Hepatitis C virus (HCV) infection is associated with significant morbidity and mortality owing to progression of a high percentage (85%) of HCV infected patients to chronic hepatitis, which might lead to the development of liver cirrhosis or hepato cellular carcinoma..
Egypt has possibly the highest HCV prevalence in the world, 10-20% of the general population .

开始日期2022-10-01

申办/合作机构

Assiut University

NCT05854511 / Recruiting临床3期IIT

Pharmacokinetics, Safety, Efficacy and Acceptability Study of Daclatasvir/Sofosbuvir in Children Weighing 14-35 Kilograms With Chronic Hepatitis C Virus Infection

This is an interventional, single center, single arm clinical trial to assess the pharmacokinetics, safety, efficacy, and acceptability of daclatasvir plus sofosbuvir in treatment-naïve children weighing between 14 and 35 kg with chronic HCV GT 1-6 infection.

开始日期2022-06-05

申办/合作机构

Ain Shams University

[+1]

NCT05616598 / Completed临床2/3期IIT

Effect of New Oral Treatment for Hepatitis C Virus on Seminal Parameters

Hepatitis C virus is commona viral infection. Direct-acting antiviral (DAA) oral drugs has been used in treatment of HCVs. the effect of these drugs on male infertility is still under investigation.

开始日期2022-03-01

申办/合作机构

Benha University

100 项与盐酸达拉他韦相关的临床结果

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100 项与盐酸达拉他韦相关的转化医学

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100 项与盐酸达拉他韦相关的专利（医药）

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1,236

项与盐酸达拉他韦相关的文献（医药）

2024-12-01·CARBOHYDRATE POLYMERS

Molecular modeling study to unravel complexation of daclatasvir and its enantiomer by β-cyclodextrins. Computational analysis using quantum mechanics and molecular dynamics

Article

作者: Chankvetadze, Bezhan ; Scriba, Gerhard K.E. ; Dallocchio, Roberto ; Dessì, Alessandro ; Peluso, Paola ; Scriba, Gerhard K E ; Salgado, Antonio

A computational study was performed to unravel mechanisms underlying capillary electrophoresis enantioseparations of daclatasvir and its (R,R,R,R)-enantiomer with native and methylated β-cyclodextrins (β-CDs) as chiral selectors. Considering the enantioseparation results as benchmark, the structures of β-CD and seven methylated β-CDs were optimized by quantum mechanics, and their topography and computed molecular properties were compared. Furthermore, the electron charge density distribution of the macrocycles was also evaluated by calculating the molecular electrostatic potential of pivotal regions of native and methylated β-CDs. The function of hydrogen bonds in the complexation process of daclatasvir and the CDs was derived from quantum mechanics analysis and confirmed by molecular dynamics, as orthogonal computational techniques. The presence of a round-shaped cavity in the CDs used as chiral selector appeared as a necessary requirement for the enantioseparation of daclatasvir and its (R,R,R,R)-enantiomer. In this regard, it was confirmed that the round shape of the CDs is sustained by hydrogen bonds formed between adjacent glucopyranose units and blocking rotation of the linking glycosidic bonds. The presence of hydroxy groups at the 6-position of the glucopyranose units and the concurrent absence of hydroxy groups at the 2-position were evidenced as important factors for enantioseparation of daclatasvir and its enantiomer by methylated β-CDs.

2024-11-01·Annales Pharmaceutiques Francaises

Validated LC/MS method for simultaneous determination of elbasvir and grazoprevir in human plasma

Article

作者: Jebali, Sami ; Bensghaier, Rafika ; Labidi, Aymen ; Latrous, Latifa

A sensitive and accurate LC/MS method for the determination of elbasvir (ELB) and grazoprevir (GZP) in human plasma was established using daclatasvir (DCT) as an internal standard. The analytes were separated on a Waters Spherisorb phenyl column (150mm×4.6mm ID, 5μm particle size) maintained at 40°C±2°C. Gradient elution, at a flow rate of 0.8mLmin^-1, was used. The mobile phase consists of 90% of acetonitrile mixed to 10% of a 5mM ammonium formate buffer (+0.1% v/v of trimethylamine, pH was adjusted to 3.2 by formic acid) as phase A and 10% of acetonitrile mixed to 90% of the same buffer as phase B. Liquid-liquid extraction with ethyl acetate solvent was used to recuperate compounds from plasma. The method was validated over a concentration range of 2 and 100ng/mL for GZP and between 1 and 50ng/mL for ELB. The intra- and inter-day precision and accuracy of the quality control samples at low, medium, and high concentration levels exhibited relative standard deviations (RSD)<15%, and the accuracy values ranged from 94.2 to 107.8%. The robustness of the method was established using a two-level full factorial design.

2024-10-01·Pharmacology Research & Perspectives

High efficacy and safety of direct‐acting antivirals for the treatment of chronic hepatitis C: A cohort study conducted in Vietnam

Article

作者: Bui, Van Thi Thu ; Lam, Huong Tu ; Bui, Quynh Thi Huong ; Vo, Thong Duy

Abstract:

