A Phase 3, Randomized, Open-Label, Parallel Arm Study to Evaluate the Efficacy and Safety of 180 mcg Peginterferon Lambda-1a (Lambda) Subcutaneous Injection for 48 Weeks in Patients with Chronic Hepatitis Delta Virus (HDV) Infection - LIMT-2

开始日期2022-04-19

申办/合作机构

Eiger BioPharmaceuticals, Inc.

ChiCTR2200056441 / Suspended临床4期IIT

Pegylated interferon adding tenofovir alafenamide step treatment with nucleos(t)ide analogues-experienced hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B priotity patients:A prospective, open, controlled multi-center study

开始日期2022-01-18

申办/合作机构-

NCT05070364 / Active, not recruiting临床3期

Phase 3, Randomized, Open-Label, Parallel Arm Study to Evaluate the Efficacy and Safety of 180 mcg Peginterferon Lambda-1a (Lambda) Subcutaneous Injection for 48 Weeks in Patients With Chronic Hepatitis Delta Virus (HDV) Infection (LIMT-2)

The Phase 3 LIMT-2 study will evaluate the safety and efficacy of Peginterferon Lambda treatment for 48 weeks with 24 weeks follow-up compared to no treatment for 12 weeks in patients chronically infected with HDV. The primary analysis will compare the proportion of patients with HDV RNA < LLOQ at the 24-week post-treatment visit in the Peginterferon Lambda treatment group vs the proportion of patients with HDV RNA < LLOQ at the Week 12 visit in the no-treatment comparator group.

开始日期2021-12-21

申办/合作机构

Eiger BioPharmaceuticals, Inc.

100 项与 Peginterferon lambda-1a(ZymoGenetics, Inc.) 相关的临床结果

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100 项与 Peginterferon lambda-1a(ZymoGenetics, Inc.) 相关的转化医学

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100 项与 Peginterferon lambda-1a(ZymoGenetics, Inc.) 相关的专利（医药）

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3,105

项与 Peginterferon lambda-1a(ZymoGenetics, Inc.) 相关的文献（医药）

2024-02-01·Advances in therapy

Study Protocol of a Randomized Controlled Clinical Trial to Evaluate the Efficacy and Safety of Ropeginterferon Alfa-2b in COVID-19 Patients with Comorbidities

Article

作者: Qin, Albert ; Liu, Wang-Da ; Tsai, Chan-Yen ; Sheng, Wang-Huei ; Hou, Hsin-An ; Li, Ko-Jen

INTRODUCTION:

Ropeginterferon alfa-2b represents a new-generation PEGylated interferon. It is approved for the treatment of polycythemia vera and shows promising anti-SARS-CoV-2 activities.

OBJECTIVE:

This clinical study aims to evaluate the efficacy and safety of ropeginterferon alfa-2b in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) and comorbidities.

METHODS:

The randomized controlled study is designed to enroll adult patients with COVID-19 infection and comorbidities. Patients are non-responders to anti-SARS-CoV-2 drugs or not suitable to receive them. Comorbidities include hematologic cancer, solid tumor, and well-controlled autoimmune disease. Non-responders to anti-SARS-CoV-2 drugs are defined as having received treatment but have a Ct value < 30 at 14 days after symptom onset. Patients are randomized in a 1:1 ratio to receive ropeginterferon alfa-2b at 250 μg plus standard of care (SOC) or SOC alone. SARS-CoV-2 antigen test will be conducted at day 15 and day 29 visits to determine whether to administer additional ropeginterferon alfa-2b doses. Patients who are positive on the antigen test on days 15 and 29 will receive the second and third doses of ropeginterferon alfa-2b at 350 μg and 500 μg, respectively. Patients with a negative antigen test but a Ct value < 30 by reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) at days 15 and 29 are also administered the second (350 μg) and third (500 μg) doses. Patients at high risk of COVID-19 rebound/relapse, e.g., immunocompromised patients, will be given additional ropeginterferon alfa-2b doses even if the Ct is ≥ 30. Approximately 60 patients will be enrolled.

PLANNED OUTCOMES:

The primary outcome is to compare the time from randomization to the achievement of Ct value ≥ 30 by RT-PCR between ropeginterferon alfa-2b and control groups. Our previous studies have shown safety and promising anti-SARS-CoV-2 activities in patients with moderate or severe COVID-19. This study will provide valuable data in patients with COVID-19 and comorbidities, for whom safe and effective treatment is urgently needed.

TRIAL REGISTRATION NUMBER:

This trial is registered at ClinicalTrials.gov (Identifier NCT05808322).

