Daclatasvir Dihydrochloride

药物设计是新药发现的核心，因为它将治疗假设和药物特性、药理学及安全性融合于药物分子的研发之中。自20世纪中叶“理性药物设计”兴起以来，药物设计领域包括定量构效关系（QSAR）、基于配体的药物设计、计算机辅助药物设计、基于结构的药物设计、基于性质的药物设计等多种方法都取得了显著的进步。尽管这些进展为药物发现带来了巨大推动力，但由于药物设计是一个复杂的多参数优化任务，因此成功的药物发现仍然需要一定的偶然性。 在药物设计的演进中，基于性质的药物设计（PBDD）的兴起是小分子药物开发的一个重要转折点。PBDD强调通过仔细考虑和调节分子的理化性质来优化药物的药理学和安全性特征，包括药学、药代动力学和毒代动力学特性。该方法旨在通过优化分子性质来提高药物的口服生物利用度，进而获得更好的治疗效果。 基于特性的药物设计的演变 PBDD的演变可以追溯到20世纪60年代，当时Corwin H. Hansch及其合作者开发的QSAR促进了药物化学家对化学结构、理化性质和生物活性之间关系的理解。Hansch等人提出的最低疏水性（MH）概念强调了在药物设计中控制脂溶性的重要性。然而，随着体外高通量筛选（HTS）和组合化学的兴起，药物化学家开始更多地关注体外活性优化，而对分子和理化性质的关注有所减少。 Rof5 为了应对这一趋势，Christopher A. Lipinski及其同事在1997年提出了著名的“Lipinski的5规则”（Rof5）。这一开创性的规则基于对已批准药物和进入二期临床试验的在研药物的分析，预测了当分子量、辛醇-水分配系数的对数值、氢键供体和受体计数超过一定阈值时，化合物更可能具有较差的吸收或渗透性。Rof5的提出重新激发了药物化学家对分子和理化性质与口服生物利用度之间关系的关注，并开启了现代基于性质的药物设计时代。 VRs 随后，Veber及其同事在2002年提出了另一种基于规则的药物设计方法——Veber规则（VRs）。VRs基于临床候选药物的分析，预测了当可旋转键计数和拓扑极性表面积满足一定条件时，化合物更有可能具有可接受的口服生物利用度。尽管这些规则受到了一些批评，但Lipinski的5规则经受住了时间的考验，仍然被广泛应用于药物设计的实践中。 基于性质的药物设计作为现代药物设计的重要组成部分，为开发更多新颖复杂的口服小分子药物、追求更具挑战性的治疗目标以及治疗更复杂的疾病提供了可能。这一方法的成功应用不仅提高了药物发现的效率，也为改善人类健康做出了重要贡献。 LipE 由Leeson和Springthorpe于2007年开发的脂溶性效率（LipE），是基于性质的药物设计中复合指标方法的早期示例，帮助药物化学家更好地理解理化性质如何影响药物效力、选择性和安全性。LipE可以看作是Hansch及其同事开发的最低疏水性（MH）原则的定量形式。基于对已批准药物的分析，当LipE > 5时，化合物更有可能具有临床可开发性。LipE和其他基于复合指标的药物设计方法从Hopkins及其同事在2004年开发的配体效率（LE）指标演变而来。尽管许多基于复合指标的方法的数学有效性受到质疑，但LipE作为衡量化合物质量的指标，其持久价值已被证明。 Fsp3 Lovering及其同事在2009年开发的sp3分数（Fsp3）代表了一种新的基于单一性质的方法，为药物化学家提供了一种评估和利用分子形状影响药学性质和可开发性的新方法。基于对发现化合物、在研药物和已批准药物的分析，Fsp3预测当Fsp3 > 0.40时，发现化合物更有可能成为药物。这一观察归因于增加的Fsp3导致水溶性增加，这对于成功的药物发现至关重要。Macdonald和Ritchie在2009年分析了芳香环（AR）计数对化合物可开发性的影响，预测当AR计数≤ 3时，化合物更有可能成为药物，因为增加的AR计数会降低水溶性。像Rof5和LipE一样，Fsp3被证明可以提高化合物临床成功机率。 其他基于性质的药物设计方法 自1997年Rof5问世以来，许多额外的基于性质的药物设计方法也被开发了出来。其他值得注意的方法包括Wager及其同事在2010年开发的中枢神经系统多参数优化（CNS MPO）算法，这是第一个基于MPO评分的基于性质的药物设计方法。CNS MPO算法结合了cLogP、cLogD、TPSA、MW、HBD和pKa，并预测当CNS MPO评分≥4时，化合物更有可能具有良好的中枢神经系统穿透性和ADME及安全性特征。Young及其同事在2011年开发的性质预测指数（PFI），预测当PFI < 7时，化合物更有可能具有良好的开发性。Kihlberg及其同事在2014年发表的超越Rof5（bRof5）性质空间分析预测，通过实施分子内氢键和大环化设计策略或使用替代配方和中高剂量，可以减轻此性质空间中化合物的口服生物利用度风险。