更新于：2024-09-27

Sofosbuvir

索磷布韦

更新于：2024-09-27

概要

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

HEPCINAT、Hepcvir、S)-Isopropyl 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4- dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)- (phenoxy)phosphorylamino)propanoate

+ [9]

靶点

NS5B polymerase

作用机制

NS5B polymerase抑制剂(丙型肝炎病毒NS5B RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂)

治疗领域

感染消化系统疾病

在研适应症

丙型肝炎慢性丙型肝炎

非在研适应症

凝血障碍慢性丙型肝炎基因型 1慢性丙型肝炎基因2型+ [10]

原研机构

Gilead Sciences, Inc.

在研机构

Gilead Sciences Ireland UC

Gilead Sciences, Inc.

非在研机构

Bristol Myers Squibb Co.

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (2013-12-06),

慢性丙型肝炎

最高研发阶段(中国)批准上市

特殊审评突破性疗法 (美国)、快速通道 (美国)、孤儿药 (美国)、优先审评 (中国)、特殊审批 (中国)

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结构

分子式C22H29FN3O9P

InChIKeyTTZHDVOVKQGIBA-IQWMDFIBSA-N

CAS号1190307-88-0

关联

301

项与索磷布韦相关的临床试验

NCT05717400 / Terminated临床4期IIT

Improving Response to Immunotherapy in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma and Chronic Hepatitis C Virus Infection With Direct-Acting Antiviral Therapy

To learn if giving immune checkpoint therapy (such as atezolizumab) and bevacizumab to patients who have HCC and are receiving DAAs may help to control HCC and hepatitis C.

开始日期2023-02-07

申办/合作机构

The University of Texas MD Anderson Cancer Center

[+1]

NCT03882307 / Recruiting早期临床1期IIT

Association of Serum Interleukin -6 and Transforming Growth Factor Beta Levels With Response to Antiviral Therapy for Chronic Hepatitis c Patients

Hepatitis C virus (HCV) infection is associated with significant morbidity and mortality owing to progression of a high percentage (85%) of HCV infected patients to chronic hepatitis, which might lead to the development of liver cirrhosis or hepato cellular carcinoma..
Egypt has possibly the highest HCV prevalence in the world, 10-20% of the general population .

开始日期2022-10-01

申办/合作机构

Assiut University

IRCT20200105046010N68 / Recruiting

In- Vivo Bioequivalence study of Daclaasvir/Sofosbuvir 60/400 mg Actero Middle East Pharma (DATEX 400/60 mg Tab.) with brand drug (Sofosbovir/Daclatasivir® 400/60 mg, Mylan, Germany) in Iranian healthy volunteers.

开始日期2022-09-03

申办/合作机构-

100 项与索磷布韦相关的临床结果

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100 项与索磷布韦相关的转化医学

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100 项与索磷布韦相关的专利（医药）

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3,308

项与索磷布韦相关的文献（医药）

2024-11-01·JOURNAL OF INFECTION

IFNL4 genotype and other personal characteristics to predict response to 8-week sofosbuvir-based treatment for chronic hepatitis C

Article

作者: O'Brien, Thomas R ; O'Brien, Thomas R. ; Chen, Sabrina ; Saxena, Varun ; Lai, Jennifer B ; Baker, Francine S. ; Pfeiffer, Ruth M ; Witt, David J ; Lai, Jennifer B. ; Morrissey, Kerry Grace ; Pfeiffer, Ruth M. ; Prokunina-Olsson, Ludmila ; Witt, David J. ; Baker, Francine S

BACKGROUND:

Shorter duration therapy for hepatitis C virus (HCV) infection might reduce treatment costs and increase the number of patients treated and cured. We determined factors associated with treatment response after an 8-week sofosbuvir-based therapy and developed a simple model to predict an individual's likelihood of treatment success.

METHODS:

Among 2907 patients who received ledipasvir/sofosbuvir for 8 weeks, we determined failure rates by demographic and clinical characteristics, and IFNL4-∆G/TT genotype. We estimated the average IFNL4 genotype-related treatment failure rate in major ancestry groups by applying our IFNL4 genotype results to genotype distributions from reference populations. We created a treatment response model based on three personal characteristics.

RESULTS:

Overall, 4.4% of the patients failed treatment. We observed significantly lower failure rates for persons <50 years (1.6%), females (2.6%), those carrying the IFNL4-TT/TT genotype (1.8%), those with HCV RNA <5.8 log₁₀ copies/mL (2.0%) or HCV genotype-1B infection (2.6%). In a model based on ancestry, age and sex, the predicted probability of treatment failure ranged from 0.5% among females of East Asian ancestry <50 years of age to 8.5% among males of African ancestry age ≥65 years.

CONCLUSION:

Applying this algorithm at the point-of-care might facilitate HCV elimination, especially in low- and middle-income countries.

