有散发性，可能影响三分之一至三分之二的高危人群。虽然基孔肯雅热的病死率为 0.07%（0.012%-1.8%），但 42.5%（7.0%-89.7%）的病例会出现慢性或永久性残疾。在易出现严重症状的人群中，新生儿和老年人占比较高，年龄是一个重要的风险因素，此外，患有基础疾病的人也属于高危人群。对 1 亿巴西人群的队列研究估计，2015-2018 年期间记录了 15 万例基孔肯雅热感染，并推断受感染者的死亡风险是未暴露者的 8 倍，在感染后三个月因并发症死亡的风险是未暴露者的 2 倍 。（四）临床症状与诊断基孔肯雅热感染最常见的症状是发热和关节痛，其他症状包括头痛、肌痛、恶心和皮疹。在经实验室确认的有症状的基孔肯雅热患者中，约有一半在感染后会出现慢性残疾，4% 需要住院治疗。近几十年来，随着对虫媒病毒的关注度不断提高，病例和监测报告中也出现了一些不太常见的非典型基孔肯雅热感染表现，如格林 - 巴利综合征、脑炎、癫痫、意识模糊和中风等神经系统症状，这些症状可能与心肺衰竭、消化和肝脏疾病、肾脏疾病以及肌肉损伤有关。由于基孔肯雅热的临床特征与其他蚊媒疾病相似，仅根据临床表现进行诊断较为困难。目前的诊断工具包括病毒分离、聚合酶链反应（PCR）和抗体检测试验。鉴别诊断包括其他伴有关节痛、肌痛和发热的传染病，如钩端螺旋体病、寨卡病毒病、登革热、疟疾、脑膜炎和风湿热。基孔肯雅热的临床表现在不同环境中存在差异。2005 年在大科摩罗岛爆发疫情期间，近 80% 的血清阳性者出现临床症状，需要入院治疗或平均卧床休息 6 天 。一项针对 2014-2018 年肯尼亚患神经系统疾病儿童中基孔肯雅热感染 incidence 的队列研究发现，在 3980 名患者中，9% 确诊为基孔肯雅热感染，其中 84% 年龄在 5 岁以下。（五）疾病影响与防控基孔肯雅热的高发病率及其较高的流行潜力使其成为公共卫生的优先事项。与登革热、寨卡病毒病或黄热病等其他蚊媒病毒不同，基孔肯雅热通常会引起有症状的感染，导致疫情的攻击率较高。基孔肯雅热的症状，如关节痛，以及乏力和情绪变化，通常在感染后不久出现。然而，一旦患者进入疾病的慢性阶段，这些症状可能会持续很长时间，这会对健康相关的生活质量和经济生产力造成重大损失。关于 2013-2015 年美洲基孔肯雅热疫情的经济负担评估初步研究显示，其社会成本为 1850 亿美元，远超同期其他流行的虫媒病毒。一项针对 2014-2015 年美属维尔京群岛基孔肯雅热疫情的研究估计，其成本在 1480 万至 3340 万美元之间，与 2005-2006 年留尼汪岛疫情的成本估计相近。目前仍需要进一步开展工作，以获得国家、区域和全球层面基孔肯雅热疾病成本和经济负担的可靠估计。此外，基孔肯雅热的平均负担率并未反映出疫情期间报告病例的高峰，而这些高峰会给当地卫生系统带来巨大压力，并对低收入人群造成不成比例的影响。2015 年，世界卫生组织（WHO）发布了一份可能导致重大疫情的新兴疾病清单。最初需要紧急研发的优先疾病清单中并未包括基孔肯雅热。然而，基孔肯雅热被列为 “严重” 疾病，需要尽早采取行动促进研发。WHO 认识到基孔肯雅热疫情的风险，并为报告疫情的国家提供支持。这种支持包括有效的疫情管理技术指导、审查包括杀虫剂产品和应用技术在内的新工具的开发、制定循证策略、政策和疫情管理计划，还包括制定改进的监测、报告和临床管理系统，以及制定病媒控制指南、手册和发布指南。基孔肯雅病毒有一个血清型和四个主要谱系 —— 西非谱系、亚洲谱系、东/中/南非（ECSA）谱系和印度洋谱系（IOL），基孔肯雅热疫苗将能预防所有四个谱系的感染。尽管基孔肯雅热在全球的传播构成了重大的公共卫生威胁，但目前尚无特效抗病毒治疗方法。第一种基孔肯雅热疫苗（Ixchiq–VLA1553）于 2023 年 11 月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，2024 年 5 月获得欧洲药品管理局（EMA）批准。由于这一批准时间较近，预防措施主要集中在病媒控制上。