2024-01-01·The Annals of otology, rhinology, and laryngology

Renal Implications of Long-Term Systemic Bevacizumab for Recurrent Respiratory Papillomatosis

Article

作者: Morgenstern, Daniel A ; Campisi, Paolo ; Noone, Damien ; Hart-Matyas, Michael ; Robinson, Cal H

Background::

Bevacizumab is a vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibitor that is used off-label for select cases of recurrent respiratory papillomatosis (RRP) that are severe, involve the distal airway or lung parenchyma, and refractory to other forms of adjuvant therapy. However, there is limited safety data for the use of bevacizumab in children and VEGF inhibitors are reported to have a range of adverse renal effects, including hypertension, proteinuria, and thrombotic microangiopathy (TMA).

Case-Diagnosis/Treatment::

This report describes a case of severe juvenile-onset RRP that had an exceptionally high operative burden that was refractory to several adjuvant treatment strategies (including intralesional cidofovir and subcutaneous pegylated interferon). Bevacizumab treatment resulted in a dramatic and sustained improvement in disease control over a 5-year period. However, after 3 years of treatment, the patient developed hypertension and proteinuria and was found to have evidence of a glomerular TMA on kidney biopsy. These complications were successfully managed with a reduction in bevacizumab frequency and angiotensin-converting enzyme inhibitor initiation.

Conclusions::

Clinicians caring for children treated with VEGF inhibitors should be aware of the potential renal complications and their management.

2023-12-02·Expert opinion on biological therapy

Bulevirtide and emerging drugs for the treatment of hepatitis D

Review

作者: Han, Steven-Huy B ; Yang, Jamie O ; Xu, Helen Y ; Chen, Phillip H

INTRODUCTION:

Hepatitis delta virus (HDV) causes acute and chronic liver disease that requires the co-infection of the Hepatitis B virus and can lead to significant morbidity and mortality. Bulevirtide is a recently introduced entry inhibitor drug that acts on the sodium taurocholate cotransporting peptide, thereby preventing viral entry to target cells in chronic HDV infection. The mainstay of chronic HDV therapy prior to bulevirtide was interferon alpha, which has an undesirable side effect profile.

AREAS COVERED:

We review bulevirtide data from recent clinical trials in Europe and the United States. Challenges to development and implementation of bulevirtide are discussed. Additionally, we review ongoing trials of emerging drugs for HDV, such as pegylated interferon lambda and lonafarnib.

EXPERT OPINION:

Bulevirtide represents a major shift in treatment for chronic HDV, for which there is significant unmet need. Trials that compared bulevirtide in combination with interferon alpha vs interferon alpha monotherapy demonstrated significant increase in virologic response. Overall, treatment with different doses of bulevirtide were comparable. Bulevirtide was generally well tolerated, and no serious adverse events occurred. Understanding the true prevalence of HDV, as well as continued studies of emerging drugs will prove valuable to the larger goal of eradication of Hepatitis D.