Direct‐acting antivirals (DAAs) have revolutionized hepatitis C virus (HCV) treatment through their high cure rates and improved safety profiles. We aimed to evaluate the efficacy and safety, and identify the optimal combination, of DAAs for the treatment of chronic HCV. A retrospective study was conducted of 613 patients with chronic HCV who were treated with DAAs. Demographic, HCV genotype, treatment regimen, virological response, and adverse drug event (ADE) data were collected at the initial visit and 4, 8, 12, and 24 weeks later. The rapid virologic response (RVR) and sustained virologic response (SVR) rates were 90.4% and 97.8% for HCV genotype 1, 89.2% and 98.7% for genotype 6, 92.8% and 99% for genotype 2, and 90.9% and 100% for mixed genotype 2/6 or unspecified genotypes, respectively. There were no significant differences in the RVR and SVR rates for the various DAA regimens. The mean ALT, AST, and GGT activities decreased, and the PLT count increased during the treatments. ADEs occurred in 8% of the patients. The commonest ADEs were itching (3.1%), fatigue (1.8%), and dizziness (1.1%). None of the patients discontinued treatment because of an ADE. Posttreatment disease progression occurred in 7.7% of the patients, including liver fibrosis (3.6%), cirrhosis (1.1%), hepatocellular carcinoma (1.1%), and high alpha‐fetoprotein (AFP) (1%). The factors associated with the achievement of RVR were low viral load, the use of sofosbuvir/ledipasvir or sofosbuvir/daclatasvir regimens, and a treatment duration of 12 weeks. No specific factors were found to be associated with the achievement of SVR. Posttreatment disease progression was associated with a high AFP and the use of sofosbuvir/ledipasvir. Thus, DAAs are highly effective and well‐tolerated means of treating chronic HCV, and significantly improve patient outcomes. Their high efficacy and favorable safety profiles highlight the importance of early diagnosis and the use of personalized treatment strategies.

项与盐酸达拉他韦相关的新闻（医药）

2024-09-05

·生物探索

Nature | 王开拓等解析丙肝病毒HCV表面糖蛋白E1/E2高阶复合物结构

引言慢性丙型肝炎（Chronic Hepatitis C）是由丙肝病毒（Hepatitis C Virus, HCV）引起的一种肝脏炎症。全球约有5000万慢性丙肝病毒感染者，每年约新增100万感染病例。据世界卫生组织估计，2022年约有242,000人死于由丙型肝炎引发的肝硬化和肝癌等并发症。尽管目前已有针对丙肝的特效药物，如索磷布韦、达拉他韦等，但药物价格昂贵，且治愈患者仍有再次感染病毒的风险。因此，推动预防性HCV疫苗的发展具有重大的现实意义。 HCV是一种包膜的单链正链RNA病毒，属于黄病毒科丙型肝炎病毒属。其全长RNA约有9500个碱基对，编码一个超过3000个氨基酸的多聚蛋白前体。该前体在宿主细胞和病毒自身蛋白酶的作用下，裂解成多种独立的病毒蛋白。其中，表面糖蛋白E1和E2位于病毒包膜上，是高度糖基化的蛋白，也是病毒颗粒表面唯一的蛋白质组分。E1和E2以异源二聚体的形式存在于病毒颗粒包膜表面，对病毒侵入细胞至关重要，是现有丙肝病毒中和抗体的主要靶点，也是潜在疫苗开发的主要目标，因此其结构研究受到了广泛关注。然而，E1/E2复合物高度糖基化且结构极不稳定，使得结构解析极具挑战性。此前，最完整的E1/E2结构研究是在2022年10月发表在Science杂志上的E1/E2与三种单克隆抗体形成的复合物【1】。该研究揭示了E1/E2的异二聚化界面、蛋白表面糖基化修饰以及抗体结合表位等关键结构信息，但复合物的跨膜结构域由于过于动态而未能解析。此外，HCV病毒颗粒表面的E1/E2蛋白被认为会形成更高阶的复合物组装形式。尽管其他包膜病毒如HIV、新冠病毒、流感病毒的表面刺突蛋白常形成三聚体结构，但HCV的E1/E2是否形成高阶聚体一直未得到结构信息的验证【2】。 