2024-10-01·SPECTROCHIMICA ACTA PART A-MOLECULAR AND BIOMOLECULAR SPECTROSCOPY

Solid-state vibrational circular dichroism for pharmaceutical applications: Polymorphs and cocrystal of sofosbuvir

Article

作者: Pazderková, Markéta ; Chatziadi, Argyro ; Šoóš, Miroslav ; Kaminský, Jakub ; Sklenář, Adam ; Růžičková, Lucie ; Zmeškalová Skořepová, Eliška ; Bednárová, Lucie ; Schrenková, Věra

X-ray diffraction is a commonly used technique in the pharmaceutical industry for the determination of the atomic and molecular structure of crystals. However, it is costly, sometimes time-consuming, and it requires a considerable degree of expertise. Vibrational circular dichroism (VCD) spectroscopy resolves these limitations, while also exhibiting substantial sensitivity to subtle modifications in the conformation and molecular packaging in the solid state. This study showcases VCD's ability to differentiate between various crystal structures of the same molecule (polymorphs, cocrystals). We examined the most effective approach for producing high-quality spectra and unveiled the intricate link between structure and spectrum via quantum-chemical computations. We rigorously assessed, using alanine as a model compound, multiple experimental conditions on the resulting VCD spectra, with the aim of proposing an optimal and efficient procedure. The proposed approach, which yields reliable, reproducible, and artifact-free results with maximal signal-to-noise ratio, was then validated using a set comprising of three amino acids (serine, alanine, tyrosine), one hydroxy acid (tartaric acid), and a monosaccharide (ribose) to mimic active pharmaceutical components. Finally, the optimized approach was applied to distinguish three polymorphs of the antiviral drug sofosbuvir and its cocrystal with piperazine. Our results indicate that solid-state VCD is a prompt, cost-effective, and easy-to-use technique to identify crystal structures, demonstrating potential for application in pharmaceuticals. We also adapted the cluster and transfer approach to calculate the spectral properties of molecules in a periodic crystal environment. Our findings demonstrate that this approach reliably produces solid-state VCD spectra of model compounds. Although for large molecules with many atoms per unit cell, such as sofosbuvir, this approach has to be simplified and provides only a qualitative match, spectral calculations, and energy analysis helped us to decipher the observed differences in the experimental spectra of sofosbuvir.

2024-10-01·JOURNAL OF MOLECULAR MODELING

Hydroxyl radical-induced C1′-H abstraction reaction of different artificial nucleotides

Article

作者: Jena, N R ; Jena, N. R. ; Shukla, P. K. ; Shukla, P K

CONTEXT:

Recently, a few antiviral drugs viz Molnupiravir (EIDD-1931), Favipiravir, Ribavirin, Sofosbuvir, Galidesivir, and Remdesivir are shown to be beneficial against COVID-19 disease. These drugs bind to the viral RNA single strand to inhibit the virus genome replication. Similarly, recently, some artificial nucleotides, such as P, J, B, X, Z, V, S, and K were proposed to behave as potent antiviral candidates. However, their activity in the presence of the most reactive hydroxyl (OH) radical is not yet known. Here, the possibility of RNA strand break due to the OH radical-induced C1'-hydrogen (H) abstraction reaction of the above molecules (except Remdesivir) is studied in detail by considering their nucleotide conformation. The results are compared with those of the natural RNA nucleotides (G, C, A, and U). Due to low Gibbs barrier-free energy and high exothermicity, all these nucleotides (except Remdesivir) are prone to OH radical-induced C1'-H abstraction reaction. As Remdesivir contains a C1'-CN bond, the OH radical substitution reactions at the CN and C1' sites would likely liberate the catalytically important CN group, thereby downgrading its activity.

METHOD:

Initially, the B3LYP-D3 dispersion-corrected density functional theory method and 6-31 + G* basis set were used to optimize all reactant, transition state, and product complexes in the implicit aqueous medium. Subsequently, the structures of these complexes were further optimized by using the ωB97X-D dispersion-corrected density functional theory method and cc-PVTZ basis set in the aqueous medium. The IEFPCM method was used to model the aqueous medium.

