Interferon alfa-2a, recombinant

6月28日，美国FDA批准辉瑞（Pfizer）与OPKO Health联合研制的长效人生长激素类似物Ngenla（somatrogon）上市，该药用于治疗3岁及以上因内源性生长激素分泌不足而导致生长缓慢的患儿，仅需每周皮下注射一次。据Frost&Sullivan公司预测，到2030年全球儿童生长激素缺乏症的治疗市场将达到60亿美元。那么国内生长激素的市场情况如何呢？据中华医学会报道，中国4-15岁因生长迟缓需要治疗的儿童约有700万，除膳食营养相关外，很多儿童的生长迟缓可能是由儿童生长激素缺乏症所造成的。人生长激素（hGH）由191个氨基酸组成，分子量在22KDa左右，是调节机体代谢，促进人体生长发育最重要的一种肽类激素。短效生长激素需要每日注射给药，而长效生长激素每周仅需注射一次，每年可少打313针，能有效提高治疗效果，减少因注射相关的不适，是解决儿童用药依从性差的重要手段之一。国内生长激素现状目前国内市场在售的生长激素类型有三种，分别为短效生长激素（粉针剂）、短效生长激素（水针剂）、以及长效生长激素（水针剂）。国内已上市的生长激素1998年，国内上市了第一款重组人生长激素——生长激素粉针剂，也是目前竞争厂家最多的一款产品，共有6家企业获批生产。2005年，国内第一款水针剂获批上市，相对于粉针剂而言，其制备过程无需冷冻干燥，生物活性更高、稳定性更好，但患儿仍需每天注射该产品，目前国内仅有3家企业获批生产。2014年，长春金赛的聚乙二醇化重组人生长激素水针剂获批上市，是我国首个、且目前唯一市场在售的长效人生长激素；该产品每周仅需注射一次，能有效避免漏针情况，提高了患儿的耐受度、依从性和治疗效果。米内网数据显示，2022年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端生长激素销售规模约为67亿元，国内药企占据市场“大头”，其中长春金赛市占比超80%；在粉针剂市场，长春金赛以超50%的市场份额稳居品牌TOP1，安科生物和联合赛尔紧随其后；在水针剂市场，长春金赛市场份额高达99%，安科生物及诺和诺德合计占比不足1%；而长效生长激素销售规模已超过7亿元，同比增长33.71%。长效生长激素2007年，韩国LG生命科学公司推出了全球首款微球缓释长效生长激素。2014年，中国CFDA批准了长春金赛的PEG化长效生长激素，该产品也是目前国内唯一获批的长效生长激素。生长激素的长效化技术主要有微球、融合蛋白、前药修饰和聚乙二醇化等技术。长效生长激素相关技术一览一、融合蛋白技术融合蛋白技术是指利用基因工程等技术将某种功能蛋白与其他天然蛋白融合而产生的新型蛋白的技术，其通过增大分子量，减少肾小球的滤过作用，延长血浆半衰期。目前可以利用的融合蛋白包括Fc蛋白、HSA、CTP等。1.1、Fc融合蛋白亿一生物的F-899和济川药业的TJ101均是采用Fc融合蛋白技术开发的，其区别在于F-899是重组人生长激素同源二聚体与人IgG2-Fc形成的融合蛋白，而TJ101采用的是hyFc融合蛋白技术（hyFc由IgD和IgG4的一部分组成）。与短效重组人生长激素药物相比，该产品的蛋白质分子量较大，体内半衰期明显延长，可有效改善病患的依从性。1.2、HSA融合蛋白优诺金生物采用的HSA融合蛋白技术，是将脂肪酸通过乙酰化和定点突变的生长激素分子结合，脂肪酸再与血浆白蛋白形成可逆结合，从而延长半衰期。由于人血白蛋白半衰期长达19天，无免疫源性，其本身也是天然载体，可在酵母中大量表达降低成本，是非常理想的融合载体。1.3、CTP融合蛋白辉瑞的Ngenla采用的是CTP融合蛋白技术，将2个和1个人类绒毛膜促性腺激素β亚基的CTP融合蛋白，分别连接到生长激素分子的C和N末端，可有效延长生长激素的半衰期。CTP蛋白是人体内天然的蛋白质，免疫原性非常低。二、前药修饰技术TransCon技术又名“暂时连接技术”，维昇药业的隆培促生长素便是基于该技术开发的。隆培促生长素包括三个部分：未经修饰的生长激素、惰性载体分子和连接结构。该产品注射至人体后，在生理条件的pH和温度下，可在体内连续7天释放具有活性的生长激素。