2024年9月4日，哥本哈根大学免疫学和微生物学系（ISIM）的Jannick Prentø和哥本哈根大学生物医学科学学院的Pontus Gourdon和中国科学院植物研究所王开拓合作在Nature杂志上发表了The hepatitis C virus envelope protein complex is a homodimer of heterodimers。这项工作解析了首个丙肝病毒HCV表面糖蛋白E1/E2的高阶复合物冷冻电镜结构。研究结果表明，体外纯化的HCV E1/E2形成了二聚体组装形式，而非其他包膜病毒常见的三聚体结构。这一发现颠覆了先前的认知，对设计有效的HCV疫苗具有重要的指导意义。技术上，由病毒学家和结构生物学家组成的联合研究团队在多年的合作研究中进行了多项技术创新，最终取得了这一成果。E1和E2蛋白的N末端和C末端对蛋白结构和功能至关重要，因此无法使用传统标签方法进行纯化。在先前的Science文章研究中，研究者采用带有Strep标签的单克隆抗体与蛋白复合物共表达，以抗原-抗体复合物的形式纯化整个蛋白复合物。而在本研究中，研究者将Strep标签设计在E2蛋白中间的一个柔性loop区，并进行了功能验证，使得单独纯化蛋白复合物成为可能。此外，由于蛋白复合物表达量极低且在体外体系中极不稳定，研究者克服了蛋白纯化和冷冻制样过程中的多项技术难题。在每次大规模纯化中仅能得到小于10微克样品的情况下，研究者成功对蛋白进行了结构解析。针对蛋白样品的柔性，研究者们采用了多种新的冷冻电镜结构解析技术、密度加强及模型搭建算法。特别是在Alphafold【3】结构预测和基于深度学习的三维密度图后处理算法EMReady【4】的帮助下，研究者构建了几乎所有氨基酸序列的结构模型，覆盖了E1序列的96%和E2序列的90%。相比之下，Science文章中的结构模型仅包括51%的E1和82%的E2序列。文章中最重要的发现是E1/E2异聚体能进一步组装成更高阶的二聚体复合物。这种二聚化是由E2蛋白介导的，相互作用面积约为1200平方埃，主要基于位于蛋白表面的多个氨基酸间的疏水或氢键相互作用，而蛋白表面的糖基基本不参与二聚化。二聚化使得此区域被包裹在复合体内部，而其他暴露区域表面多数都是高度糖基化的，这可能解释了HCV E1/E2糖蛋白复合物的低免疫原性。作者在此基础上开展了一系列的蛋白突变体生化和免疫实验，证明了二聚体界面中的氨基酸序列非常保守，对其突变会影响二聚体的稳定性。此外，先前的研究结果也显示，位于二聚化界面上至少一半的氨基酸残基在所有亚型HCV中都完全保守，且其突变会影响HCV假病毒颗粒（HCV pseudoparticle，或者HCVpp）对细胞的侵染活性【5】。图二：HCV E1/E2蛋白复合物的冷冻电镜结构(Credit: Nature) 此次解析的结构还揭示了多种此前研究中未被观察到的结构细节。首先，复合物的跨膜螺旋区结构首次得到解析，复合物结构中的跨膜蛋白束排列较松散，平均分辨率约5埃，但结合Alphafold结构预测，研究者仍能搭建来自两个蛋白的总共6个跨膜螺旋模型。其中，M1-M2来自E1蛋白的PCR （putative fusion peptide containing region）区域，M1和M2螺旋中间的链接区域（272-281位氨基酸）非常保守，被认为是介导病毒颗粒与侵染细胞融合的肽段（putative fusion peptide，简称pFP）；M3-M4来自E1蛋白的C端，M3前面还发现了一个可能平行于膜所在平面的螺旋，命名为MX螺旋；M5-M6位于E2蛋白的C端。图三：HCV E1/E2复合物中跨膜结构域的位置和结构(Credit: Nature) 其次，结构中首次解析了E2蛋白N末端的区域，包括序列最多样化的hypervariable region 1 (HVR1)以及序列保守但结构非常不稳定的antigenic site 412 (AS412)。这些区域被认为对HCV的免疫逃逸至关重要，但其具体作用机制和结构尚不完全清楚。结构分析发现，HVR1区域可以隐藏多种HCV中和抗体的识别表位以及受体CD81的结合表位，而体外实验也证明，样品与多种中和抗体和受体CD81的结合能力在4摄氏度时较低，在温度升高时会升高，这暗示了此部分结构在病毒侵染和被免疫系统识别时需要进行一定程度的重排。图四：E2蛋白N末端HCV1和AS412区域的结构及其对蛋白结合能力的影响(Credit: Nature) 参考文献 1. Torrents de la Peña A, Sliepen K, Eshun-Wilson L, et al. Structure of the hepatitis C virus E1E2 glycoprotein complex. Science. 2022;378(6617):263-269. 2. Freedman H, Logan MR, Hockman D, Koehler Leman J, Law JLM, Houghton M. Computational Prediction of the Heterodimeric and Higher-Order Structure of gpE1/gpE2 Envelope Glycoproteins Encoded by Hepatitis C Virus. J Virol. 2017;91(8):e02309-16. 3. Jumper J, Evans R, Pritzel A, et al. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature. 2021;596(7873):583-589. 4. He J, Li T, Huang SY. Improvement of cryo-EM maps by simultaneous local and non-local deep learning. Nat Commun. 2023;14(1):3217. 5. Pfaff-Kilgore JM, Davidson E, Kadash-Edmondson K, et al. Sites of vulnerability in HCV E1E2 identified by comprehensive functional screening. Cell Rep. 2022;39(8):110859. https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41586-024-07783-5 责编|探索君排版|探索君文章来源|“BioArt” End 往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文 Cell | 是什么决定了细胞的大小？热文 Nature | 2024年值得关注的七项技术热文 Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell综述