177

项与索磷布韦相关的新闻（医药）

2024-09-19

·药渡

卖多少药，Biotech才能不亏钱？

©氨基观察-创新药组原创出品作者 | 武月盈利问题，如同达摩克利斯之剑般悬挂在每一家biotech的头顶。放眼国内市场，所有的公司都在为此努力，开源节流、降本增效，甚至有的公司开展全员BD、砍管线、转型CDMO。残酷的是，大多数biotech，还在寻找并努力靠近自己的盈亏平衡点。那么，究竟卖多少药，biotech才能不亏钱？我们不妨把视线放到海外，观察那些成功的过来者，走过的路。关于biotech的盈亏之问，看起来没有标准答案。有的企业，在其营收接近25亿美元才实现扭亏为赢；大部分，重磅品种上市后5年以上，销售额达到10亿美元以上才得以扭亏；而也有的企业，在营收仅2.6亿美金时已经顺利“上岸”。 / 01 / 5年、10亿美元放眼全球，biotech都是一个“新陈代谢”极高的群体。据广发证券统计数据显示，1990年以来，超过600家biotech企业在纳斯达克IPO。但截止2020年6月30日，仅有12家biotech有相对稳定的收入和正向现金流。将时间线拉长，从上世纪80年代biotech概念兴起至今，40年时间里，靠自己买迈入pharma阵营的，更是只有寥寥无几。为什么biotech很难长久地活下去？这是由商业模式决定的。相比成长性一般但胜在确定性强的大药企，biotech则是发散性创新模式，成长过程充满了不确定性。换句话说，由于研发的高风险和销售的不确定性，大多数biotech压根没法跑通商业模式，盈利更是无从谈起。那么，那些全球顶尖biotech，是如何上岸的？又为此付出了多大的代价？无论再生元、吉利德还是福泰制药、渤健，大都是在重磅品种上市后5年以上，销售额达到10亿美元以上才得以扭亏。以再生元为例，2008年推出首款药物Rilonacept后，由于适应症限制，销售额一直不理想，亏损也在不断扩大。直到2011年，再生元推出眼科神药Eylea，销售额迅速起飞，上市第一年销售额达8.4亿美元，第二年便成为重磅炸弹药物，带动公司整体营收达13.78亿美元，并顺利扭亏。吉利德的商业化故事起步于抗病毒药物Cidofovir，1996年上市后，销售额一直维持在1-2亿美元左右，直到2001年HIV重磅药物Tenofovir上市，销售额在3年内迅速突破10亿美元大关。在重磅炸弹的带领下，吉利德于2007年成功扭亏，此后盈利水平一路飙升。对比之下，福泰制药、渤健的盈利则花了更长时间。后者治疗多发性硬化症的重组干扰素1996年就上市，近十年后销售额18亿才得以扭亏；福泰制药命途更是多舛，从1999年的免疫抑制剂再到HIV，再到2011年的丙肝抗病毒疗法，福泰制药经过了20年的试错，其中替拉瑞韦首年销售额超过5亿美元，远超过市场预期。福泰制药也因为这款药物，首次实现了盈利。本以为公司命运能够就此逆转，但两年后，吉利德推出了一款丙肝神药 Sovaldi，能够彻底治愈丙肝，公司的抗病毒条线遭到了无情的毁灭性打击。最后在囊性纤维化这片应许之地，2012年推出Kalydeco、2015年推出Orkambi，才稳住局面。直到2017年，福泰制药才彻底走向盈利大道，当年其营收接近25亿美元。 / 02 / 更早的盈利从这些顶级biotech的盈利之路，不难看出，推出重磅炸弹后，平均要在10亿美元以上的收入，才能跨过盈亏平衡点。当然，翻看海外其他叫得上名号的biotech历年财报，你会发现，这里还有其他情况。比如，专注罕见病领域，并被阿斯利康以390亿美元收购的Alexion制药，营收达到仅仅2.6亿美金时已经扭亏为盈。这与Alexion制药的研发策略密切相关。公司的核心产品是全球首个上市的C5补体抑制剂，eculizumab。或许是因为该靶点开发难度巨大，该领域的竞争显得并不那么激烈。 2007年3月，FDA批准eculizumab，用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）。随后又获批典型溶血性尿毒综合征(aHUS)、乙酰胆碱抗体阳性重症肌无力等适应症，并获得了多项孤儿药资格认证。 Eculizumab全球销售额一路飙升，2012年以11.24亿美元的销售额步入重磅炸弹梯队，2017年达31.44亿美元。从作用机制上来看，C5补体抑制剂理论上在类风湿性关节炎、银屑病、心脏病炎症并发症等风湿免疫性疾病领域均有较大潜力。公司早期也在这些领域做了大量研究。然而，事与愿违，在经历一系列的临床试验之后，eculizumab对类风湿性关节炎和膜性肾病的治疗效果均未达预期。相反，其在PNH领域展现出不错的效果。Alexion也借此转变阵地至罕见病领域。令人意想不到的是，这个金矿非常耐挖。正如Alexion创始人所说：与那些患者群达几万、几十万的非罕用药面临的价格压力相比，Alexion开发的药品多年来几乎不受影响。尽管eculizumab每年的用药费用高达44万美元，但由于其疗效确切及不可替代性，保险公司和国家性医保机构都愿意为其买单。