项与 Peginterferon lambda-1a(ZymoGenetics, Inc.) 相关的新闻（医药）

2024-05-21

·生物制品圈

Protein A与抗体亲和互作机理浅析

Protein A蛋白简介Protein A作为抗体亲和捕获配基，得到广泛关注和竞相开发，它是金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureu) 细胞壁的组分，和胞壁的肽聚糖共价结合，简称为SpA[1, 2]。分子量42 KD，为单条多肽链分子，天然序列中不含半胱氨酸，因此人为在末端加入Cys后，可用于定向偶联[3]。SpA有5个高度同源的IgG结合结构域，从N端始记为E-D-A-B-C，分别含有51, 61, 58, 58和58个氨基酸残基[4]，每个结构域均由3个α螺旋和之间的2个loop环组成，helix II和III反向平行，helix I和前者之间存在夹角，domain B为30度，domain D和E均为15度[5]。A、B、C结构域同源性高达90%，domain D因多了三个氨基酸的插入以及其它位点突变造成同源性约80%， domain E的同源性约为70%差异更大[6]。图1：SpA的5个IgG结合结构域序列比对[7]SpA的C末端还有一个X结构域，由8个氨基酸、重复12次组成[6]，用于将SpA锚定到细胞壁上。因此，SpA完整序列为EDABCX（部分文献还会备注一个跨膜区M）。图2：A) Protein A基因组成。B) IgG的Fc区域的3个β-turn（灰色）和SpA B domain的前2个α-helix（红色）互作[8]SpA对多种类型的IgG具有高亲和力，对IgG1、IgG2、IgG4的亲和力为10^8 (M-1) [9]，但是对IgG3（约占总IgG的8%）的亲和力则非常弱。目前，大部分的抗体药物是基于IgG1或IgG4开发。表1：Protein A和Protein G与人不同类型抗体的亲和力[10]虽然Protein G也能和大部分抗体亲和（表1），但其和Fab-CH1以及Fc均有互作，结合强度高，洗脱pH低，更容易造成不稳定的抗体发生聚集，而Protein A则“主要”和Fc区域互作，洗脱pH更高，因此，大部分商业化使用的亲和层析是基于Protein A开发的[11]。SpA IgG结合结构域命名为何是EDABC而不是ABCDE？简言之，和基因的发现顺序有关，顺次命名，过程曲折励志。最初，1975年，H Hjelm和J Sjödahl等[12]，使用溶葡球菌酶 (Lysostaphin) 消化细胞壁，从S. aureus strain（菌株Cowan I）胞壁中释放Protein A，并通过IgG Sepharose 4B亲和层析柱（Cytiva，当时的GE Healthcare）分离。为了获得具有亲和力的最小片段，纯化后的蛋白继续使用胰酶进行部分消化以及IgG再次捕获，然后用离子交换 (Phosphocellulose，Whatman) 进行纯化及序列分析。获得至少3个高度同源的Fc结合区，每个大约由60个氨基酸残基组成，说明Protein A存在结合IgG的重复单元结构。一年后，1976年，前述文章的2作J Sjödahl，独立发表文章，继续求证[13]。将纯化后的Protein A蛋白，使用胰酶进行降解，根据降解片段在离子交换层析上的出峰顺序（8个组分），结合氨基酸组成序列分析和功能检测结果，将和Fc区域有亲和力的片段分为A、B和C三个区域，其各自具备抗体结合能力并高度同源 (80%) 。但是否还有活性区域被胰酶降解而丢失，或从未被分离到，以及是否有更大的片段以便对三个区域进行位置排序，仍待研究。如果使用胰酶直接降解金黄色葡萄球菌（非纯化后的Protein A蛋白），A和B区对应的片段仍在，而C区则没有被检测到，提示C区接近细胞壁，存在酶解的空间位阻[13, 14]。1977年，J Sjödahl继续独立研究并发表结果，用实验证实第4个互作区域的存在[14]，使用胰酶直接降解金黄色葡萄球菌（菌株Cowan I）： 1 通过调整酶解条件而产生更大的Protein A片段，经过前述同样的亲和及离子交换层析，分离出6个组分（数量更少、片段更长），并使用DEAE离子交换进一步分离，根据氨基酸组成以及末端序列分析，并和之前的A、B、C区域进行对照，D结构域被发现。 2 通过对比更长的片段序列（如AB和DAB）以及N端测序证明其排序为D-A-B-C，并且连续。 3 对胰酶消化后，剩余的胞壁组分继续使用溶葡球菌酶处理，经过亲和以及一步离子交换进行分离，得到的片段进行氨基酸组成以及N末端序列分析，找到了Protein A碳末端缺失的X区域（酶消化后和C区连在一起，即CX区）。注意：如果先用溶葡球菌酶处理菌体，再用胰酶消化，那么C和X之间的连接会断开，因此早期研究中丢掉了X这部分。至此，D、A、B和CX 4个IgG结合结构域被发现。但是，就像之前分离的C区还存在一个嵌入细胞壁内的X区域一样，作者也推测在D区的N端很可能也存在类似区域未被发现。图3：J Sjödahl文章（1977年）中推测的Protein A（或部分）结构图[14]Domain E的晚发现：得益于基因测序技术的进步，开始从基因角度来解析Protein A序列。1983年S Löfdahl等[2]分离金黄色葡萄球菌（菌株8325-4，遗传信息比Cowan I更清晰）的染色体DNA并进行酶切，跑胶鉴定8-10 Kb的片段并克隆到pBR322载体（宿主E.coli）上，表达后，使用ELISA筛选和抗体具有亲和作用的克隆及更小的亚克隆。使用化学测序法对启动子区以及5'末端结构基因进行测序，翻译成氨基酸序列后，和前述J Sjödahl研究[14]中的序列进行比对，在N端发现了信号肽 (S，Signal) 区域以及紧挨着的、顺次命名为E的区域，E区和之前报道的D-A-B-C高度同源，由50个氨基酸组成，其中42个和D区一致。