疫苗临床1期临床终止

2024-02-12

·精准药物

2023年我国自主研发的小分子药物一览（含结构）

据不完全统计，2023年，NMPA批准了近111款新药和适应症，FDA批准了近117款新药和适应症，EMA只批准了3款新药和适应症，日本批准了7款新药和适应症。从新药和新适应症获批的数量来看，国内医药行业基本追平美国，显示出较强的创新能力。1）截至2023年12月30日，今年已有34款化学类新药（其中完全国产研发上市15个）、8款生物类新药、4款中药（参味宁郁片、小儿紫贝止咳糖浆、奥兰替胃康片、枳实总黄酮苷提取物），获得NMPA批准上市。从适应症来看，2023年获批的国产创新药中（包括小分子、大分子等），有18款是抗肿瘤药，占比53%。另外，君实生物的氢溴酸氘瑞米德韦片、先声药业的先诺特韦片/利托那韦片组合包装、众生药业的和乐布韦片三款为国产新冠口服药，柯菲平的盐酸柯诺拉赞片、四环医药安纳拉唑钠肠溶片为抑酸治疗创新药。2）截至2023年12月30日，有80款国产1类新药处于上市申请阶段，包括45款化药、25款生物药、9款中药。3）2023年有超40款中国新药获美国FDA资格认定（统计包括快速通道资格、突破性疗法认定以及孤儿药资格），总数量创近4年来新高；包括小分子药物、抗体药物，以及细胞和基因疗法等。4）截至12月30日，中国公司就其开发的创新药与国际公司达成了至少40项license-out授权合作，涉及近50款产品，其中有至少13项合作的总金额在10亿美元以上，数量和金额均创下近年新高。其中，小分子药物和ADC产品数量占比总和接近60%，包括至少12款产品，其中有7项合作的总金额超过了10亿美元。靶点涵盖Nectin-4、Claudin 18.2、HER2、HER3、TROP2、GPRC5D、B7-H4、EGFR/HER3等。往年上市药物回顾：2022年我国自主研发的小分子药物一览（含结构）2021年我国自主研发的小分子药物一览（含结构）2020-2021年我国自主研发的小分子药物一览（含结构）中国企业自主研发上市（不包括合作研发及license-in 产品）的15款小分子新药如下：15.阿泰特韦片/利托那韦片组合包装作用机制：3CL蛋白酶抑制剂中国批准适应症：治疗轻型、中型COVID-19的成年患者；批准时间：2023/11/23；申报公司：福建广生中霖生物技术;其他：商品名泰中定，按照药品特别审批程序，通过应急审评审批。全球另有4个3CL蛋白酶抑制剂已上市：辉瑞的奈玛特韦、盐野义的左可巴（商品名称：XOCOVA，通用名：Ensitrelvir）、海南先声药业的先诺欣和广东众生睿创生物科技的乐睿灵。14.伯瑞替尼作用机制：c-MET抑制剂中国批准适应症：用于治疗具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。批准时间：2023年11月16日；申报公司：北京浦润奥生物科技有限责任公司;其他：2022年，伯瑞替尼治疗MET突变非小细胞肺癌的适应症获得美国FDA罕见病药品的认定。据CDE药物临床试验登记与信息公示平台，国内开展了12项伯瑞替尼相关临床试验，其中6项已完成，适应症涵盖非小细胞肺癌、神经胶质瘤、脑胶质瘤等。13. 甲磺酸贝福替尼胶囊作用机制：EGFR抑制剂中国批准适应症：用于既往经EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗出现疾病进展，并且伴随EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。批准时间：2023年5月29日；申报公司：贝达药业;其他：贝福替尼（代码：D-0316）原研公司益方生物，是一种靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制剂，能够选择性抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变激酶。甲磺酸贝福替尼胶囊的第2项适应症2023年9月28日获中国NMPA批准上市许可，用于具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗。12. 舒沃替尼作用机制：不可逆的选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂中国批准适应症：用于既往经含铂化疗出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者；批准时间：2023年8月23日；申报公司：迪哲医药;其他：是迄今为止肺癌领域首个且唯一获得中、美两国药监部门双“突破性疗法认定”的国创新药。据CDE药物临床试验登记与信息公示，舒沃替尼片开展了8项临床研究，适应症包括非小细胞肺癌和非霍奇金B细胞淋巴瘤。2022年治疗EGFR20号外显子插入突变的NSCLC适应症获美国FDA突破性疗法认定。11. 伊鲁阿克作用机制：ALK/ROS1抑制剂中国批准适应症：主要用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗；批准时间：2023年6月28日；申报公司：齐鲁制药;其他：目前，ALK抑制剂已经从第一代发展到第三代，使患者有了更多更好的治疗选择。二代ALK抑制剂阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼和布格替尼（Brigatinib。三代ALK抑制剂洛拉替尼（Lorlatinib）都显示出优于克唑替尼的疗效，并且阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼（Lorlatinib）均被美国FDA批准为ALK阳性晚期NSCLC的标准一线治疗药物。目前国内已经批准了克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和恩沙替尼用于ALK阳性NSCLC的治疗。10. 磷酸瑞格列汀片作用机制：二肤基肤酶4(DPP-4) 抑制剂中国批准适应症：改善成人2型糖尿病患者的血糖控制；批准时间：2023/06/26；申报公司：恒瑞医药;其他：国内另有8种DPP-4抑制剂（即列汀类）的单方和复方制剂已获批上市许可。9. 