新的基于性质的药物设计方法仍在不断开发；然而，其影响和持久性仍需观察。 图1.基于特性的药物设计和口服小分子药物的演变 基于性质的药物设计方法的分类 迄今为止开发的基于性质的药物设计方法可以分为六类：单一性质、性质-活性关系、一系列规则、复合指标、MPO评分和AI/ML模型（ individual properties, property–activity relationships, sets of rules, composite metrics, MPO scores, and AI/ML models）。由于药物设计仍然是一个复杂的多参数优化挑战，没有一种方法是万能的，现代基于性质的药物设计需要战略性和综合性地使用多种方法。现代计算工具使基于性质的药物设计对药物化学家更加易于接近，并促进了其广泛采用；然而，应尽可能使用测量而非计算的分子和理化性质。对于一个化学系列的基于性质的药物设计的整体方法需要考虑以下几点：1）单一性质以集中设计假设和提案；2）性质-活性关系以启发、验证或否定设计假设；3）一系列规则作为评估设计提案性质空间风险的指南；以及4）复合指标、MPO评分和ADME相关的AI/ML模型以进一步评估设计提案的风险和质量。最终，药物化学家必须遵循化学系列的构效关系（SAR）数据，并根据需要调整其基于性质的药物设计方法。 图 2. 基于特性的药物设计方法类别 基于特性的药物设计的影响 现代小分子药物发现中的多参数优化工作中，药物化学家现在将基于性质的药物设计作为其不可或缺的一部分。 基于性质的药物设计的普及性可以通过药物设计相关文章的引用次数看出。根据SciFinder的引用搜索，Lipinski的Rof5、Leeson的LipE和Lovering的Fsp3的出版物分别获得了20156、1848和2688次引用。 这些基于性质的药物设计方法已促成许多口服小分子药物的开发；一些批准药物的例子中，这些方法被引用为设计考虑因素。自1997年发布以来，Rof5及其包含的四个参数已经作为药物设计的考虑因素，并最近被报道为设计futibatinib（用于治疗不可切除的局部晚期或转移性肝内胆管癌的FGFR 1-4共价抑制剂）的关键因素。LipE同样为几种批准药物设计中的考虑因素：1）crizotinib，c-Met和ALK的双重抑制剂，用于治疗转移性非小细胞肺癌等；2）lorlatinib，大环双重抑制剂，用于难治性和转移性非小细胞肺癌；3）vonoprazan，胃H+/K+ ATP酶抑制剂，用于侵蚀性食管炎和幽门螺杆菌感染的辅助治疗；4）osimertinib，EGFR共价抑制剂，用于治疗转移性非小细胞肺癌；5）fezolinetant，NK3R拮抗剂，用于治疗因更年期引起的中度至重度血管运动症状。 Fsp3被引用为fezolinetant及其他一些批准药物设计中的考虑因素：1）daclatasvir，HCV NS5A抑制剂，用于治疗慢性丙型肝炎病毒1或3型感染；2）delgocitinib，JAK 1-3和TYK2抑制剂，用于治疗特应性皮炎；3）pemigatinib，FGFR 1-3抑制剂，用于治疗复发或难治性髓系/淋巴系肿瘤和局部晚期或转移性胆管癌。这些例子表明，基于性质的药物设计已促成了更多新颖复杂的口服小分子药物的开发，追求更具挑战性的治疗目标，并治疗更复杂的疾病。 结论 1988年，诺贝尔生理学或医学奖授予James W. Black、Gertrude B. Elion和George H. Hitchings，以表彰他们在“药物治疗重要原则(即“理性药物设计”)”方面的贡献。早期的药物发现主要源于对天然产物的化学修饰，但是James W. Black等人引入了一种基于对基本生化和生理过程理解进而进行药物发现的方法（理性药物设计）。这是迄今为止唯一因药物设计和发现方法而授予的诺贝尔奖，也是自20世纪初Paul Ehrlich建立药物化学基础原则以来，唯一授予药物化学家的诺贝尔奖（Gertrude B. Elion）。作者认为，基于性质的药物设计，结合其他药物设计方法和与药物发现相关的其他进步，使得开发更多新颖复杂的口服小分子药物、追求更具挑战性的治疗目标以及治疗更复杂的疾病成为可能。 作者提议将诺贝尔生理学或医学奖授予基于性质的药物设计，并提议Christopher A. Lipinski、Paul D. Leeson和Frank Lovering作为获奖者，以表彰他们在“药物设计重要原则”方面的发展，这些原则促成了众多批准药物的开发。尽管药物设计以前主要集中在优化效力上，他们引入了一种基于考虑基本分子和理化性质如何影响药学、药效、药代动力学和安全性特征的更整体的方法。