WHO 指南包括四项主要预防策略，以尽量减少疾病传播：向家庭成员进行风险沟通、减少病媒数量、减少病媒与患者的接触以及及时向最近的卫生机构报告 。治疗方法包括对症治疗，如止痛药、退烧药和非甾体抗炎药，以及卧床休息 。评估广谱抗病毒药物（利巴韦林、干扰素 -α 和法匹拉韦）抗基孔肯雅热感染疗效的体外研究显示出了有希望的结果，但尚未进行临床试验。2018 年在巴西开展了一项药物筛选计划，评估了几种已知化合物，包括干扰素 α-2（INFα2A）、索非布韦、达卡他韦、雷迪帕韦、巴佛洛霉素 A1、氯喹、5 - 氟尿嘧啶和霉酚酸对基孔肯雅热的有效性，以期实现药物的重新利用。这项研究表明，丙肝药物索非布韦表现出较高的抗基孔肯雅病毒活性。这反映了目前基孔肯雅热抗病毒药物研发的空白，并凸显了需要安全有效的药物来治疗有症状的基孔肯雅热感染。二、基孔肯雅热疫苗接种疫苗是预防基孔肯雅热感染的一种策略，有望产生持久的免疫力。第一种基孔肯雅热疫苗（Ixchiq）于 2023 年 11 月获得美国食品药品监督管理局（FDA）许可。在此之前，基孔肯雅热疫苗研发管线中有 35 多种候选疫苗处于不同的开发阶段。由于已有文献对基孔肯雅热疫苗的历史研发管线进行了综述，本文将介绍除最近获得许可的疫苗 Ixchiq 外，截至 2024 年 9 月已进入临床试验且正在积极开发的五种候选疫苗（图 1）。（一）减毒活疫苗VLA1553 – Valneva由 Valneva SE 公司在流行病防范创新联盟（CEPI）的支持下开发的 VLA1553，通过加速审批途径，于 2023 年 11 月获得美国 FDA 批准，2024 年 5 月获得 EMA 批准，2024 年 6 月获得加拿大卫生部批准，商品名为 Ixchiq 。2018 年和 2021 年，它分别获得了美国 FDA 的快速通道和突破性疗法认定，2020 年获得了欧洲药品管理局（EMA）的优先药物资格。这是一种单价减毒活疫苗，通过单剂肌肉注射给药，适用于 18 岁及以上人群。这种减毒疫苗是在 ECSA 的留尼汪岛株基础上开发的，该毒株的 nsP3 基因中多个氨基酸被删除。2019 年进行的 I 期临床试验显示，在 120 名 18-45 岁的成年参与者中，血清转化率较高。单剂疫苗接种后第 14 天，血清转化率达到 100%。对参与者进行了首次接种后 13 个月的随访，结果显示 12 个月后免疫原性仍保持 100%。在美国开展的一项针对 4115 名 18 岁及以上参与者的 III 期研究结果证实了这些发现，在 1 个月和 6 个月时，血清保护率分别高达 98.9% 和 96.3%（免疫原性终点为 μPRNT50≥150）。血清保护水平超过了根据与美国 FDA 在加速审批途径下达成的保护替代指标所确定的 70% 阈值。此外，在 5 年的长期随访中保留的 363 名参与者中，99% 在接种后 12 个月时抗体水平稳定。此外，2024 年 5 月报告了在青少年中进行的关键 III 期数据，有望将标签扩展至 12-17 岁青少年使用，并且已启动针对 1-11 岁儿童的 II 期儿科试验。为了促进低收入和中等收入国家（LMICs）获得该疫苗，Valneva 已与 Butantan 研究所签署协议，转让其基孔肯雅热疫苗技术，并在获得许可后在低收入和中等收入国家商业化该疫苗。2024 年，CEPI 扩大了与 Valneva 的合作，提供 4130 万美元赠款，以支持在低收入和中等收入国家更广泛地获得 Ixchiq。这家巴西研究所还将开展额外的临床试验和 IV 期观察性研究。巴西国家卫生监督局（ANVISA）正在审查额外的上市申请，预计 2024 年可能获得批准。（二）灭活疫苗BBV87–BBIL基孔肯雅热候选疫苗 BBV87 是一种 β- 丙内酯灭活的全病毒颗粒疫苗，使用的毒株为 CHIK/03/06，该毒株来源于 2006 年印度爆发的 ECSA 基因型分离株，并在 Vero 细胞上培养。