2022年11月，维昇药业宣布其长效生长激素——隆培促生长素在中国的Ⅲ期关键临床试验达到主要研究终点，治疗52周后年化生长速率优于短效生长激素，且安全性相当。三、PEG修饰PEG修饰技术，是目前最常用于蛋白质长效化的技术之一。PEG本身具有无毒、无免疫原性、水溶性佳等特点，蛋白质药物通过PEG修饰以后，最显著的特点就是延长半衰期，同时也可提高药物的稳定性，改善药物的药代动力学。3.1、Y型PEG修饰Y型PEG修饰技术，是厦门特宝独有的一种长效技术。2023年6月，公司采用Y型PEG修饰的长效升白药——拓培非格司亭注射液获NMPA批准上市。此外，厦门特宝的Y型聚乙二醇重组人生长激素注射液已进入III期临床，有望在未来几年内获批上市。3.2、U型PEG修饰目前国内上市的长效生长激素——聚乙二醇重组人生长激素注射液（长春金赛），采用的便是U型PEG结构——PEG双链连接在赖氨酸母核上。该产品与上市近20年的聚乙二醇干扰素α-2a注射液（罗氏）结构相同，安全性良好。值得一提的是，该技术的应用，既可保证生长激素的稳定性和安全性，也可保证制备过程中产物的高度均一性。市场发展趋势在国内，因生长激素缺乏症而接受治疗的患儿不足3万名，药物治疗渗透率不到1%，相对于欧美发达国家10%以上的渗透率，国内生长激素市场仍有很大的增长空间。据Frost&Sullivan预计，2030年中国儿童生长激素缺乏症的治疗市场规模将超过200亿元，市场潜力十分巨大。目前，短效的生长激素已相继被部分省市纳入集采，但主要产品是粉针剂，水针剂因报量太少，暂无法实现“以量换价”，企业参与度普遍不高。不过，国内生长激素市场由短效向长效的更迭则是必然趋势。未来，随着粉针剂和水针剂进一步纳入集采、长效生长激素年治疗费用的下降、以及更多长效生长激素厂家加入市场竞争，长效生长激素的市场规模有望迎来新一轮的扩容。根据2021年国务院印发的《关于推动药品集中带量采购工作常态化制度化开展的意见》，笔者分析，短期内长效生长激素被纳入国采的可能性不大，主要原因有以下4点：1、身高发育不足并不是危及生命的疾病，其具备改善需求属性；2、生长激素需要长期注射，院外为主要市场，短效生长激素虽被纳入国家医保（乙类），但每年医保支付金额约为5亿元，即使该类产品被纳入集采，医保节省的费用不多；3、企业无法实现“以量换价”，产品降价动力不足；4、目前国内仅长春金赛的长效生长激素获批在售，而维昇药业、安科生物、厦门特宝等5家企业的产品处于后期临床研发阶段，获批上市仍需时日，企业竞争格局暂未满足国采的要求。数据来源：米内网数据库、公司官网等注：米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》，统计范围是：中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院，不含民营医院、私人诊所、村卫生室；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

集采范围全面扩容，生物药集采再掀热潮，5款2022年在中国公立医疗机构终端销售额超10亿的单抗备受瞩目。近段时间，集采消息频传：上海十五省国采接续联盟结果公示，并启动72个中成药集采；浙江52个品种集采来袭，实现化学药、生物药及中成药全种类覆盖；江西拟牵头开展15款人用干扰素专项集采，其中独家品种占比达60%，涉及科兴、哈药、兆科等国内知名厂商。01专项集采迎扩面规则更细化、降幅更均衡根据国家医保局《关于做好2023年医药集中采购和价格管理工作的通知》文件要求，“药品集采持续扩面，将重点指导江西牵头开展干扰素省际联盟集采”，江西也积极响应国家号召，时隔4个月，初步遴选出拟纳入集采的15个干扰素品种。干扰素（IFN）是一类糖蛋白，在同种细胞上具有广泛的抗病毒、影响细胞生长和分化、调节免疫功能等多种生物活性。干扰素可分为α、β、γ三个类型，分别由白细胞、成纤维细胞和免疫淋巴细胞产生；因氨基酸的差异，每个类型下又可分出多个亚型（如α1、α2、α3等），同一个亚型下可分为α1a、α1b等。根据半衰期长短，干扰素也可分为短效干扰素和长效干扰素。