Lipinski在1997年开发的Rof5引入了一种关于分子和理化性质如何影响口服生物利用度的新原则。Leeson在2007年开发的LipE引入了一种关于理化性质如何影响效力、选择性和安全性的新原则。最后，Lovering在2009年开发的Fsp3引入了一种关于分子形状如何影响药学特性和可开发性的新原则。作者承认该提议可能会引发一些争论，但对于药物发现界和公众来说，认识到“化学家发明药物，药物拯救生命”至关重要。而获得诺贝尔奖是最好的方式。 参考资料：Property-Based Drug Design Merits a Nobel Prize Lewis D. Pennington, Matthew J. Hesse, Dennis C. Koester, Rory C. McAtee, Alshaima’a M. Qunies, and Dennis X. Hu Journal of Medicinal Chemistry Article ASAP DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c01345 版权信息 本文系AIDD Pro接受的外部投稿，文中所述观点仅代表作者本人观点，不代表AIDD Pro平台，如您发现发布内容有任何版权侵扰或者其他信息错误解读，请及时联系AIDD Pro (请添加微信号sixiali_fox59)进行删改处理。 本文为原创内容，未经授权禁止转载，授权后转载亦需注明出处。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn 关注我，更多资讯早知道↓↓↓

据不完全统计，2023年，NMPA批准了近111款新药和适应症，FDA批准了近117款新药和适应症，EMA只批准了3款新药和适应症，日本批准了7款新药和适应症。从新药和新适应症获批的数量来看，国内医药行业基本追平美国，显示出较强的创新能力。1）截至2023年12月30日，今年已有34款化学类新药（其中完全国产研发上市15个）、8款生物类新药、4款中药（参味宁郁片、小儿紫贝止咳糖浆、奥兰替胃康片、枳实总黄酮苷提取物），获得NMPA批准上市。从适应症来看，2023年获批的国产创新药中（包括小分子、大分子等），有18款是抗肿瘤药，占比53%。另外，君实生物的氢溴酸氘瑞米德韦片、先声药业的先诺特韦片/利托那韦片组合包装、众生药业的和乐布韦片三款为国产新冠口服药，柯菲平的盐酸柯诺拉赞片、四环医药安纳拉唑钠肠溶片为抑酸治疗创新药。2）截至2023年12月30日，有80款国产1类新药处于上市申请阶段，包括45款化药、25款生物药、9款中药。3）2023年有超40款中国新药获美国FDA资格认定（统计包括快速通道资格、突破性疗法认定以及孤儿药资格），总数量创近4年来新高；包括小分子药物、抗体药物，以及细胞和基因疗法等。4）截至12月30日，中国公司就其开发的创新药与国际公司达成了至少40项license-out授权合作，涉及近50款产品，其中有至少13项合作的总金额在10亿美元以上，数量和金额均创下近年新高。其中，小分子药物和ADC产品数量占比总和接近60%，包括至少12款产品，其中有7项合作的总金额超过了10亿美元。靶点涵盖Nectin-4、Claudin 18.2、HER2、HER3、TROP2、GPRC5D、B7-H4、EGFR/HER3等。往年上市药物回顾：2022年我国自主研发的小分子药物一览（含结构）2021年我国自主研发的小分子药物一览（含结构）2020-2021年我国自主研发的小分子药物一览（含结构）中国企业自主研发上市（不包括合作研发及license-in 产品）的15款小分子新药如下：15.阿泰特韦片/利托那韦片组合包装作用机制：3CL蛋白酶抑制剂中国批准适应症：治疗轻型、中型COVID-19的成年患者；批准时间：2023/11/23；申报公司：福建广生中霖生物技术;其他：商品名泰中定，按照药品特别审批程序，通过应急审评审批。全球另有4个3CL蛋白酶抑制剂已上市：辉瑞的奈玛特韦、盐野义的左可巴（商品名称：XOCOVA，通用名：Ensitrelvir）、海南先声药业的先诺欣和广东众生睿创生物科技的乐睿灵。14.伯瑞替尼作用机制：c-MET抑制剂中国批准适应症：用于治疗具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。批准时间：2023年11月16日；申报公司：北京浦润奥生物科技有限责任公司;其他：2022年，伯瑞替尼治疗MET突变非小细胞肺癌的适应症获得美国FDA罕见病药品的认定。据CDE药物临床试验登记与信息公示平台，国内开展了12项伯瑞替尼相关临床试验，其中6项已完成，适应症涵盖非小细胞肺癌、神经胶质瘤、脑胶质瘤等。13. 