1984年[6]，同一个团队继续通过合作对菌株8325-4 的Protein A进行全基因测序，进一步验证了E区的存在。1986年，Tomas MOKS等[15]发表文章，对E区进行克隆表达，证明domain E和抗体单价结合，从亲和力上，D、A、B、C和抗体结合的亲和力差异不大，但是domain E的亲和力弱一些。至此，SpA的E-D-A-B-CX序列结构才算完成。从进化角度，SpA的5个IgG结合结构域氨基酸序列高度同源，并且存在同源梯度 (homology gradient) ，即相邻的两个区域，同源性更高（如图1）。说明原始祖先基因，在进化过程中被复制多次，并存在点突变，体现出stepwise multiple DNA duplications特征[16]。另外，在同源区域存在大量同义突变，说明存在进化压力以维持氨基酸序列高度保守，其中B区的密码子突变最少，也被认为是最接近祖先序列的[15]。SpA其实可以和Fab和Fc区域同时互作SpA通过和IgG的两个不同的位置即Fab以及Fc区域结合，以尽可能逃避或切断宿主的免疫系统[17]。目前认为，A、B、C三个高度同源的结构域，主要通过和IgG的Fc区域进行结合；由于D和E区在helix III区域存在序列差异，二者主要通过Fab和Fc与IgG互作[18]。 Helix I&II主要负责和IgG-Fc互作图4：SpA的domain B和抗体CH2-CH3之间区域互作示意图[19]SpA和抗体Fc之间的互作主要是疏水作用驱动的，另外有部分氢键以及盐桥[20, 21, 22, 23]：互作位置：IgG的CH2-CH3连接处（elbow region，3个β折叠）和SpA domain B的前两个α螺旋helix I和II发生互作。互作位点#1：由SPA-helix I的二肽疏水核心（苯丙氨酸和酪氨酸），和IgG的CH2-CH3之间的3个β折叠区组成，并通过4个氢键进行稳定。互作位点#2：SPA的helix II和Fc的CH3区域的氨基酸残基组成。互作主要通过23个氨基酸残基进行，如下表。序号基于SpA domain B在PDB数据库的序列(https://www.rcsb.org/structure/1BDC) [8]。表2：参与Protein A和IgG-Fc之间互作的氨基酸残基[8]Helix II&III主要负责和Fab区互作天然的SpA中，每个IgG结合结构域都可以和Fab区发生互作[9]，但强弱有差异：SpA的domain D[5]和domain E[24]与Fab区互作更为明显。A、B、C domain和Fab区的互作则较弱[25]。互作结构解析，最经典当属M Graille等于2000年发表的文章[5]，IgM主要通过Fab区和Protein A互作（Fc互作则缺失）因此适合用于此类研究[26]。文章通过domain D和VH3–30y1.9III编码2A2 IgM被酶切后产生的Fab区互作，解析晶体结构，要点如下：SpA domain D通过Helix II和III，与Fab-VH3的4条β链（B、C’’、D和E）发生互作（图5）。图5：SpA domain D（红色）和人IgM- Fab 2A2互作示意图。Fab-VH3重链的框架区（青色cyan）参与互作，VL区不参与互作（深蓝色）。互作区远离和抗原互作的CDR loops区（酒红色），尤其是和最常用于抗原特异性识别的CD3较远（相距10 Å以上）[5]SpA domain D中参与互作的11个氨基酸，分布在：helix II（6个）、helix II和III之间的loop环（2个），以及helix III（3个），如图6。图6：SpA domain D（棕色）和Fab 2A2-VH3（蓝色）互作氨基酸展示图。注意G29，文献报道中domain Z为了提高耐碱性，将G29突变为丙氨酸而失去了和Fab区的结合（更利于用更高的pH洗脱）[5]Fab中参与互作的区域主要在VH3框架区(framework region, FR) ，距离IgG轻链以及重链恒定区远，并区别于和抗原互作的CDR区。主要有13个氨基酸（如图6和表3），其中6个在β strands的框架区，7个位于框架区的链间loops（和抗原结合口袋最远）。SpA不和IgG的抗原结合区竞争，被认为是SpA能够和最大的VH基因家族-VH3互作的基础之一。互作结构中，主要由极性氨基酸侧链组成，包括domain D的3个带负电的侧链残基以及IgM-Fab区2个带正电的残基，提示2个分子之间的互作主要通过静电吸附发生，且5个极性互作中，3个发生在氨基酸侧链基团。其次为氢键互作，包括Tyr-H59和Asp-37、Asn-H82a和Ser-33、Gly-H15 carbonyl 和Gln-26，以及Lys-H57和Asp-36 carbonyl之间，其中后两个发生在主链原子和侧链原子之间。另外，Arg-H19和Asp-36之间形成盐桥。综上，domain D和Fab之间的互作，是以氨基酸序列特异性为主导的。SpA和Fab以及Fc的互作是否互相干扰呢？实则不然。SpA和Fc的结合主要发生在helix I和II，其中以helix I为主，疏水互作为主导；helix II以另外一面 (opposite face) 以及helix III又和Fab区发生互作，主要为极性作用，包括静电、氢键和盐桥。两个结合结构域之间各自独立、互不影响：除了domain D的Gln-32被认为较弱的、同时参与了SpA同Fab和Fc的互作，其它氨基酸均无重叠[IgM]。SpA domain B和Fc互作面积 (1,320 Å2) ，与SpA domain D与IgM-Fab互作面积 (1,220 Å2) 相似。