巴拉特生物技术国际有限公司（BBIL）在印度开展了一项 I 期临床试验，评估这种基孔肯雅热候选疫苗在健康成人中的安全性、耐受性和免疫原性。该疫苗含有 0.25mg 氢氧化铝佐剂，每剂 0.5mL 肌肉注射。试验中测试了 10 至 40μg/人单剂量（SHD）的递增剂量，结果表明 BBV87 在人体中是安全、耐受性良好且具有免疫原性的。通过 BBIL、国际疫苗研究所（IVI）和 CEPI 的联合努力，疫苗的进一步开发得以继续，启动了全球基孔肯雅热疫苗临床开发计划（GCCDP）。目前正在哥伦比亚、巴拿马、泰国、危地马拉和哥斯达黎加开展 II/III 期临床试验。额外的非人灵长类动物概念验证试验将显示 BBV87 和接种疫苗的人类志愿者的血浆是否能预防感染。GCCDP 还旨在开发和生产一种负担得起的基孔肯雅热疫苗，并获得 WHO 预认证，以实现在低收入和中等收入国家的公平和公正分配。正在进行的 II/III 期临床试验旨在选择 20μg 和 40μg 之间的安全且具有免疫原性的剂量，分两剂给药，间隔 28 天。II 期结果已公布，选定的剂量为 40μg。该研究结合了 II 期和 III 期临床试验的主要目标，在 A 部分和 B 部分（II 期）优先考虑剂量选择和安全性，在 II/III 期研究的 C 部分，在约 3000 名 12-65 岁的参与者队列中，通过评估免疫原性来确定保护替代指标并确认其安全性特征（III 期）。（三）病毒载体疫苗MV-CHIK – Themis BioscienceThemis Bioscience 公司（现隶属于默克公司）开发的减毒活疫苗候选物使用了施瓦茨株麻疹病毒载体平台。基孔肯雅热重组麻疹疫苗（MV-CHIK）在诱导免疫反应、细胞质复制和抗原表达方面与麻疹病毒株相似，并且生产效率具有成本效益。来源于留尼汪岛临床分离株的 ECSA 基因型基孔肯雅病毒的结构基因被插入到麻疹病毒基因组的抗原区域。该平台在之前针对其他病原体（如 SARS-CoV-2 和西尼罗河病毒）的应用中已被表征，并显示出良好的安全性特征，尽管 MV-CHIK 疫苗尚未获得批准。MV-CHIK 有可能诱导针对异源基孔肯雅病毒株的交叉中和抗体，即使是单一基因谱系的疫苗抗原也是如此。这种疫苗还能引发针对麻疹的免疫反应，表现为麻疹特异性 IgG 滴度显著增加，从而增强对麻疹的免疫力。2015 年在奥地利对 42 名健康成人进行了一项 I 期临床试验，采用剂量递增方法测试这种疫苗候选物，并在第 28 天或第 90 天进行加强注射。所有队列都产生了中和抗体，中剂量组的血清转化率最高。加强注射后，所有组的血清转化率均达到 100%。随后开展了一系列 II 期研究，包括一项在奥地利和德国的四个研究中心对 263 名 18-55 岁参与者进行的评估，以确认关于免疫原性、安全性和耐受性的最佳剂量。所有疫苗干预组都产生了中和抗体，达到了主要终点。ChAdOx1 Chik – 牛津大学重组 chimpanzee 腺病毒载体疫苗 ChAdOx1 Chik 是通过将基孔肯雅病毒的全长结构多蛋白序列（包括衣壳、E3、E2、6k 和 E1）添加到牛津大学的 ChAdOx1 病毒载体（chimpanzee 腺病毒分离株 Y25 亚群 E）中开发而成。这种新型平台被用于设计针对基孔肯雅热、寨卡病毒病、中东呼吸综合征（MERS）、埃博拉病毒病和 COVID-19 的疫苗。在 A129 小鼠中进行的临床前研究表明，ChAdOx1 Chik 疫苗可提供对致死性攻击的完全保护。由于腺病毒表达基孔肯雅病毒的大部分抗原性多蛋白，该疫苗诱导了针对四种 CHIKV 谱系的中和抗体，单剂量注射后 PRNT50 血清转化率达到 100%。I 期临床试验招募了 120 名 18 至 50 岁的参与者，以测试三种不同剂量（5×10⁹、2.5×10¹⁰或 5×10¹⁰病毒颗粒）的 ChAdOx1 Chik 疫苗的耐受性、安全性和免疫原性，采用单剂肌肉注射方式。