守着这样一座“金山”，Alexion的研发投入很明显低了一个档次。被收购前，Alexion 2017年的研发费用率最高，不过也仅有25%。当年，其营收超35亿美元，只有6个产品，其中3个已上市，临床I期、II期、III期的产品各一个。看惯大药企动辄数十甚至上百的产品管线，Alexion的产品线显得单薄得多。而随着营收的增长，Alexion的研发费用率更是下降至16%左右。远低于同期，再生元等动辄30%的研发费用率。当然，研发费用率低，也与Alexion更青睐并购有关。2017年上市的3款产品中，2款来自于并购。这与吉利德有些类似。吉利德2007年首次盈利，净利率便超过30%，随后多年一直保持着这样的盈利水平，似乎并不存在盈利爬坡的困扰。 2001年，吉利德首个抗艾滋病药物替诺福韦酯获得FDA批准。而就在一年之后，吉利德耗资4.64亿美元收购Triangle制药，获得emtricitabine。以后来者眼光看，正是对于emtricitabine的收购，让吉利德在HIV领域迅速成为龙头企业。丙肝神药 Sovaldi也是通过收购Pharmasset公司获得的。2012年，吉利德耗资110亿美元收购Pharmasset，在2014年上市后的前3个月，Sovaldi就创造了23亿美元的惊人数据，创下当时美国新药上市的销售纪录。一个共识是，即使销售额再高，药企也必须保持着研发烧钱的属性。典型如再生元，Eylea挣来的钱几乎全被扔回了研发，金额比同期biotech高出一个数量级，因此，其在商业化的前十年盈利水平都并不高。而Alexion制药、吉利德等依托并购路径成长的企业，要么能够实现更早的盈利，要么能够更早实现高质量的盈利。 / 03 / “反面”教材当然，在头部biotech阵营，也并非没有“反面”教材。所谓“反面”是指，即使公司产品的销售额已经不低，但由于研发投入体量巨大，使得公司盈利还遥遥无期。典型如被辉瑞428亿美元收购的ADC元老Seagen。早在1997年，ADC技术尚未成熟时，Seagen就成立并瞄准ADC领域。经过20多年的探索，如今Seagen建立了一条优质的ADC产品管线。目前，Seagen共有四款产品上市，分别为Adcetris、Padcev、Tivdak、Polivy。2022年，这四款产品为Seagen带来了17亿美元的收入，占总营收的87%。同一年，Seagen的研发费用达到13.4亿美元，研发费用率接近70%。加之销售费用，公司全年亏损超过6亿美元。事实上，Seagen的商业化能力并不算差，但公司持续不断砸钱在平台和后续管线搭建，导致亏损不断放大。2018年，其研发费用率达到86%，尽管随着收入的增长，费用率有所下降，但依然接近70%，亏损额也由2.6亿美元扩大至6.1亿美元。这也不难理解。面对DS-8201带来的巨大压力，Seagen必须要用更多投入换回领跑机会。就在去年9月，害怕被颠覆的Seagen，还与PROTAC领域的领军企业Nurix达成了总价高达34.6亿美元的合作，希望研发出具有新作用机制的降解抗体偶物（DAC）。投入与冒险还在继续。再比如RNAi赛道领头羊Alnylam，自2018年推出全球第一款获批上市的RNAi药物，验证了RNAi技术路线；如今，手握5款上市的RNAi药物，销售额持续攀升；股价也一路高歌猛进，市值超过340亿美元，成功完成阶级跃迁。去年，靠着销售额及授权收入，Alnylam的营收更是首次超过百亿人民币，今年上半年继续保持超80%的高增长，营收超过80亿元，然而，公司仍在持续亏损。为了维持领先地位，Alnylam不得不持续投入研发，验证自家平台的价值，这也使得公司的研发投入居高不下，2023年至2021年，研发费用率分别为55%、85%和94%。同时，由于多款药物同时销售，公司的销售和管理费用率也一直维持在较高水平，过去三年分别为44%、74%和74%。这些因素，共同导致了公司迟迟无法盈利。当然，好消息是，随着Alnylam营收的快速增长，各项费用正在迅速被摊薄。也就是说，Alnylam仍走在通往盈利的道路上，只不过，用时长了些。 / 04 / 总结研发与商业化，对于创新药企同样重要。而过高的费用水平，会构成企业从销售盈利到整体盈利之间的鸿沟。如何在保持研发竞争实力的同时，提高销售额、摊薄费用率，是一门学问。对于国内正在奋力前行的biotech来说，学习这些成功案例不仅能够更好地理解行业规律，还能够为其在未来的道路上提供宝贵的经验借鉴。毕竟，在这个充满挑战的领域中，每一个成功的例子都是通往成功的宝贵财富。而那些成功者的盈利轨迹，或许也能让市场，更客观、理性地看待biotech的盈利问题。药渡媒体商务合作媒体公关 | 新闻&会议发稿张经理：18600036371（微信同号）点击下方“药渡“，关注更多精彩内容免责声明 “药渡”公众号所转载该篇文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。微信公众号的推送规则又双叒叕改啦，如果您不点个“在看”或者没设为"星标"，我们可能就消散在茫茫文海之中~点这里，千万不要错过药渡的最新消息哦！👇👇