甲磺酸贝福替尼胶囊作用机制：EGFR抑制剂中国批准适应症：用于既往经EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗出现疾病进展，并且伴随EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗。批准时间：2023年5月29日；申报公司：贝达药业;其他：贝福替尼（代码：D-0316）原研公司益方生物，是一种靶向EGFR的酪氨酸激酶抑制剂，能够选择性抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变激酶。甲磺酸贝福替尼胶囊的第2项适应症2023年9月28日获中国NMPA批准上市许可，用于具有表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗。12. 舒沃替尼作用机制：不可逆的选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂中国批准适应症：用于既往经含铂化疗出现疾病进展，或不耐受含铂化疗，并且经检测确认存在表皮生长因子受体（EGFR）20号外显子插入突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者；批准时间：2023年8月23日；申报公司：迪哲医药;其他：是迄今为止肺癌领域首个且唯一获得中、美两国药监部门双“突破性疗法认定”的国创新药。据CDE药物临床试验登记与信息公示，舒沃替尼片开展了8项临床研究，适应症包括非小细胞肺癌和非霍奇金B细胞淋巴瘤。2022年治疗EGFR20号外显子插入突变的NSCLC适应症获美国FDA突破性疗法认定。11. 伊鲁阿克作用机制：ALK/ROS1抑制剂中国批准适应症：主要用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗；批准时间：2023年6月28日；申报公司：齐鲁制药;其他：目前，ALK抑制剂已经从第一代发展到第三代，使患者有了更多更好的治疗选择。二代ALK抑制剂阿来替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼和布格替尼（Brigatinib。三代ALK抑制剂洛拉替尼（Lorlatinib）都显示出优于克唑替尼的疗效，并且阿来替尼、布格替尼和洛拉替尼（Lorlatinib）均被美国FDA批准为ALK阳性晚期NSCLC的标准一线治疗药物。目前国内已经批准了克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼和恩沙替尼用于ALK阳性NSCLC的治疗。10. 磷酸瑞格列汀片作用机制：二肤基肤酶4(DPP-4) 抑制剂中国批准适应症：改善成人2型糖尿病患者的血糖控制；批准时间：2023/06/26；申报公司：恒瑞医药;其他：国内另有8种DPP-4抑制剂（即列汀类）的单方和复方制剂已获批上市许可。9. 安奈拉唑钠肠溶片作用机制：质子泵抑制剂中国批准适应症：治疗十二指肠溃疡；批准时间：2023/06/21；申报公司：轩竹医药科技;其他：据CDE临床试验登记平台，轩竹医药科技共登记7项临床研究，涵盖十二指肠溃疡、反流性食管炎、胃溃疡、辅助用于根除幽门螺旋杆菌4个适应症，其中6项临床研究已完成，1项适应症为反流性食管炎的与雷贝拉唑对照Ⅱ期临床研究正在进行中。8. 伏罗尼布片作用机制：多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂中国批准适应症：联用依维莫司用于既往接受过酪氨酸激抑制剂治疗的晚期肾细胞癌；批准时间：2023/06/07；申报公司：贝达药业;其他：伏罗尼布（代码：CM082）原研Xcovery公司，是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，对VEGFR2、KIT、PDGFR、FLT3和RET均有较强的抑制作用，主要通过抑制新生血管形成来发挥抗肿瘤作用，2018年，贝达药业获得该药全部适应症的国内外开发权益。伏罗尼布共登记13项临床试验，其中4项已完成，1项主动终止，8项进行中，适应症涵盖肾癌、胃癌、湿性年龄相关性黄斑变性、晚期实体瘤和急性髓系白血病。7. 甲磺酸贝福替尼胶囊作用机制：靶向表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂，能够选择性抑制EGFR敏感突变和EGFR T790M耐药突变激酶。中国批准适应症：为既往使用EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；批准时间：2023年5月31日；申报公司：贝达药业;其他：商品名称赛美纳。