为了进一步了解SpA和Fab-Fc之间的空间关系，结合此文以及之前domain B和Fc互作的结构解析结果[21]，通过模型模拟，如图7，抗体的Fab和Fc区形成了一个三明治结构，各自朝向Helix II的两侧，将SpA domain D夹在其中，互不干扰。图7：SpA domain D（红色）和VH3 Fab（青色）以及Fc区（灰色）形成复合物示意图[5]其它SpA结构域，是否也能够和Fab区发生互作？通过将domain D的结构，和已发表文献中的其它IgG结合结构域进行比对，发现domain E的相似度最高（很多文献中提到D和E主要负责和Fab区互作）。如图8所示，domain D中参与Fab区互作的氨基酸残基（青色背景），在所有的SpA IgG结合结构域中高度保守（在domain E、A和B中完全一致），说明每一个结构域都能以类似方式和Fab区互作（但强度有差异）。图8：SpA的5个抗体结合区的序列示意图。domain D中参与Fab 2A2互作的氨基酸残基用青色背景表示，参与Fc互作的氨基酸残基[22]用灰色背景表示。粉色为domain D的Gln-32，同时较弱的参与Fab和Fc互作再说VH3SpA被报道可以和B细胞表面的VH3家族抗体的Fab区结合，并介导细胞凋亡，用于逃逸免疫监视[27, 28]，大约有一半的人IgM以及32–54%的人外周血B淋巴细胞 (BCR) 能够和SpA发生结合[29]，互作被严格限定在VH3基因家族（占VH基因型的50%以上）或者其它哺乳动物中的VH3同源基因家族。为何呢？表3：VH基因家族和domain D互作的13个氨基酸序列展示[5]根据前述M Graille等[5]的研究，从序列上看，和SpA互作的13个氨基酸中（图6和表3），考虑到VH3基因的种系序列多样性，只有第57位有多个突变的可能性，而其在互作结构中并不是核心氨基酸残基。另外12个直接参与domain D互作的功能氨基酸则高度保守，其中，只有2个氨基酸存在种系可变性，即19位的Lys (K) 和82位的Gly (G) ，但是这两个突变氨基酸在成年VH3 Ig表达谱中发生的可能性只有不到2%（因此，也并不是所有的VH3基因家族都能和SpA的Fab区结合）。而其它无法结合SpA的VH家族，在13个互作氨基酸残基中，至少含有2个或更多的氨基酸残基差异。作者又从结构角度，给出了7个氨基酸组成的核心关键残基 (Arg/Lys-H19, Gly-H65, Arg-H66, Thr-H68, Ser-H70, Gln-H81, Asn-H82a) ，奠定了VH3特异性结合的基础。关于商业化配基改造针对Protein A或其单个抗体结合结构域，主要发生的改造类型：① 高耐碱性：利于低成本、方便的进行NaOH在位清洁CIP。Cytiva的多款明星抗体亲和产品，为基于domain B开发，如MabSelect SuRe和PrismA，除了和祖先序列最为相似以外，domain B还被证明对于溶剂和温度变性更加稳定[30]，并且对不同种属抗体的结合范围最广。Domain Z最初是为提高耐碱性而生（注意Z有很多不同突变的变体），将domain B中在高pH条件下会发生降解（如脱氨化）的氨基酸残基进行突变，如天冬酰胺Asn等，并进一步优化为MabSelect SuRe以及MabSelect SuRe LX填料，耐受0.1-0.5M NaOH，Sure LX载量为60 mg 人lgG/mL填料。MabSelect PrismA则进一步优化了耐碱和载量，可以耐受1M NaOH CIP，载量提升至80 mg 人lgG/mL填料。图9：对Protein A进行定点突变，产生耐碱稳定的四聚体变体[3]② 提高洗脱的pH条件：Protein A序列中的组氨酸残基His 137，有一个在IgG-Fc中高度保守的、位于互补位置的组氨酸残基His 435，在中性pH条件下两个氨基酸不带电，Protein A和IgG的互作正常发生；在低pH条件下，两个组氨酸残基被质子化而同样带上正电荷，因此互斥造成结合减弱，促进样品洗脱[31]。如果样品不稳定，需要更高的洗脱pH，也可以通过减弱或去除Protein A和Fab之间的互作达成。例如，去掉和Fab区主要发生互作的domain D和E，转而使用单独的domain B（或Z）、domain C等进行配基开发，可以将洗脱的pH提高。报道中，domain Z的29位甘氨酸突变（如G29A），使其失去了对Fab区的亲和力，从而提高洗脱pH[7, 18, 32]。另外，并不是所有的Fab区都不能和domain Z（或MabSelect SuRe）互作，在极罕见的情况下也会发生结合，但比全长Protein A更弱[26]。图10：MabSelect SuRe对于多个人抗体和Fc融合蛋白的洗脱pH分布，相较于MabSelect填料（重组Protein A配基），MabSelect SuRe洗脱pH更高也更窄[33]③ 更高载量： 1 对改造后的单一结构域，重复多次，使用同源多聚体或异源多聚体[25]。 2 优化linker设计：避免被蛋白酶降解（减少由此造成的配基脱落），同时提高配基和IgG的结合和利用率[18]。 3 基架相关：如基架材质、配基密度、粒径大小、孔径大小、化学偶联方式等。④ 针对特定区域的结合，Cytiva专门开发了多种填料例如针对VH3基因家族，专门开发了耐碱的MabSelect VH3填料[34]，也可以测试MabSelect PrismA。针对轻链的结合，Cytiva还开发了耐碱的MabSelect VL（结合Kappa轻链可变区）[35]以及LambdaFabSelect（结合Lambda轻链恒定区）以及KappaSelect填料（结合Kappa轻链恒定区）[36]。