IPO财报

2024-09-05

·生物探索

Nature | 王开拓等解析丙肝病毒HCV表面糖蛋白E1/E2高阶复合物结构

引言慢性丙型肝炎（Chronic Hepatitis C）是由丙肝病毒（Hepatitis C Virus, HCV）引起的一种肝脏炎症。全球约有5000万慢性丙肝病毒感染者，每年约新增100万感染病例。据世界卫生组织估计，2022年约有242,000人死于由丙型肝炎引发的肝硬化和肝癌等并发症。尽管目前已有针对丙肝的特效药物，如索磷布韦、达拉他韦等，但药物价格昂贵，且治愈患者仍有再次感染病毒的风险。因此，推动预防性HCV疫苗的发展具有重大的现实意义。 HCV是一种包膜的单链正链RNA病毒，属于黄病毒科丙型肝炎病毒属。其全长RNA约有9500个碱基对，编码一个超过3000个氨基酸的多聚蛋白前体。该前体在宿主细胞和病毒自身蛋白酶的作用下，裂解成多种独立的病毒蛋白。其中，表面糖蛋白E1和E2位于病毒包膜上，是高度糖基化的蛋白，也是病毒颗粒表面唯一的蛋白质组分。E1和E2以异源二聚体的形式存在于病毒颗粒包膜表面，对病毒侵入细胞至关重要，是现有丙肝病毒中和抗体的主要靶点，也是潜在疫苗开发的主要目标，因此其结构研究受到了广泛关注。然而，E1/E2复合物高度糖基化且结构极不稳定，使得结构解析极具挑战性。此前，最完整的E1/E2结构研究是在2022年10月发表在Science杂志上的E1/E2与三种单克隆抗体形成的复合物【1】。该研究揭示了E1/E2的异二聚化界面、蛋白表面糖基化修饰以及抗体结合表位等关键结构信息，但复合物的跨膜结构域由于过于动态而未能解析。此外，HCV病毒颗粒表面的E1/E2蛋白被认为会形成更高阶的复合物组装形式。尽管其他包膜病毒如HIV、新冠病毒、流感病毒的表面刺突蛋白常形成三聚体结构，但HCV的E1/E2是否形成高阶聚体一直未得到结构信息的验证【2】。 2024年9月4日，哥本哈根大学免疫学和微生物学系（ISIM）的Jannick Prentø和哥本哈根大学生物医学科学学院的Pontus Gourdon和中国科学院植物研究所王开拓合作在Nature杂志上发表了The hepatitis C virus envelope protein complex is a homodimer of heterodimers。这项工作解析了首个丙肝病毒HCV表面糖蛋白E1/E2的高阶复合物冷冻电镜结构。研究结果表明，体外纯化的HCV E1/E2形成了二聚体组装形式，而非其他包膜病毒常见的三聚体结构。这一发现颠覆了先前的认知，对设计有效的HCV疫苗具有重要的指导意义。技术上，由病毒学家和结构生物学家组成的联合研究团队在多年的合作研究中进行了多项技术创新，最终取得了这一成果。E1和E2蛋白的N末端和C末端对蛋白结构和功能至关重要，因此无法使用传统标签方法进行纯化。在先前的Science文章研究中，研究者采用带有Strep标签的单克隆抗体与蛋白复合物共表达，以抗原-抗体复合物的形式纯化整个蛋白复合物。而在本研究中，研究者将Strep标签设计在E2蛋白中间的一个柔性loop区，并进行了功能验证，使得单独纯化蛋白复合物成为可能。此外，由于蛋白复合物表达量极低且在体外体系中极不稳定，研究者克服了蛋白纯化和冷冻制样过程中的多项技术难题。在每次大规模纯化中仅能得到小于10微克样品的情况下，研究者成功对蛋白进行了结构解析。针对蛋白样品的柔性，研究者们采用了多种新的冷冻电镜结构解析技术、密度加强及模型搭建算法。特别是在Alphafold【3】结构预测和基于深度学习的三维密度图后处理算法EMReady【4】的帮助下，研究者构建了几乎所有氨基酸序列的结构模型，覆盖了E1序列的96%和E2序列的90%。相比之下，Science文章中的结构模型仅包括51%的E1和82%的E2序列。文章中最重要的发现是E1/E2异聚体能进一步组装成更高阶的二聚体复合物。这种二聚化是由E2蛋白介导的，相互作用面积约为1200平方埃，主要基于位于蛋白表面的多个氨基酸间的疏水或氢键相互作用，而蛋白表面的糖基基本不参与二聚化。二聚化使得此区域被包裹在复合体内部，而其他暴露区域表面多数都是高度糖基化的，这可能解释了HCV E1/E2糖蛋白复合物的低免疫原性。作者在此基础上开展了一系列的蛋白突变体生化和免疫实验，证明了二聚体界面中的氨基酸序列非常保守，对其突变会影响二聚体的稳定性。