从另一角度分析，江西拟牵头开展的干扰素集采是有象征意义的，一是生物药专项集采再度迎来扩面（第六批胰岛素集采首次试点），将为后续更多生物药大类（人生长激素、人白介素等）纳入集采带来宝贵经验；二是利于地方集采互补，如湖北、广东及上海的中成药集采，江西干扰素专项集采，“八省二区”的化学药联盟集采等，多方交叉融合、互相促进。至于集采规则，目前暂未正式公布，但干扰素有其特殊性，包括产品技术要求高，市场比较集中等。从产品类型及技术方面看，短效干扰素是最主要的产品类型，因其适应症更广，特别是针对病程较短的病毒性疾病，这类产品更符合患者的治疗需求。因此，预计此次干扰素集采，在整体分组上将更加细化，考虑的层面、纬度、降幅也会更加均衡。02‍‍40亿市场将起风云科兴、哈药、兆科......磨拳擦掌此次江西干扰素专项集采拟纳入15个品种，包括注射剂4个，软膏剂、栓剂、喷雾剂及滴眼剂各2个，凝胶剂、泡腾片及泡腾胶囊各1个；其中医保品种有4个，均为注射剂。从治疗大类看，拟纳入品种以抗肿瘤和免疫调节剂为主，占据13个席位，其余2个为感觉系统药物。此外，独家品种（含剂型独家，下同）有9个，为此次集采的主力军，占比达六成。拟纳入江西干扰素专项集采药品目录注：带*为独家品种15个拟纳入集采的品种，主要由1款长效干扰素（聚乙二醇干扰素α-2b）和3款短效干扰素（人干扰素α-1b、人干扰素α-2a、人干扰素α-2b）组成。其中，人干扰素α-2b有8个品种，人干扰素α-1b、人干扰素α-2a各有3个品种，聚乙二醇干扰素α-2b则有1个品种。数据显示，上述品种2022年在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端合计销售规模接近40亿元。拟纳入集采的干扰素品种数量（单位：个）聚乙二醇干扰素α-2b是厦门特宝生物的独家1类新药，2016年首次获批用于乙肝、丙肝等病毒性疾病，以及白血病、黑色素瘤、肾细胞癌等肿瘤疾病的治疗，为中国首个国产的长效干扰素。数据显示，近年来该药在中国公立医疗机构终端销售额稳步上涨，2022年创下超12亿元的新高，同比增长达16.39%，市场潜力逐步释放。近年来中国公立医疗机构终端聚乙二醇干扰素α-2b销售趋势（单位：万元）人干扰素α-2b是此次拟纳入集采品种数最多的短效干扰素，其中独家品种有6个，分别是人干扰素α-2b阴道泡腾片（北京凯因）、人干扰素α-2b阴道泡腾胶囊（上海华新生物）、人干扰素α-2b软膏剂（哈药集团）、人干扰素α-2b凝胶剂（兆科药业）、人干扰素α-2b喷雾剂（天津未名生物医药）及人干扰素α-2b滴眼剂（安徽安科生物）。此外，人干扰素α-2b注射剂已有长春海伯尔生物、浙江北生药业等9家企业获批上市，预计本品市场竞争会比较激烈。人干扰素α-2b注射剂企业获批情况总体而言，拟纳入此次干扰素专项集采名单的大多为独家品种，是否中选主要取决于后续集采规则和企业参与意愿，初步预测此次集采降幅不会太大。03‍生物药集采提上日程5款超10亿大品种蓄势待发今年以来，国家医保局多次发文释放信号：持续扩大药品耗材集中带量采购覆盖面，开展新批次国家组织药品和高值医用耗材集采；力争年内国家和省级集采药品总数累计达到450个以上......实现在化学药、生物药、中成药全方位推进的集采格局，包括重点指导江西牵头开展干扰素联盟集采等生物药集采工作。国家医保局认为，和化学药相比，生物药无一致性评价作为支撑，命名复杂多样、产能爬坡提升较慢，因此对集采条件及中选规则作出相应调整显得尤为重要。第六批胰岛素专项集采中，国家医保局在保供的基础上，对中选规则做出较大的修改，比如全部中选等，大幅降价显然不是其主要目的，关键是挤掉药品部分价格虚高以及为后续的生物药集采作试点，规则相对化学药要宽松一些。第八批国采已在全国落地，第九批国采随即闻风起航。根据业内流传的新消息，临床使用量比较大的专科药品、价格比较高且未纳入集采的药品、市场销量排名靠前的中成药；以及注射液、中成药、生物药等准入情况不排除或成为新一轮国采的焦点。而对生物药而言，其关注度一直很高的原因主要有四点：一是创新药或者改良型新药多；二是价格相对偏高；三是无法开展一致性评价；四是近年来生物药是研发热点，也是国谈的热点产品。来源：米内网数据库、江西省医保局等；数据统计截至8月3日，如有疏漏，欢迎指正。END作者 | 苍穹‍‍来源 | 米内网‍‍‍扫描下方二维码，进入赛柏蓝药械交流群更多行业资讯，欢迎交流~