参考文献[1] J Sjöquist, J Movitz, I B Johansson, H Hjelm. Localization of protein A in the bacteria.Eur J Biochem. 1972 Oct 17;30(1):190-4.[2] S Löfdahl, B Guss, M Uhlén, L Philipson, M Lindberg. Gene for staphylococcal protein A.Proc Natl Acad Sci U S A. 1983 Feb;80(3):697-701.[3] MabSelect SuRe–studies on ligand toxicity, leakage, removal of leached ligand, and sanitization. Application notes, CY17448-30Oct20-AN.[4] Colbert, D., A., and Anilinois, A., 1992. Repligen Corporation. Cloned genes encoding recombinant Protein A. US5151350A.[5] M Graille, E A Stura, A L Corper, B J Sutton, M J Taussig, J B Charbonnier, G J Silverman. Crystal structure of a Staphylococcus aureus protein A domain complexed with the Fab fragment of a human IgM antibody: structural basis for recognition of B-cell receptors and superantigen activity. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 May 9;97(10):5399-404.[6] M Uhlén, B Guss, B Nilsson, S Gatenbeck, L Philipson, M Lindberg. Complete sequence of the staphylococcal gene encoding protein A. A gene evolved through multiple duplications. J Biol Chem. 1984 Feb 10;259(3):1695-702.[7] Sara Kanje, Julia Scheffel, Johan Nilvebrant, Sophia Hober. Chapter 2 - Engineering of Protein A for improved purification of antibodies and Fc-fused proteins. Approaches to the Purification, Analysis and Characterization of Antibody-Based Therapeutics. 2020, Pages 35-54.[8] Mahshid Zarrineh, Ilnaz Soleimani Mashhadi, Mohsen Farhadpour, Alireza Ghassempour. Mechanism of antibodies purification by protein A. Anal Biochem. 2020 Nov 15:609:113909.[9] B Jansson 1, M Uhlén, P A Nygren. All individual domains of staphylococcal protein A show Fab binding. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 20, 69–78.[10] Vol. 1: Antibodies Affinity Chromatography. Handbook. CY13981-25Jan21-HB.[11] I. Johansson, IGG Separation Medium, Google Patents, 2002.[12] H Hjelm, J Sjödahl, J Sjöquist. Immunologically active and structurally similar fragments of protein A from Staphylococcus aureus. 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Engineering Staphylococcal Protein A for high-throughput affinity purification of monoclonal antibodies. Biotechnol Adv. 2020 Nov 15:44:107632.[19] A C Braisted 1, J A Wells. Minimizing a binding domain from protein A. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996 Jun 11;93(12):5688-92.[20] R Li 1, V Dowd, D J Stewart, S J Burton, C R Lowe. Design, synthesis, and application of a protein A mimetic. Nat Biotechnol. 