是贝达药业和益方生物联合开发的一款 I 类新型口服第三代EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）。除了贝福替尼这颗新星，贝达药业在肺癌领域中还有埃克替尼、恩沙替尼等药物获得上市批准。其中，埃克替尼是一代EGFR-TKI，也是我国首个拥有自主知识产权的EGFR-TKI。2011 年，随着埃克替尼在国内获批上市，打破了进口药在EGFR突变NSCLC领域的垄断。而恩沙替尼是目前唯一具有中国自主产权的ALK-TKI。作为新型强效、高选择性的新一代ALK-TKI，恩沙替尼具有强大的疗效和安全性优势。恩沙替尼填补了我国ALK领域原研靶向药的空白，为更多ALK阳性NSCLC患者带来新的治疗选择。除此之外，贝达药业的第四代EGFR-TKI及针对TKI耐药患者治疗的EGFR-cMET双抗和Protac项目也在积极开发中。6. 奥磷布韦片作用机制：HCV NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂中国批准适应症：与盐酸达拉他韦联用，治疗初治或干扰素经治的基因1、2、3、6型成人慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染，可合并或不合并代偿性肝硬化；批准时间：2023/05/12；申报公司：南京圣和药业;其他：商品名称圣诺迪，与盐酸达拉他韦联用，不得作为单药治疗。。是一种HCV非结构蛋白5B（NS5B）依赖性RNA聚合酶抑制剂，与吉利德公司的丙肝治疗药物索磷布韦的靶点相同。5. 来瑞特韦片作用机制：3CL蛋白酶抑制剂中国批准适应症：治疗轻中度COVID-19的成年患者；批准时间：2023/03/21；申报公司：广东众生睿创生物科技;其他：商品名称乐睿灵。为口服3CL蛋白酶抑制剂，不需要与肝药酶抑制剂如利托那韦等联用。4. 谷美替尼作用机制：中国批准适应症：治疗具有间质-上皮转化因子(MET)外显子14 跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌；批准时间：2023年3月8日；申报公司：上海海和药物研究开发股份有限公司;其他：商品名称海益坦。由海和药物与中国科学院上海药物研究所合作研发，2021年9月被中国NMPA纳入突破性治疗品种名单，2022年1月获得美国FDA罕见病用药认定。3. 盐酸凯普拉生片作用机制：钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)中国批准适应症：十二指肠溃疡和反流性食管炎；批准时间：2023/02/14；申报公司：江苏柯菲平医药;其他：全球另有4个同靶点品种已获批上市许可。2022年9月，复星医药公司新闻宣布与江苏柯菲平医药合作，对盐酸凯普拉生进行全球开发，并获得其口服制剂和注射剂的独家商业化权利。2. 氢溴酸氘瑞米德韦片作用机制：RNA依赖性的RNA聚合酶 (RdRp)中国批准适应症：治疗轻中度COVID-19的成年患者；批准时间：2023/01/28；申报公司：上海旺实生物医药科技;其他：2023年1月28日通过应急审评审批程序全球首次获得中国NMPA附条件批准上市许可。是一种靶向RdRp的核苷类似物，其代谢产物116-NTP与瑞德西韦（Remdesivir）的主要活性代谢产物GS-443902相似，区别为GS-443902杂环上的一个氢原子位被氘原子取代。1. 先诺特韦片/利托那韦片组合包装先诺特韦结构式作用机制：3CL蛋白酶抑制剂中国批准适应症：治疗轻中度COVID-19的成年患者；批准时间：2023/01/28；申报公司：海南先声药业;其他：首个国产3CL靶点新冠口服小分子药物，先诺欣的首发报价不到辉瑞帕克洛维（商品名称：Paxlovid）（1890元/疗程）的40%、默沙东莫诺拉韦胶囊（1500元/疗程）的50%。先诺特韦（代码：SIM 0417、SSD8432）是一种3CL蛋白酶抑制剂，与辉瑞公司的奈玛特韦靶点相同。2021年11月，海南先声药业与中国科学院上海药物研究所和武汉病毒研究所签订技术转让协议，获得该产品的全球开发、生产和商业化独家权力。附录：上表来自：药春秋上表来自：药春秋2024年有望在中国获批的重磅新药（来自医药魔方） NMPA批准新药和新适应症(2023)（下表来自：药闻窗）2023年中国创新药license in交易TOP15（按总金额计，单位：亿美元；来自医药魔方）综合自：药渡、药明康德、医药观澜、药闻窗、药春秋、医药魔方等声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