安奈拉唑钠肠溶片作用机制：质子泵抑制剂中国批准适应症：治疗十二指肠溃疡；批准时间：2023/06/21；申报公司：轩竹医药科技;其他：据CDE临床试验登记平台，轩竹医药科技共登记7项临床研究，涵盖十二指肠溃疡、反流性食管炎、胃溃疡、辅助用于根除幽门螺旋杆菌4个适应症，其中6项临床研究已完成，1项适应症为反流性食管炎的与雷贝拉唑对照Ⅱ期临床研究正在进行中。8. 伏罗尼布片作用机制：多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂中国批准适应症：联用依维莫司用于既往接受过酪氨酸激抑制剂治疗的晚期肾细胞癌；批准时间：2023/06/07；申报公司：贝达药业;其他：伏罗尼布（代码：CM082）原研Xcovery公司，是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，对VEGFR2、KIT、PDGFR、FLT3和RET均有较强的抑制作用，主要通过抑制新生血管形成来发挥抗肿瘤作用，2018年，贝达药业获得该药全部适应症的国内外开发权益。伏罗尼布共登记13项临床试验，其中4项已完成，1项主动终止，8项进行中，适应症涵盖肾癌、胃癌、湿性年龄相关性黄斑变性、晚期实体瘤和急性髓系白血病。7. 甲磺酸贝福替尼胶囊作用机制：靶向表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂，能够选择性抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变激酶。中国批准适应症：为既往使用EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；批准时间：2023年5月31日；申报公司：贝达药业;其他：商品名称赛美纳。是贝达药业和益方生物联合开发的一款 I 类新型口服第三代EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）。除了贝福替尼这颗新星，贝达药业在肺癌领域中还有埃克替尼、恩沙替尼等药物获得上市批准。其中，埃克替尼是一代EGFR-TKI，也是我国首个拥有自主知识产权的EGFR-TKI。2011 年，随着埃克替尼在国内获批上市，打破了进口药在EGFR突变NSCLC领域的垄断。而恩沙替尼是目前唯一具有中国自主产权的ALK-TKI。作为新型强效、高选择性的新一代ALK-TKI，恩沙替尼具有强大的疗效和安全性优势。恩沙替尼填补了我国ALK领域原研靶向药的空白，为更多ALK阳性NSCLC患者带来新的治疗选择。除此之外，贝达药业的第四代EGFR-TKI及针对TKI耐药患者治疗的EGFR-cMET双抗和Protac项目也在积极开发中。6. 奥磷布韦片作用机制：HCV NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂中国批准适应症：与盐酸达拉他韦联用，治疗初治或干扰素经治的基因1、2、3、6型成人慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染，可合并或不合并代偿性肝硬化；批准时间：2023/05/12；申报公司：南京圣和药业;其他：商品名称圣诺迪，与盐酸达拉他韦联用，不得作为单药治疗。。是一种HCV非结构蛋白5B（NS5B）依赖性RNA聚合酶抑制剂，与吉利德公司的丙肝治疗药物索磷布韦的靶点相同。5. 来瑞特韦片作用机制：3CL蛋白酶抑制剂中国批准适应症：治疗轻中度COVID-19的成年患者；批准时间：2023/03/21；申报公司：广东众生睿创生物科技;其他：商品名称乐睿灵。为口服3CL蛋白酶抑制剂，不需要与肝药酶抑制剂如利托那韦等联用。4. 谷美替尼作用机制：中国批准适应症：治疗具有间质-上皮转化因子(MET)外显子14 跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；批准时间：2023年3月8日；申报公司：上海海和药物研究开发股份有限公司;其他：商品名称海益坦。由海和药物与中国科学院上海药物研究所合作研发，2021年9月被中国NMPA纳入突破性治疗品种名单，2022年1月获得美国FDA罕见病用药认定。3. 盐酸凯普拉生片作用机制：钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)中国批准适应症：十二指肠溃疡和反流性食管炎；批准时间：2023/02/14；申报公司：江苏柯菲平医药;其他：全球另有4个同靶点品种已获批上市许可。2022年9月，复星医药公司新闻宣布与江苏柯菲平医药合作，对盐酸凯普拉生进行全球开发，并获得其口服制剂和注射剂的独家商业化权利。2. 氢溴酸氘瑞米德韦片作用机制：RNA依赖性的RNA聚合酶 (RdRp)中国批准适应症：治疗轻中度COVID-19的成年患者；批准时间：2023/01/28；申报公司：上海旺实生物医药科技;其他：2023年1月28日通过应急审评审批程序全球首次获得中国NMPA附条件批准上市许可。是一种靶向RdRp的核苷类似物，其代谢产物116-NTP与瑞德西韦（Remdesivir）的主要活性代谢产物GS-443902相似，区别为GS-443902杂环上的一个氢原子位被氘原子取代。1. 先诺特韦片/利托那韦片组合包装先诺特韦结构式作用机制：3CL蛋白酶抑制剂中国批准适应症：治疗轻中度COVID-19的成年患者；批准时间：2023/01/28；申报公司：海南先声药业;其他：首个国产3CL靶点新冠口服小分子药物，先诺欣的首发报价不到辉瑞帕克洛维（商品名称：Paxlovid）（1890元/疗程）的40%、默沙东莫诺拉韦胶囊（1500元/疗程）的50%。先诺特韦（代码：SIM 0417、SSD8432）是一种3CL蛋白酶抑制剂，与辉瑞公司的奈玛特韦靶点相同。2021年11月，海南先声药业与中国科学院上海药物研究所和武汉病毒研究所签订技术转让协议，获得该产品的全球开发、生产和商业化独家权力。附录：上表来自：药春秋上表来自：药春秋2024年有望在中国获批的重磅新药（来自医药魔方） NMPA批准新药和新适应症(2023)（下表来自：药闻窗）2023年中国创新药license in交易TOP15（按总金额计，单位：亿美元；来自医药魔方）综合自：药渡、药明康德、医药观澜、药闻窗、药春秋、医药魔方等声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓

引进/卖出孤儿药上市批准抗体药物偶联物突破性疗法

2024-01-31

·GBIHealth

当“仅退款”模式开始卷向医药行业（下篇：国内实践）

上篇文章分析了“按疗效付费”模式在海外市场的发展历程（当“仅退款”模式开始卷向医药行业—上篇：海外实践），本期文章将介绍该付费模式在国内市场的发展现状。中国开展的按疗效付费包括基本医疗保险和商业保险维度。控制医保金使用的包括早期浙江省肝移植手术，少数省市的中医药疗法，以及一些诊断和耗材。商业保险更针对那些医保外高值药品的支付，包括阿斯利康泰瑞沙、百时美施贵宝丙肝疗法，以及此次的CAR-T疗法。肝移植手术中国按疗效付费实践可追溯到2017年，浙江省人力社保厅发文，为减轻肝移植患者医疗费用负担，4家试点医院将从2018年1月1日起对当地户籍患者开展肝移植术基本医疗保险按绩效支付试点，为期5年。肝移植术按“乙类”项目纳入基本医疗保险支付范围，个人自理比例30%，除此之外医保按绩效与医疗机构进行结算。具体有三种情况：≤18岁患者出院时结清个人承担费用，医保按应支付费用的70％结算，患者出院后存活满1年的，医保按应支付费用的20%再次结算；患者出院后存活满3年的，医保按应支付费用的10%再次结算。＞18岁患者出院时结清个人承担费用，医保按应支付费用的90％结算；患者出院后存活满1年的，医保按应支付费用的5%再次结算；患者出院后存活满3年的，医保按应支付费用的5%再次结算。此外，患者出院后存活满5年的，医保在预留费用中对医疗机构予以激励。5年期满后，由浙江省省级医疗保险服务中心根据患者生存情况、医疗质量、费用负担等因素对医疗机构进行绩效评价，并予以相应激励。中医治疗随着DRG付费开始试点，部分地区开始在DRG的基础上探索中医的按疗效付费方案。究其原因，主要是由于DRG以西医的诊断和手术名称进行分组，目前还没有成熟的中医诊断分组器，中医诊疗病例只能进入非手术组，其支付标准远低于西医的手术组，无法体现中医特色操作及治疗的价值。作为全国首批DRG试点的30个城市之一，四川省攀枝花市于2020年7月率先实施按中医疗效价值付费。9个传统中医药治疗的病种：血栓性外痔、混合痔、跖骨骨折、趾骨骨折、儿童胫腓骨干骨折、单纯性胸椎骨折、单纯性腰椎骨折、腰椎间盘突出和异位妊娠（输卵管妊娠）按照疗效对应DRG病组等值付费。2021年，浙江省医保局为支持中医发展，对与西医具有相同疗效的中医传统技术予以政策倾斜，形成以中医治疗难易程度、疗效价值为主要内容的评价机制。兰溪市作为浙江省首个试点地区，遴选桡骨远端骨折等10个骨科病种，实施中医按疗效价值付费。改革当年，全市完成相关病种中医治疗214例，结算金额达135.91万元。患者不用手术，医保报销比例不受影响，人均自费费用减少近6000元。浙江省对以中医药治疗为主的病种进行差值补偿，是基于需求侧患者端的支付改革，是对DRG付费办法的完善，其基本思路是中西医同病同效同价，即同一病种，采用中医疗法若能达到与西医手术相同的疗效，则参照DRG的西医手术组标准按比例支付。2022年7月，上海市医保局发布《关于开展中医优势病种按疗效价值付费试点工作的通知》，以中西医同病同效同价和“优势突出、临床成熟、疗效确切、安全可控”为原则，确定“肛痈”等22个中医优势病种作为第一批试点病种开展按疗效价值付费试点，并选择22家中医、中西医结合医院作为首批试点单位。还有湖南、甘肃等省市也公布中医方面的按疗效付费政策。检测项目/医用耗材2021~2022年，上海市医保局先后对6种检测项目和2种耗材实施按绩效支付，检测项目包括：7种微小核糖核酸检测、人工智能辅助治疗技术、肿瘤消融治疗技术（冷冻）、Septin9基因甲基化检测、超选择脑动脉腔内血栓取出术以及机器人X射线立体定向放射治疗；耗材为心脏瓣膜（折叠）和心腔超声导管。每年2月起，对定点医疗机构上一年度开展指定项目或使用相应耗材的，按绩效评价指标进行考核。开展例数少于30例的医疗机构不纳入考核。达到指标要求的，全额支付；未达到指标要求或填报例数低于医保结算例数90%的，根据项目医保支付部分的费用（按项目医保交易金额*医保基金平均支付水平（80%）测算）扣减5%。鉴于国家医保的“保基本”特征，对一些高值药品带来的风险，无法由国家医保承受，因此还需商业保险分担风险。丙肝治疗药创新支付2017年8月15日，第一张“按疗效付费”保单在上海开出。由华泰财险出具的保单对保险期内服用抗病毒治疗药物（百立泽+速维普）的丙型肝炎患者进行承保，入组患者完成一个疗程24周的治疗并随访12周后，如果未能达到治疗，保险公司将补偿被保险人部分购药费用，补偿金额为30000元。2017年4月，百时美施贵宝成人基因1b型慢性丙型肝炎治疗方案——百立泽（盐酸达拉他韦片）联合速维普（阿舒瑞韦软胶囊）获原国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市，每个疗程患者需自付5~6万元。然而，该保单的投保人并不是购药患者，而是上药云健康，保费800元亦由上药云健康方面支付。保单还拉入了中国目前的第三方检测公司金域检验。金域方面将提供被保险人的HCV基因分型报告、NS耐药突变检测报告和治疗前后3次的HCV-RNA定量检测报告。