1998 Feb;16(2):190-5.[21] J Deisenhofer, T A Jones, R Huber, J Sjödahl, J Sjöquist. Crystallization, crystal structure analysis and atomic model of the complex formed by a human Fc fragment and fragment B of protein A from Staphylococcus aureus. Hoppe Seylers Z Physiol Chem. 1978 Aug;359(8):975-85.[22] J Deisenhofer. Crystallographic refinement and atomic models of a human Fc fragment and its complex with fragment B of protein A from Staphylococcus aureus at 2.9- and 2.8-A resolution. 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Differential binding of heavy chain variable domain 3 antigen binding fragments to protein A chromatography resins. J Chromatogr A. 2015 Aug 28:1409:60-9.[27] J L Hillson 1, N S Karr, I R Oppliger, M Mannik, E H Sasso. The structural basis of germline-encoded VH3 immunoglobulin binding to staphylococcal protein A. J Exp Med. 1993 Jul 1;178(1):331-6.[28] Carl S Goodyear 1, Gregg J Silverman. Death by a B cell superantigen: In vivo VH-targeted apoptotic supraclonal B cell deletion by a Staphylococcal Toxin. J Exp Med. 2003 May 5;197(9):1125-39.[29] M Hakoda 1, N Kamatani, S Hayashimoto-Kurumada, G J Silverman, H Yamanaka, C Terai, S Kashiwazaki. Differential binding avidities of human IgM for staphylococcal protein A derive from specific germ-line VH3 gene usage. J Immunol. 1996 Oct 1;157(7):2976-81.[30] Simin Khodaei 1 2, Samira Ghaedmohammadi 2 3, Mehdi Mohammadi 4, Garshasb Rigi 5, Parisa Ghahremanifard 2, Reza Zadmard 1, Gholamreza Ahmadian 2. Covalent Immobilization of Protein A on Chitosan and Aldehyde Double-Branched Chitosan as Biocompatible Carriers for Immunoglobulin G (Igg) Purification.J Chromatogr Sci. 2018 Nov 1;56(10):933-940.[31] M I Nik Jaafar, J A Lowe, N R Ling, R Jefferis. Immunogenic and antigenic epitopes of immunoglobulins--VII. The topographical distribution of Fc gamma epitopes and the relationship of an iso-allotypic specificity to the presence of histidine 435. Mol Immunol. 1984 Feb;21(2):137-43.[32] B Nilsson 1, T Moks, B Jansson, L Abrahmsén, A Elmblad, E Holmgren, C Henrichson, T A Jones, M Uhlén. A synthetic IgG-binding domain based on staphylococcal protein A. Protein Eng. 1987 Feb-Mar;1(2):107-13.[33] MabSelect SuRe LX. Data File, CY12583-09Apr20-DF.[34] MabSelect™ VH3 resin. Data File, CY36703-29Nov23-DF.[35] MabSelect™ VL resin. Data File, CY26149-26Sep22-DF.[36] KappaSelect LambdaFabSelect. Data File, CY13476-30Jul20-DF.识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