此外，先前的研究结果也显示，位于二聚化界面上至少一半的氨基酸残基在所有亚型HCV中都完全保守，且其突变会影响HCV假病毒颗粒（HCV pseudoparticle，或者HCVpp）对细胞的侵染活性【5】。图二：HCV E1/E2蛋白复合物的冷冻电镜结构(Credit: Nature) 此次解析的结构还揭示了多种此前研究中未被观察到的结构细节。首先，复合物的跨膜螺旋区结构首次得到解析，复合物结构中的跨膜蛋白束排列较松散，平均分辨率约5埃，但结合Alphafold结构预测，研究者仍能搭建来自两个蛋白的总共6个跨膜螺旋模型。其中，M1-M2来自E1蛋白的PCR （putative fusion peptide containing region）区域，M1和M2螺旋中间的链接区域（272-281位氨基酸）非常保守，被认为是介导病毒颗粒与侵染细胞融合的肽段（putative fusion peptide，简称pFP）；M3-M4来自E1蛋白的C端，M3前面还发现了一个可能平行于膜所在平面的螺旋，命名为MX螺旋；M5-M6位于E2蛋白的C端。图三：HCV E1/E2复合物中跨膜结构域的位置和结构(Credit: Nature) 其次，结构中首次解析了E2蛋白N末端的区域，包括序列最多样化的hypervariable region 1 (HVR1)以及序列保守但结构非常不稳定的antigenic site 412 (AS412)。这些区域被认为对HCV的免疫逃逸至关重要，但其具体作用机制和结构尚不完全清楚。结构分析发现，HVR1区域可以隐藏多种HCV中和抗体的识别表位以及受体CD81的结合表位，而体外实验也证明，样品与多种中和抗体和受体CD81的结合能力在4摄氏度时较低，在温度升高时会升高，这暗示了此部分结构在病毒侵染和被免疫系统识别时需要进行一定程度的重排。图四：E2蛋白N末端HCV1和AS412区域的结构及其对蛋白结合能力的影响(Credit: Nature) 参考文献 1. Torrents de la Peña A, Sliepen K, Eshun-Wilson L, et al. Structure of the hepatitis C virus E1E2 glycoprotein complex. Science. 2022;378(6617):263-269. 2. Freedman H, Logan MR, Hockman D, Koehler Leman J, Law JLM, Houghton M. Computational Prediction of the Heterodimeric and Higher-Order Structure of gpE1/gpE2 Envelope Glycoproteins Encoded by Hepatitis C Virus. J Virol. 2017;91(8):e02309-16. 3. Jumper J, Evans R, Pritzel A, et al. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature. 2021;596(7873):583-589. 4. He J, Li T, Huang SY. Improvement of cryo-EM maps by simultaneous local and non-local deep learning. Nat Commun. 2023;14(1):3217. 5. Pfaff-Kilgore JM, Davidson E, Kadash-Edmondson K, et al. Sites of vulnerability in HCV E1E2 identified by comprehensive functional screening. Cell Rep. 2022;39(8):110859. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-07783-5 责编|探索君排版|探索君文章来源|“BioArt” End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