不同剂量的疫苗都是安全且耐受性良好的，并诱导了针对基孔肯雅病毒五种结构抗原（E1、E2、E3、衣壳、6K）的 IgG 和 T 细胞反应，最高剂量的反应原性更高 。2021 年，在报告了 ChAdOx1 nCoV-19 疫苗接种后出现血栓形成和血小板减少症病例后，使用 ChAdOx1 平台进行疫苗开发引发了一些安全担忧。ChAdOx1 nCoV-19 这种罕见但可能危及生命的不良反应的风险超过了该疫苗在降低 COVID-19 死亡率和发病率方面的益处。然而，鉴于基孔肯雅热的病死率相对较低，此类严重不良反应的报告可能会对未来 ChAdOx1 Chik 疫苗开发中使用 ChAdOx1 平台的意愿产生负面影响。（四）病毒样颗粒疫苗PXVX0317 / VRC-CHKVLP059–00-VP – Bavarian NordicPXVX0317 候选疫苗是一种氢氧化铝佐剂的单一病毒样颗粒（VLP），含有来自塞内加尔 37997 株的 E1、E2 和衣壳蛋白。这种疫苗最初由美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）开发，名为 VRC-CHKVLP059–00-VP。在 2018 年 5 月获得美国 FDA 快速通道认定和 2019 年 9 月获得 EMA PRIME（优先药物）认定后，Emergent BioSolutions 公司、NIAID 和沃尔特里德陆军研究所继续进行进一步开发。2023 年初，Bavarian Nordic 从 Emergent BioSolutions 公司收购了基孔肯雅热疫苗组合，以继续开发。来自塞内加尔 37997 株的多蛋白结构的表达产生了 VLPs，其缺乏病毒遗传物质且不能复制，但在恒河猴模型中显示出较高的免疫原性潜力。在 50 名健康成人参与者的 II 期临床试验中，单剂 40μg 剂量接种两年后，抗基孔肯雅热血清中和抗体滴度比基线增加了 19 倍。在流行地区开展的其他 II 期研究也证实了这些积极结果。旨在评估 3254 名 12 至 65 岁健康参与者的安全性、免疫原性和批间一致性的 III 期临床试验于 2023 年 8 月完成。接种后第 22 天的结果显示，在健康青少年和成人中具有高度免疫原性，98% 的接种者产生了强烈的基孔肯雅热中和抗体诱导。这项研究达到了所有主要研究终点，中和抗体滴度达到或超过了与当局商定的血清保护标志物阈值。此外，PXVX0317 在接种后 2 周时在 97% 的受试者中诱导出显著的中和抗体，6 个月后仍有 86% 的受试者保留这种抗体。在另一项针对 413 名 65 岁以上成人的 III 期安慰剂对照研究中，也发现了类似的安全性和免疫原性结果。Bavarian Nordic 将于 2024 年寻求美国 FDA 和 EMA 的批准，预计 2025 年推出疫苗。（五）核酸疫苗mRNA-1388 / VAL-181388 – Moderna由 Moderna 公司开发的基于 mRNA 的候选疫苗 mRNA-1388（也称为 VAL-181388）编码西非基因型基孔肯雅病毒的全长结构多蛋白，包括衣壳和包膜蛋白 E3、E2、6k/TF 和 E1。mRNA 被包裹在脂质纳米颗粒递送系统中。甚至在 COVID-19 疫苗取得成功之前，人们就已经探索了 mRNA 技术用于基孔肯雅热疫苗的潜力，该技术具有易于生产、制造速度快和抗原设计灵活性等优势。开展了一项 I 期首次人体剂量范围研究，以评估 mRNA-1388 在健康成人中的安全性和免疫原性。该试验评估了三种不同的剂量水平：25μg、50μg 和 100μg。60 名入组参与者被随机分配到三个剂量组中的一个或安慰剂组，并在 28 天间隔内接种两剂疫苗。结果显示，所有剂量组的中和抗体和结合抗体滴度都呈剂量依赖性增加，接种第二剂后显著增强。接受 100μg mRNA-1388 的参与者在第二剂后血清转化率达到 100%。还需要进一步的研究来在更大的人群中评估该疫苗，并确定该疫苗是否能对不同的基孔肯雅热谱系提供交叉保护。