而这些报告，将成为衡量治疗和理赔与否的直接依据。泰瑞沙创新支付2017年3月，阿斯利康第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂泰瑞沙（奥希替尼）在中国获批上市。该药是全球第一个上市，也是中国首个获批的用于EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的肿瘤药物。当时，该药在国内价格超过5万/月。为促进新药上市销售，阿斯利康推出了慈善赠药计划和分期付款计划，两个方式组合很大程度减轻了患者负担。但尽管泰瑞沙疗效获得了临床一致认可，但不能保证T790M突变患者用药都有效果。在《新英格兰杂志》上发表的一项临床研究显示，仍有13%左右的患者可能在3个月之内病情进展。据此，AZ在肿瘤领域开创性的发布了疗效险：由镁信健康携手华泰保险推出的按疗效付费模式，即T790M阳性的肺癌患者，在使用泰瑞沙4个月（自费购药期）之内出现病情进展、不幸身故的话，则可获得5万元的保险补偿费用。“慈善赠药+分期付款+疗效险”三管齐下，在泰瑞沙上市后的第一年，阿斯利康迅速获得了一定数量的二线治疗患者。2018年8月，泰瑞沙获批一线适应证。同年9月，阿斯利康升级了保险，不再进行慈善赠药和分期付款，仅对疗效险进行了优化：患者用药10个月内发生疾病进展或死亡，最高将得到50%的药费赔付。2019年底，泰瑞沙通过医保谈判进入国家医保目录，价格从51000元/盒降至15300元/盒。之后，阿斯利康再次升级疗效险，联合基因检测公司筛选患者，制定治疗方案，如患者治疗1年后仍出现进展，则赔付医保报销后的100%/无医保报销的50%，并且方案包含了更多阿斯利康的产品。总结医疗服务不同于其他商品买卖，难以做到钱货两清双方满意，如果遇上疑难重症，最坏的情况就是人财两失。为了减轻新药治疗不达预期造成的损失，“按疗效付费”应运而生。如前所述，“按疗效付费”主要是为了分摊风险，让药厂也承担一部分治疗失败的损失。而由于国家医保的职责不同，因此相比国外的风险共担（费用方面）主体是政府和企业，国内的风险共担主要由患者和企业共同负担，尤其对那些国家医保无法买单的高值特药来说更是如此，因此对创新支付方式的呼声日渐高涨。对高值创新药来说，目前更多只能由商业保险公司承保。按疗效付费对于药企来说，有望增加药品销量；对于病人来说，有助于消除他们在用药前的顾虑。而对承保公司来说，设计按疗效付费套餐的前提，除了要有对新药又期盼又顾虑的投保人群体，也要对创新药疗效有充分的信心。但是具体到实际层面，会浮现出更多问题。“ 有业内人士表示，如果医院科室利益和诊疗效果直接挂钩，尽管能在很大程度上激发医生的积极性，但由此也暴露出一些其他方面的问题，例如拒收病情复杂的患者、通过各种手段进行数据造假等，商业保险公司可能也会拒绝为一些人群承保/赔付。”因此，如果要推行按疗效付费模式，就必须建立科学的考核指标，设置完善的奖惩机制。但是，谁来评价疗效？疗效指标如何设定？如果出现纠纷，谁来协调？按疗效付费无法适用于所有病种，如果简单地把“疗效”和“价格”对等起来，认为花钱就要买到对应的效果，一旦不如心理预期，就会衍生更多的麻烦。归根到底，按疗效价值支付方式是多方利益博弈后寻找到的一个平衡点，而这场博弈的规则还需要更长时间的摸索去建立。参考文献：1.https://www.baiji.com.cn/news/baiji_news/2017/0816/318908.html；首张“按疗效付费”的保单长啥样？2.https://mp.weixin.qq.com/s/4NEzGiiCmH-JWJsLHiV03w；全省率先！在攀枝花用传统中医治疗这些病将按疗效付费3.https://mp.weixin.qq.com/s/WuCVLkF8BQvNadNORWpcAA；浙江试点肝移植术纳入医保，个人自理三成！4.https://mp.weixin.qq.com/s/s3ta9eukB_gReJ4cI_CTyQ；中医按疗效付费2年带来新变化5.https://ybj.sh.gov.cn/qtwj/20210414/a4d9d5b7509c4dca99489d6f6fce6e07.html；关于部分诊疗项目试行按绩效支付的通知沪医保医管发〔2021〕14号6.https://ybj.sh.gov.cn/qtwj/20220120/d85cb2c5f04c44cd8fa871b2ad904003.html；关于部分诊疗项目试行按绩效支付的通知沪医保医管发〔2022〕7号7.https://ybj.sh.gov.cn/qtwj/20220519/ad620ec0be714247b43cbf87ca53c7f2.html；关于部分医用耗材试行按绩效支付的通知沪医保医管发〔2022〕19 号8.https://www.163.com/dy/article/F170IIGM05384OHU.html；按疗效付费？肿瘤药居然还能这样做？联系我们投稿 | 发稿 | 媒体合作▶ sylvia.hua@generalbiologic.com数据库 | 咨询服务 | 资讯追踪▶ 点击左下“阅读原文”完成表单填写点击阅读原文立即订阅相关报告