疫苗临床1期临床终止

2024-08-30

·GlobeNewswire-Health Care

Atea Pharmaceuticals Announces Publication of Additional Data Further Highlighting Bemnifosbuvir’s Metabolic Activation Pathway

Aug. 28, 2024 -- Atea Pharmaceuticals, Inc. (Nasdaq: AVIR) (“Atea”), a clinical-stage biopharmaceutical company engaged in the discovery and development of oral antiviral therapeutics for serious viral diseases, today announced that data highlighting the metabolic activation pathway of bemnifosbuvir were published in the peer-reviewed journal, PLOS Biology, in an article titled, “The activation cascade of the broad-spectrum antiviral bemnifosbuvir characterized at atomic resolution.” Bemnifosbuvir, an oral nucleotide RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) inhibitor, is in Phase 3 development for the treatment of COVID-19 and in Phase 2 development in combination with ruzasvir, an oral NS5A inhibitor, for the treatment of hepatitis c virus (HCV) infection. Study authors outline the sequences of atomic resolution required to convert bemnifosbuvir (AT-527) into its active 5'-triphosphate, AT-9010. AT-9010 has demonstrated selective inhibition of essential RNA viral enzymes leading to potent antiviral activity. Through the activation pathway to AT-9010, HCV RNA synthesis is halted through RNA chain termination, and SARS-CoV-2 RNA synthesis is halted through targeting of the replicase complex at two distinct sites. “We continue to deepen our scientific knowledge of bemnifosbuvir, our direct-acting antiviral drug candidate derived from Atea’s purine nucleotide prodrug platform,” said Jean-Pierre Sommadossi, PhD, Chief Executive Officer and Founder of Atea Pharmaceuticals. “These findings further highlight the sequence of reactions that convert bemnifosbuvir (AT-527) into the active triphosphate metabolite AT-9010, which selectively inhibits key viral enzymes thereby leading to antiviral potency. Insights describing key drug-protein interactions in this publication add to the growing body of evidence supporting bemnifosbuvir’s potential as an effective antiviral therapy for the treatment of COVID-19, HCV and potentially a broad range of RNA viruses.” Data from in vitro testing and clinical trials completed to date has shown that bemnifosbuvir is among just a few antiviral purine nucleotide analogues devoid of significant cellular toxicity. “With these new data, we now have a better understanding of how bemnifosbuvir confers its antiviral activity, as this study identifies the individual enzymes involved in the activation pathway of bemnifosbuvir and clarifies their structural and functional mode of interaction with activation intermediates. This scientific work contributes further to the scientific understanding of bemnifosbuvir and its selective mechanism of action as a direct-acting antiviral,” said Bruno Canard, PhD, lead investigator of the study at Architecture et Fonction des Macromolécules Biologiques, CNRS and Aix-Marseille University. Bemnifosbuvir, an oral nucleotide polymerase inhibitor, targets the SARS-CoV-2 RNA polymerase (nsp12), a highly conserved gene which is responsible for both replication and transcription of SARS-CoV-2. Bemnifosbuvir has a unique mechanism of action, with dual targets consisting of chain termination (RdRp) and nucleotityltransferase (NiRAN) inhibition, which have the potential to create a high barrier to resistance. In vitro data confirmed that bemnifosbuvir is active with similar efficacy against all variants of concern and variants of interest that have been tested, including the recent subvariants BA.5, XBB, EG.5.1 and JN.1. The evaluation of bemnifosbuvir for the treatment of COVID-19 has been granted Fast Track designation by the US Food and Drug Administration (FDA). Bemnifosbuvir, an oral HCV NS5B inhibitor, has been shown in in vitro studies to be approximately 10-fold more active than sofosbuvir (SOF) against a panel of laboratory strains and clinical isolates of HCV GT 1–5. In vitro studies have also demonstrated bemnifosbuvir remained fully active against SOF resistance-associated strains (S282T), with up to 58-fold more potency than SOF. The pharmacokinetic (PK) profile of bemnifosbuvir supports once-daily dosing for the treatment of HCV. Across both HCV and COVID-19 programs, bemnifosbuvir has been administered to over 2,200 subjects and has been well-tolerated at doses up to 550 mg for durations up to 12 weeks in healthy subjects and patients. Ruzasvir, an oral HCV NS5A inhibitor, has demonstrated highly potent and pan-genotypic antiviral activity in preclinical (picomolar range) and clinical studies. Ruzasvir has been administered to over 1,500 HCV-infected patients at daily doses of up to 180 mg for 12 weeks and has demonstrated a favorable safety profile. Ruzasvir’s PK profile supports once-daily dosing. Atea is a clinical-stage biopharmaceutical company focused on discovering, developing and commercializing oral antiviral therapies to address the unmet medical needs of patients with serious viral infections. Leveraging Atea’s deep understanding of antiviral drug development, nucleos(t)ide chemistry, biology, biochemistry and virology, Atea has built a proprietary nucleos(t)ide prodrug platform to develop novel product candidates to treat single stranded ribonucleic acid, or ssRNA, viruses, which are a prevalent cause of serious viral diseases. Atea plans to continue to build its pipeline of antiviral product candidates by augmenting its nucleos(t)ide platform with other classes of antivirals that may be used in combination with its nucleos(t)ide product candidates. Currently, Atea is focused on the development of orally-available antiviral agents for severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2), the virus that causes COVID-19, and hepatitis C virus (HCV). For more information, please visit www.ateapharma.com. The content above comes from the network. if any infringement, please contact us to modify.

快速通道寡核苷酸

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10366	索磷布韦	J05AP08	DB08934

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
丙型肝炎	日本	Gilead Sciences, Inc.	2015-03-26
慢性丙型肝炎	美国	Gilead Sciences, Inc.	2013-12-06

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
代偿期肝硬化	临床3期	澳大利亚	Bristol Myers Squibb Co.	2015-02-01
代偿期肝硬化	临床3期	法国	Bristol Myers Squibb Co.	2015-02-01
纤维化	临床3期	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2014-03-01
慢性丙型肝炎基因型 3	临床3期	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2014-01-01
慢性丙型肝炎基因型 3	临床3期	波多黎各	Bristol Myers Squibb Co.	2014-01-01
慢性丙型肝炎基因2型	临床3期	日本	Gilead Sciences, Inc.	2013-02-01
HIV感染	临床3期	澳大利亚	Gilead Sciences, Inc.	2013-01-01
HIV感染	临床3期	法国	Gilead Sciences, Inc.	2013-01-01
HIV感染	临床3期	德国	Gilead Sciences, Inc.	2013-01-01
HIV感染	临床3期	意大利	Gilead Sciences, Inc.	2013-01-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