在菲律宾开展的一项为期 1 年的纵向自然感染研究表明，mRNA-1388 在健康成人中诱导了持久的中和抗体反应。这表明该疫苗可以产生持久的免疫反应。然而，鉴于观察到的 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗的峰值抗体反应迅速下降，需要进一步的纵向研究来评估一年以上的抗体反应持久性。三、监管考量（一）美国食品药品监督管理局（FDA）2019 年，在 FDA 的疫苗和相关生物制品咨询委员会（VRBPAC）会议上，强调了基孔肯雅热疫苗 efficacy 试验规划面临的挑战，包括疫情的不规则性和不可预测性以及缺乏足够的基孔肯雅热监测基础设施。会议达成了一项普遍共识，即结合血清流行病学和非人灵长类动物（NHP）研究的数据作为疫苗 efficacy 的标志物，以替代传统的 III 期 efficacy 试验。通过授予基孔肯雅热候选疫苗 PaxVax（PXVX0317）和 VLA1553 快速通道认定，美国 FDA 在通往可能批准的道路上提供了额外的监管支持。两种疫苗的临床试验主要终点都基于免疫原性结果。2023 年 11 月基于这些终点批准 Ixchiq，证实了监管机构愿意基于免疫原性结果批准基孔肯雅热疫苗。（二）欧洲药品管理局（EMA）和其他监管机构基于 EMA 就基孔肯雅热 VLP（病毒样颗粒）疫苗的儿科研究计划达成的协议，该计划包括四项基于替代免疫原性标志物预测有效性的研究，欧洲监管机构与美国 FDA 的立场一致，接受免疫原性标志物作为针对基孔肯雅热的保护替代指标。EMA 于 2024 年 5 月批准了 Ixchiq 基孔肯雅热疫苗，并建议授予上市许可。其他监管机构，如最近批准 Valneva 的候选疫苗在青少年中开展以免疫原性和安全性为终点的 III 期研究的巴西卫生监管局（ANVISA），以及批准 BBIL 在印度开展 II/III 期试验的中央药品标准控制组织（CDSCO），表明全球范围内对这种方法的接受度正在提高。总体而言，监管机构理解基孔肯雅热疫苗开发相关的困难和挑战，严格的监管机构正在采取初步措施加速基孔肯雅热疫苗的可及性。2022 年，首份 WHO 基孔肯雅热病毒抗体国际标准发布，为疫苗开发者之间的数据比较提供了关键工具。令人担忧的是，上市后研究的实施仍然是监测疫苗有效性和设计疫苗引入策略的关键部分。由于基孔肯雅热的爆发性质，开展此类研究需要强大的监测系统和临床站点，而低收入和中等收入国家并不总是具备这些条件。四、实现公共卫生影响的路径基孔肯雅热疫苗倡议的发展应采取多学科方法，纳入监管指南，并组建由科学家、免疫学家、病毒学家和疫苗开发专家组成的研究团队。与疟疾疫苗不同，疟疾疫苗得益于全球伙伴关系（如遏制疟疾伙伴关系（RBM）），该伙伴关系涉及社区卫生工作者、研究人员、国际组织和制药公司之间的合作，而基孔肯雅热疫苗的开发由于人们认为其紧迫性较低且认知有限而滞后。全球疫苗和免疫研究论坛（GVIRF）汇集了 WHO、NIAID、比尔及梅琳达・盖茨基金会等国际利益相关者，以及公共卫生、学术界、政府、民间社会和私营部门，共同应对疟疾疫苗开发和部署方面的挑战。尽管 CEPI 已开始投资以加速流行地区获得基孔肯雅热疫苗，但与疟疾、登革热和伤寒等具有新获批疫苗的疾病相比，它缺乏优先关注。合作对于全面的数据分析至关重要，有助于全面了解候选疫苗的效力。由于与疫苗开发的科学障碍相比，财政、政治和经济因素在新疫苗引入决策中的权重相同甚至更高，因此生成不仅关于疫苗效力，还关于疾病负担、公共卫生和经济影响的有力证据非常重要。（一）政策WHO 在为全球、区域和国家层面的决策者提供指导以及（未来）基孔肯雅热候选疫苗的预认证方面发挥着至关重要的作用。WHO 的建议对于通过低收入和中等收入国家的国家免疫技术咨询小组（NITAGs）为国家层面的政策讨论提供信息至关重要。全球疫苗免疫联盟（Gavi）在为低收入和中等收入国家的疫苗采购和供应提供资金方面发挥着关键作用。这需要关于基孔肯雅热疫苗的疾病负担、公共卫生影响和经济影响的有力证据，这将有助于决策是否将基孔肯雅热疫苗纳入 Gavi 的疫苗投资战略。