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D10105	盐酸达拉他韦	J05AP07	DB09102

研发状态

批准上市

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适应症	国家/地区	公司	日期
丙型肝炎	中国	Bristol-Myers Squibb (Singapore) Pte Ltd.	2017-04-24
慢性丙型肝炎基因型 3	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2015-07-24
慢性丙型肝炎	欧盟	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2014-08-22
慢性丙型肝炎	冰岛	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2014-08-22
慢性丙型肝炎	列支敦士登	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2014-08-22
慢性丙型肝炎	挪威	Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG	2014-08-22

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
代偿期肝硬化	临床3期	澳大利亚	Bristol Myers Squibb Co.	2015-02-01
代偿期肝硬化	临床3期	法国	Bristol Myers Squibb Co.	2015-02-01
慢性丙型肝炎基因型 1	临床3期	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2013-12-01
慢性丙型肝炎基因型 1	临床3期	澳大利亚	Bristol Myers Squibb Co.	2013-12-01
慢性丙型肝炎基因型 1	临床3期	加拿大	Bristol Myers Squibb Co.	2013-12-01
慢性丙型肝炎基因型 1	临床3期	法国	Bristol Myers Squibb Co.	2013-12-01
纤维化	临床3期	美国	Bristol Myers Squibb Co.	2013-12-01
纤维化	临床3期	澳大利亚	Bristol Myers Squibb Co.	2013-12-01
纤维化	临床3期	加拿大	Bristol Myers Squibb Co.	2013-12-01
纤维化	临床3期	法国	Bristol Myers Squibb Co.	2013-12-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT01866930 (DIMENSION, CTgov)	临床3期	合并感染 \| HIV感染 \| 慢性丙型肝炎	453	Lambda+DCV+Ribavirin+RBV (Cohort A: HCV GT-2 or GT-3)	夢觸糧鏇繭糧鹽齋糧齋(蓋積製窪醖簾範範鹹鏇) = 糧膚膚壓觸觸築糧願鹹蓋膚築鏇製獵築醖齋艱 (遞鏇鏇鑰鹽齋齋壓繭構, 構齋鑰願糧齋廠淵鏇鏇 ~ 網鏇淵製壓網壓鹽積窪) 更多	-	2023-06-13
				Lambda+DCV+Ribavirin+RBV (Cohort B: HCV GT-1 or GT-4)	夢觸糧鏇繭糧鹽齋糧齋(蓋積製窪醖簾範範鹹鏇) = 鏇範齋醖夢艱繭顧齋醖蓋膚築鏇製獵築醖齋艱 (遞鏇鏇鑰鹽齋齋壓繭構, 餘夢構構獵繭鹹淵壓觸 ~ 築餘壓願窪艱顧網築壓) 更多
ISN WCN2023	N/A	-	125	Sofosbuvir 200 mg	襯簾願壓積鏇壓醖積糧(鏇鑰鬱襯鹽選憲簾糧範) = No patient discontinued antiviral therapy due to side effects 遞觸遞餘選築鏇壓觸築 (餘衊築構餘鬱鑰獵齋觸 ) 更多	积极	2023-03-01
				Daclatasvir 60 mg
NCT03480932 (CTgov)	临床2/3期	慢性丙型肝炎	150	Sofosbuvir+Pegylated interferon alfa-2a+Daclatasvir (SOF+DAC+PEG)	遞獵餘網積網膚夢範簾(製獵遞衊衊積艱獵醖糧) = 廠醖選蓋鑰憲構鹹積衊鹹網鹽獵蓋選壓艱鏇齋 (簾餘遞衊壓獵築遞遞繭, 壓鹹遞顧淵簾憲繭壓艱 ~ 簾鏇夢範艱範鏇憲積構) 更多	-	2021-05-18
				Sofosbuvir+Daclatasvir (SOF+DAC, DOT)	遞獵餘網積網膚夢範簾(製獵遞衊衊積艱獵醖糧) = 廠範餘獵淵夢襯餘醖網鹹網鹽獵蓋選壓艱鏇齋 (簾餘遞衊壓獵築遞遞繭, 構繭醖餘簾構艱餘餘糧 ~ 鬱餘鑰構夢餘鹹構鹹網) 更多
NCT03487848 (CTgov)	临床2期	慢性肝炎 \| 假性高钾血症Cardiff型 \| 丙型肝炎	5	Daclatasvir (DCV)+Sofosbuvir (SOF)	網觸簾顧觸鹹壓構觸齋(鑰蓋醖願齋觸構齋糧願) = 壓顧鬱廠範襯鑰衊築窪襯齋鏇鏇選艱鹽積衊窪 (夢壓選淵憲衊網醖鹹築, 網憲鏇鹽鑰淵蓋膚選淵 ~ 鏇獵齋糧顧襯鬱廠鏇觸) 更多	-	2021-04-20
P1384 (ERA2020)	N/A	肾功能不全 \| 慢性丙型肝炎 hemoglobin \| serum creatinine	235	Direct Acting Anti-Virus	願繭積齋積積齋壓繭繭(選鹹遞齋構壓網蓋艱蓋) = 窪網觸膚糧齋獵鹽繭窪壓艱齋衊積廠築願膚簾 (醖襯夢製網壓夢鏇餘醖 ) 更多	积极	2020-06-06
				Direct Acting Anti-Virus	願繭積齋積積齋壓繭繭(選鹹遞齋構壓網蓋艱蓋) = 襯顧築願襯餘繭憲鏇願壓艱齋衊積廠築願膚簾 (醖襯夢製網壓夢鏇餘醖 ) 更多
NCT03200184 (SD1000, Pubmed \| Clin Infect Dis) 人工标引	临床3期	丙型肝炎	1,361	Sofosbuvir and daclatasvir (intention-to-treat)	繭壓願構膚醖廠廠齋淵(獵構鬱築淵構鑰鬱選窪) = 糧積廠鏇觸鏇網憲鬱鑰繭選鹽廠繭積積鹹網廠 (糧蓋願築廠鏇糧憲窪鏇 )	积极	2020-05-06
				Sofosbuvir and daclatasvir (per-protocol)	繭壓願構膚醖廠廠齋淵(獵構鬱築淵構鑰鬱選窪) = 觸蓋獵廠顧願簾觸膚獵繭選鹽廠繭積積鹹網廠 (糧蓋願築廠鏇糧憲窪鏇 )
NCT03540212 (Pubmed \| Curr Opin Pulm Med)	临床2/3期	丙型肝炎	17	Daclatasvir 60 mg	獵鏇夢構鹽鹽醖襯築構(蓋顧鬱製壓鑰鏇積糧構) = 餘鏇鹽構窪鏇積範鏇繭顧顧築蓋蓋網繭築衊鏇 (蓋遞廠選憲齋鹹淵鑰艱 ) 更多	-	2020-05-05
ISN WCN2020	N/A	维持	82	Half-dose Sofosbuvir [200 mg] and Daclatasvir (60 mg)	淵糧襯顧鏇齋製遞夢壓(蓋觸構觸製廠艱窪憲顧) = There were nonsignificant gastrointestinal side effects in the full dose Sofosbuvir group. All patients tolerated the DAAs well and none of the patients reported any serious adverse events. No patient discontinued antiviral therapy due to side effects 鑰構願獵構鹽壓憲構艱 (顧憲獵鏇網齋鬱積構鬱 ) 更多	积极	2020-03-01
				Full-dose Sofosbuvir 400mg and Velpatasvir (100 mg)
NCT01995266 (CTgov)	临床3期	慢性丙型肝炎基因型 1b	218	daclatasvir (DCV)	艱顧鹹憲簾鑰蓋構糧製(壓鏇鹽鬱鏇積廠簾鏇窪) = 鹹糧選選積夢膚鏇鑰觸鏇簾鹹鬱壓鏇襯鏇鹽鑰 (構遞衊窪製壓鹹鏇蓋憲, 網衊蓋醖蓋糧淵醖膚廠 ~ 製齋醖鏇廠淵鏇選壓餘) 更多	-	2019-07-11
NCT01741545 (MAGNITUDE, CTgov)	临床3期	血友病 \| 慢性丙型肝炎	71	Lambda+daclatasvir+Ribavirin (Cohort A)	餘夢憲選網淵蓋餘窪衊(齋獵壓顧範憲壓窪壓構) = 構壓壓蓋艱築糧積鏇膚齋鏇餘壓願鬱網繭膚窪 (鹹簾鬱窪糧糧蓋築範簾, 選願蓋繭構襯獵膚艱壓 ~ 鬱網製淵選餘遞衊觸憲) 更多	-	2019-06-24
				Lambda+daclatasvir+Ribavirin (Cohort B)	餘夢憲選網淵蓋餘窪衊(齋獵壓顧範憲壓窪壓構) = 製鹽獵蓋艱壓簾選夢鹹齋鏇餘壓願鬱網繭膚窪 (鹹簾鬱窪糧糧蓋築範簾, 鬱廠糧獵膚積齋糧廠糧 ~ 廠壓積蓋鹹鏇艱願鹽蓋) 更多