AASLD2023	N/A	丙型肝炎	-	28-dose prescription with two refills	鑰顧鬱夢構廠鏇網醖糧(鏇膚醖齋餘廠觸鏇範膚) = 鏇壓鏇觸遞餘繭衊醖範繭觸艱鹽網鹹築衊糧蓋 (膚糧餘積夢夢夢淵糧鑰 ) 更多	-	2023-11-10
AASLD2023	N/A	丙型肝炎	-	single 84-dose fill	鑰顧鬱夢構廠鏇網醖糧(鏇膚醖齋餘廠觸鏇範膚) = 夢繭窪廠鹽鏇簾簾鬱選繭觸艱鹽網鹹築衊糧蓋 (膚糧餘積夢夢夢淵糧鑰 ) 更多	-	2023-11-10
AASLD2023	N/A	丙型肝炎	452	Sofosbuvir/Velpatasvir	鑰構網鬱簾窪艱積簾構(襯獵餘艱遞鹽膚鏇遞構) = showed a significant decrease from baseline to SVR12(-2.91 vs. -3.11 P < 0.001) 鬱鏇築廠夢觸鬱淵構願 (膚遞壓蓋壓淵廠製蓋製 ) 更多	-	2023-11-10
AASLD2023	N/A	丙型肝炎	452	Sofosbuvir/Velpatasvir with Ribavirin		-	2023-11-10
HEP-C II TURKEY STUDY (AASLD2023)	N/A	慢性丙型肝炎	127	Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir	膚膚獵鏇繭選網蓋憲築(齋鑰窪餘醖糧網鹽網積) = 廠鑰顧夢顧願製夢膚夢醖壓艱齋簾膚網夢鹽製 (製鹹築壓衊餘壓壓鹹觸 ) 更多	-	2023-11-10
AASLD2023	N/A	慢性丙型肝炎	12	SOF/VEL/VOX	醖齋範鹹製鏇範壓淵願(選鹽艱廠鏇鑰選獵獵鏇) = 製觸鏇夢繭淵壓積築鏇齋鹹選膚顧構艱繭憲鹹 (廠顧廠蓋憲艱壓餘觸構 )	-	2023-11-10
AASLD2023	N/A	慢性丙型肝炎	65	Sofosbuvir/Velpatasvir with Ribavirin	鏇遞蓋鹹餘鹹獵繭範簾(網鹽鹽衊鹹簾願遞繭艱) = 築糧積夢醖製觸獵衊獵醖鏇壓衊鑰構觸選簾製 (蓋醖網顧鹹範夢鹽顧積 ) 更多	-	2023-11-10
AASLD2023	N/A	慢性丙型肝炎	65	Sofosbuvir/Velpatasvir without Ribavirin	鏇遞蓋鹹餘鹹獵繭範簾(網鹽鹽衊鹹簾願遞繭艱) = 鏇鹽鏇襯鏇夢糧壓遞鹹醖鏇壓衊鑰構觸選簾製 (蓋醖網顧鹹範夢鹽顧積 ) 更多	-	2023-11-10
AASLD2023	N/A	-	746	Voxilaprevir/Velpatasvir/Sofosbuvir	鏇獵齋鹽窪網衊壓膚觸(範憲淵鬱構簾夢糧餘製) = 構築醖積網憲範夢鬱選窪簾壓簾獵範膚膚夢獵 (製鹹鏇觸鹹顧膚顧築窪 )	-	2023-11-10
EASL2023	N/A	丙型肝炎	-	Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir	淵廠壓鹹醖積窪醖壓襯(範獵窪積獵鏇膚艱獵簾) = 鹽壓構淵壓膚襯餘鹹餘製窪網膚窪夢膚齋艱廠 (衊鑰蓋築襯選廠膚築網 ) 更多	-	2023-06-21
EASL2023	N/A	乙型肝炎 \| 纤维化 \| HIV感染 ... 更多	285	Sofosbuvir/Velpatasvir plus RibavirinSofosbuvir/Velpatasvir plus RibavirinSofosbuvir/Velpatasvir plus Ribavirin	壓築繭夢積膚鹽觸淵襯(觸壓膚製餘窪齋蓋顧積) = 壓簾構夢築築鏇觸壓艱鏇糧糧網衊壓簾衊遞膚 (窪觸繭蓋憲艱願餘夢鏇 ) 更多	-	2023-06-21
3 YEARS TRIAL IN A TERTIARY RENAL CENTER (ISN WCN2023)	N/A	-	125	Sofosbuvir 200 mg	夢願顧齋簾鑰衊鏇範選(製鏇齋繭衊顧窪鏇餘構) = No patient discontinued antiviral therapy due to side effects 構襯願製鬱簾醖襯網簾 (獵壓製鬱繭糧繭鏇壓簾 ) 更多	积极	2023-03-01
3 YEARS TRIAL IN A TERTIARY RENAL CENTER (ISN WCN2023)	N/A	-	125	Daclatasvir 60 mg		积极	2023-03-01
ACTG A5360 (Pubmed)	N/A	慢性丙型肝炎	400	Sofosbuvir/Velpatasvir	襯淵獵製醖蓋積範鹹夢(齋顧膚積廠淵願網範窪) = 艱築積積網廠網遞繭膚鹽鹽廠構壓鏇夢鏇鏇衊 (願獵簾觸糧淵選範醖窪, [94.1%, 97.9%]) 更多	-	2023-01-24