（二）疫苗全价值评估虽然基孔肯雅热疫苗价值概况对开发管线中的疫苗的潜在公共卫生、经济和社会价值进行了高水平、全面的评估，但迫切需要对基孔肯雅热疫苗的全部健康、经济和社会效益进行定性和定量评估。2023 年开展的一项利益相关者调查确定了证据到建议标准方面的主要差距，强调了诸如疾病负担未知、诊断挑战、疾病监测不特异、疫苗目标人群不明确以及疾病优先级低等问题。解决这些差距需要利益相关者参与疫苗开发和推广的所有阶段，同时进行风险评估。这可以通过疫苗全价值评估（FVVA）和国家主导的免疫优先事项评估（CAPACITI）决策支持框架来解决，该框架不仅考虑疫苗接种的健康和经济影响，还考虑更广泛的社会效益以及特定疫苗在免疫规划中的定位。此外，FVVA 将有助于协调关键利益相关者，促进基孔肯雅热疫苗的引入和可持续实施。（三）宣传倡导为确保基孔肯雅热疫苗接种的成功引入和可持续实施，必须提高公众对基孔肯雅热疫苗的卫生意识和需求。有必要开展关于当前人群认知的额外研究，并开发适当的宣传工具。在登革热疫苗引入的背景下开展的研究表明，除了对疾病的具体了解外，提高对疫苗接种的认识和接受度对于确保成功引入至关重要。这将要求在新疫苗引入之前调动用于沟通活动的资源，包括宣传材料和培训活动。2023 年 12 月在巴拿马举行的全球基孔肯雅热会议上，来自不同地区的多学科组织齐聚一堂，强调了机构间卫生监测系统和组织社区论坛对提高公众对基孔肯雅热的卫生意识的重要性。此外，在一项利益相关者调查中，多个利益相关者主张提高社区对基孔肯雅热的认识，称社区参与有限是当前的障碍，也是证据到建议标准方面的另一个差距。（四）融资、疫苗采购和公平获取2019 年，CEPI 在 “地平线欧洲” 资助计划的支持下，启动了一项 4800 万美元的基金，以推进基孔肯雅热候选疫苗的开发。然而，基孔肯雅热的疾病负担数据和流行病学理解有限，阻碍了更广泛的资金和资源动员。一些基孔肯雅热负担较高的国家（特别是拉丁美洲国家）目前没有资格获得 Gavi 支持，因此需要全球利益相关者商定可持续的融资机制，以便在不同地理环境中向高危人群公平获取和公平分配疫苗。在国家层面，特别是在包括基孔肯雅热在内的蚊媒疾病的主要流行地区，引入新疫苗带来了额外的财政挑战。在美洲，疫苗的可负担性和财政空间等因素（包括支付意愿和决策者的支持）在新疫苗引入中至关重要。有效的采购机制，如联合采购和多边贷款，需要全球对疫苗效力的支持和信心。没有这些机制，可能会局限于私人采购，这将阻碍基孔肯雅热疫苗的公平分配和公平获取以及大规模生产。此外，阐明疫苗交付方式、库存策略以及量化疫情应对疫苗接种在各种情况下的影响至关重要。为改善基孔肯雅热疫苗的公平和公正获取，通过联合规划加强协调、增强区域团结和建立全球伙伴关系至关重要。泛美卫生组织的区域循环基金（RRF）就是一个典范，确保及时获取疫苗和基本 supplies，包括冷藏箱和注射器。尽管基孔肯雅热疫苗开发管线状况良好，但全球市场上应提供多种疫苗，以克服疫苗库存短缺问题。向低收入和中等收入国家的疫苗制造商转让技术将有助于以可负担、可持续和可靠的方式获取基孔肯雅热疫苗。在这方面，CEPI 促进了 Valneva 公司将第一种基孔肯雅热疫苗（VLA1553）的技术转让给巴西的 Butantan 研究所，该研究所将在当地生产，同时也向低收入和中等收入国家销售该疫苗。（五）监管协调以 Ixchiq 为代表的加速疫苗批准途径可能适用于其他流行病学不可预测的病原体，在这些情况下，在免疫学上 naive 的人群中开展设计良好的临床疗效试验可能并不可行。不同国家监管机构之间在中和抗体测量和许可指南方面的协调对于加快各国对基孔肯雅热疫苗以及一般疫情和大流行疫苗的批准过程至关重要。（六）全球基孔肯雅热疫苗联盟迫切需要建立一个全球基孔肯雅热疫苗联盟，以简化议程，在流行和疫情环境中成功引入和可持续实施基孔肯雅热疫苗接种。该联盟将协调流行和疫情环境中的政策、融资、疫苗采购和公平获取；开展疫苗全价值评估，以解决关键证据差距；并开发宣传材料，用于社会动员运动，提高对基孔肯雅热的认识并提高对新基孔肯雅热疫苗的接受度。已有一些成功的全球疫苗联盟案例，这些联盟旨在满足未得到满足的公共卫生需求并在全球范围内应对被忽视的传染病。霍乱控制全球工作队（GTFCC）就是这样一项倡议，由 WHO、GAVI、比尔及梅琳达・盖茨基金会以及其他参与霍乱预防和控制的组织牵头。2013-2018 年，这项倡议在疫苗 uptake 方面取得了重大进展，在 22 个国家开展了 104 次疫苗接种运动，分发了超过 3300 万剂霍乱疫苗。2016 年，伤寒疫苗加速联盟成立，这是马里兰大学医学院疫苗开发中心、牛津大学牛津疫苗小组和 PATH 之间的合作伙伴关系。在比尔及梅琳达・盖茨基金会的支持下，它促进了伤寒结合疫苗在津巴布韦、巴基斯坦、利比里亚和其他国家的紧急和规划环境中的成功引入。COVID-19 进一步凸显了伙伴关系在促进疫苗开发（包括生产）和通过 ACT 加速计划和 COVAX 机制实现公平获取方面的力量。然而，与基孔肯雅热相比，这些倡议针对的是死亡率更高的疾病。总之，随着 Ixchiq 获得美国 FDA、EMA 和加拿大卫生部的许可，以及更多基孔肯雅热候选疫苗即将获得许可，全球基孔肯雅热利益相关者社区应参与创新的伙伴关系模式和参与策略，以获取资源，促进基孔肯雅热疫苗的引入和可持续实施。具体而言，本文主张成立一个包括监管机构、政策制定者、赞助商和制造商在内的全球基孔肯雅热疫苗联盟，以帮助克服基孔肯雅热疫苗许可、政策、融资、需求生成以及向高危人群提供等方面的全球和地方挑战。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

7月28日，陕西省公共资源交易中心发布《关于十四省（区、兵团）药品集中带量采购拟入围结果的公示》，意味着这场由陕西牵头、历时近一年的省级联盟采购拟中选情况终于揭晓。据统计，本次联盟采购共有119家药企的16个品种、212个产品获得拟入围资格。具体来看，部分品种击穿“地板价”，川芎嗪、维生素C、门冬氨酸钾镁、利巴韦林这4款注射剂的58个产品拟入围价格均不足1元/支。其中，河南润弘制药申报的维生素C注射液（规格为2ml：0.5g）的价格最低，仅为0.14元/支。从拟中选企业情况来看，辰欣药业入围产品最多，达到10个；湖北津药药业、成都倍特药业、重庆药友制药、费森尤斯卡比华瑞制药4家药企皆有5个及以上产品入围。值得一提的是，由国药控股和科园信海申报的门冬氨酸钾镁片原本已进入报价环节产品清单，最终却未出现在这次公示的拟入围名单，疑似流标。而复方聚乙二醇电解质口服制剂、七叶皂苷注射剂两大品种因此前未有企业参与申报，提前“出局”此次省级联盟集采。“卷价格”赢采购量今年2月，由陕西牵头黑龙江、安徽、江西、河南、湖北、湖南、广西、贵州、西藏、青海、宁夏、新疆、新疆生产建设兵团等十四省（区、兵团）开展的药品联盟集中带量采购工作在西安完成相关产品信息申报。据悉，此次省际联盟集采的16种药品均为多家企业生产、竞争充分的药品，覆盖心血管、消化、神经、血液、抗感染疾病等多个治疗领域。根据采购文件，此次省际联盟集采以品种规格为评分单位，采取区分质量分组、经济技术标和商务标综合评分的方法，遴选入围品种。其中，A组为原研药、参比制剂、过评和视同过评仿制药品；B组为其他药品。A、B两组分别进行报价、综合评审，但如果符合A组条件的品种自愿申报列入B组的，企业经济技术标得满分。采购文件明确，对于同组有效报价企业在2家及以上的，在最多拟中选数额内按照综合评审得分由高到低的顺序依次确定拟中选产品。其中，联盟对经济技术标评分入围产品进行商务标评分，将同组申报企业报价最低的商务标得分定为100分，其余申报企业的商务标得分按照“100x（同组最低有效申报价/本企业该产品报价）”这一公式进行计算。陕西省医保局此前透露，此次省际联盟集采得到医药企业积极参与，共有124家企业280个产品参与报价。由于存在同品种同组最多拟中选企业数量的要求，以及只要中选便能获得至少80%约定采购量，并有可能获得一定待分配采购量的规则设计，在经济技术标评分不占优势的情况下，“卷价格”成为更多药企赢得入场券的唯一选择。这从拟中选企业数量处在10家上限的品种拟入围价格便可见一斑。以规格为2ml：0.5g的维生素C注射液为例，其平均价格为0.23元/支；河南润弘制药的产品价格最低，为0.14元/支；石药欧意的产品价格最高，为0.37元/支。无独有偶，规格为1ml：0.1g的利巴韦林注射液亦是如此，平均价格为0.37元/支；河南润弘制药的产品价格最低，为0.23元/支；浙江诚意药业、辰欣药业、上海禾丰制药三家药企的产品价格最高，均为0.42元/支。此外，同品种同组中选价格最低企业能够分配100%约定采购量的同时再获得50%待分配采购量，吸引不少企业朝着最低中选价格目标发起冲击。例如天津生物化学制药规格为1ml:1万单位的肝素钙注射液拟入围价格要比同组第二名成都市海通药业的产品便宜7.91元/支；山西普德药业规格为2.0g（门冬氨酸钾1.0g与门冬氨酸镁1.0g）注射用门冬氨酸钾镁要比海南通用康力制药的价格低14.1元/支。独家产品降幅有限需要注意的是，陕西牵头的本次省际联盟集采也探索了化药独家产品的集采路径。采购文件提出，当同组有效报价企业只有1家时，如果外省已有集采中选价格的，企业报价不高于本企业外省集采最低中选价格，即可确定为拟中选产品；如果外省无集采中选价格的，企业报价降幅达到10%，且满足以下任一条件，方可确定为拟中选产品。从此前公布的产品分组及评分结果公示表来看，共有哈尔滨三联药业、辽宁亿帆药业、河北常山生化药业等22家药企的23个产品以独家申报。从最终的拟入围结果来看，共有17个产品“闯关”成功。其中，上海外高桥医药分销的多糖铁复合物胶囊（每粒胶囊含元素铁0.15克）和费森尤斯卡比华瑞制药的注射用水溶性维生素（复方）还是唯二以A组身份中标的产品。整体上看，因规格独家，这些产品的拟入围价格要比同品种其他品规高出一大截。以盐酸纳美芬注射液为例，成都天台山制药规格为1ml:0.5mg（以C21H25NO3计）的产品价格为122.32元/支，而成都苑东生物制药规格为1ml:0.1mg（以C21H25N03计）的产品价格为5.88元/支，二者相差近20倍。即将开标的广东联盟接续集采也将同品种同组实际报名企业数为1家的产品归为独家药品，能否为破除化药独家品种集采困境提供更多经验，还有待观察。此外，陕西牵头的本次省际联盟集采还设置了复活机制。对于同组未中选品种，当申报企业有外省集采中选价格且报价不高于其外省集采最低中选价格，或申报企业无外省集采中选价格但愿意接受不高于同组最低拟中选产品价格（如同组无其他产品中选，则不高于同品种最低拟中选价格）时，可复活获得拟中选资格，且不受最多拟中选企业数量限制。尽管复活企业仅能获得50%的约定采购量，且不参与待分配量的分配，但仍有山东省惠诺药业、广州白云山天心制药、湖北科伦药业等24家药企的27个产品选择了这条路。在业内看来，“复活赛”为药企争夺省联盟市场提供了最后窗口，但需要企业在“以价换量”与利润空间之间谨慎权衡。业界普遍认为，带量采购已成为我国医药市场的重要机制，并加速从“颠覆性冲击”向“常态化生态”演变。未来药企的胜负手，不在于能否承受降价之痛，而在于能否在利润压缩的土壤中培育出新增长基因。面对正在被深度重塑的行业格局，药企需以战略眼光审视这一变革，从被动应对转向主动布局。编辑：范晓燕、李咏诗版式编辑：陈淑文审校：马飞、张松超80亿市场激战正酣！扬子江杀入，白云山、天士力、齐鲁等谁将笑到最后？真创新获更强支持，集采将优化价差计算锚点，商保创新药目录申报量已过百华泰制药股权收购案被禁，科弈双靶CAR-T出海，赛诺菲16亿美元并购，AZ在美豪掷500亿美元www.yyjjb.com.cn洞悉行业趋势长按关注医药经济报《中国处方药》学术公众号聚焦药学学术和循证研究长按关注中国处方药《医药经济报》终端公众号记录药品终端产经大事件长按关注21世纪药店