临床结果微生物疗法

2023-12-15

·生物制品圈

新型冠状病毒刺突蛋白基因型分型与抗原性聚类的关系分析

中文摘要目的对新型冠状病毒刺突蛋白（spike，S）进行抗原性聚类与基因型聚簇的关联分析，为疫苗设计的方向提供参考。方法基于476条新型冠状病毒基因，分析S序列的氨基酸进化情况并构建系统发育树。在抗原抗体结合界面提取抗原表位并对序列进行三维空间结构模拟，将提取表位与模拟结构两两配对计算抗原性距离，构建抗原相似性聚类树。通过比较毒株对应的序列系统发育树和抗原相似性聚类树，评估新型冠状病毒进化与抗原性的关系。结果新型冠状病毒的系统发育树上不同谱系的毒株分别聚在相应的分支上，其中Alpha分支与Gamma分支相距最远，序列相似度最低；同时Omicron株的BA.1到BA.5分支聚在一起，呈现出高度的序列相似性，且与野生型毒株的距离较远。抗原性的聚类表明，Omicron株的5个谱系的抗原性聚集情况与序列聚类情况不一致，并未呈现出较为明显的抗原性聚类。结论新型冠状病毒S的抗原性聚类与序列聚类情况可能并不一致，而是更倾向于抗原表位的差异。疫苗设计中，考虑抗原性位点差异特征的设计思路将会比基于家族谱系的设计思路更为有效。正文2019年12月出现的COVID-19是由新型冠状病毒导致的急性呼吸道传染病，并引发全球大流行。截至2023年2月，全球累计确诊病例超过7.5亿，累计死亡病例超过680万，严重危害人类健康。新型冠状病毒的刺突蛋白（spike，S）是冠状病毒的主要抗原蛋白，在功能上不仅负责识别宿主细胞表面受体，同时还会介导细胞膜与病毒包膜融合，从而导致病毒感染宿主细胞，是宿主中和抗体的重要作用位点以及疫苗设计的关键靶点。S的快速突变会导致抗原性逃逸，尚不清楚这种抗原性逃逸是否存在显著的谱系关系，而这种关系对于新型冠状病毒表位识别以及疫苗的设计筛选起到至关重要的作用。系统发育树是描绘不同物种或相同物种不同种群的个体之间的亲缘关系及其进化历程的树状图，进化树的末端为叶节点，每一个叶节点代表一条病毒的蛋白氨基酸序列，用于探究不同谱系之间的亲缘关系。本研究旨在通过比较新型冠状病毒S序列系统发育树与抗原相似性聚类树之间的对应关系，来评估病毒进化的谱系与抗原性改变的关系，从而为新型冠状病毒疫情防控与疫苗设计提供一定的参考。1材料与方法1.1数据从美国国家生物信息中心（National Center for Biotechnology Information，NCBI）收集到新型冠状病毒野生株（wild type，WT）及Alpha、Beta、Delta、Epsilon、Eta、Gamma、Iota、Lambda、Mu、Theta、Zeta、Omicron株等分支毒株序列共476条。1.2实验网站及软件NCBI数据库（https://www-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/）；序列进化树展示软件〔（Interaction Tree Of Life，iTOL）， https://itol.embl.de/〕；空间表位比对工具平台（CE-BLAST， https://www.biosino.org/ce_ blast/）；蛋白质三维结构同源建模软件（Swissmodel，https://swissmodel.expasy.org/）；三维结构蛋白质数据库〔（Protein Data Bank，PDB），https://www1.rcsb.org/〕；蛋白结构可视化软件Pymol；分子进化遗传分析工具〔（Molecular Evolutionary Genetics Analysis，MEGA），version 11〕。1.3数据收集及预处理从NCBI数据库下载新型冠状病毒序列数据476条，按照以下步骤过滤：（1）抗原名称为SARS-CoV-2 Spike protein；（2）抗体序列同时包含轻重链；（3）按抗体序列相似性为100%去冗余（即将序列相似性按照100%的阈值进行聚类后，每一类仅保留最长的一条）。挑选WT和Omicron株的S序列共113条。新型冠状病毒S抗原抗体复合物收集自PDB，共包含809对复合物数据，其中人源750对。对750对人源新型冠状病毒S抗原抗体复合物进一步筛选，以0.4 nm为阈值，提取抗原抗体相互作用界面中的表位和对位，并去除表位小于5个氨基酸的复合物。1.4系统发育树构建通过邻接法，针对每个毒株的S氨基酸序列构建系统发育树（Bootstrap=500，Model/Method 选择p-distance）。用MEGA软件计算构建系统发育树时涉及的多序列比对及分子进化分析。1.5抗原表位提取抗原表位从PDB中提取，分别包括新型冠状病毒Omicron株 BA.4/5 受体结合域（receptor-binding domain，RBD）（PDB id：7ZXU）24个表位氨基酸、新型冠状病毒Omicron株BA.1 RBD（PDB id：7TM0）9个表位氨基酸、新型冠状病毒Omicron株 BA.1 RBD（PDB id：7TLY）12个表位氨基酸。1.6三维空间结构模拟使用Swissmodel对113条Omicron株及WT序列进行三维空间结构模拟。将序列输入Swissmodel的template框中，选择全局性模型质量估测值以及序列相似性较高的结构作为后续研究使用结构。1.7抗原表位相似性比对将1.5得到的表位映射到1.6对应结构上，对于任意两两结构，使用CE-BLAST计算两两表位的抗原相似性距离，得到表位相似性矩阵，将表位相似性矩阵映射到聚类树中，观察聚类树中病毒株的聚类情况。这里CE-BLAST的设定选用默认参数，因为该模型的特点是完全基于结构特征进行描述，而不需要考虑历史数据训练，即对不同表位来源不敏感，而是客观描述不同表位结构和性质上的差异，由于CE-BLAST给出的得分是0~1之间的标准化结果，更接近1的得分预示着更高的相似性，因此最终得分进行聚类可以进行抗原相似性的比较。2结果2.1基于序列构建的系统进化树呈同类聚集分布为了研究新型冠状病毒S的进化情况，本研究将475条来自新型冠状病毒不同谱系的变异株映射到进化树中（图1），不同颜色的分支代表不同分支的毒株。基于S序列的系统发育树显示，同一谱系的毒株聚集在一起，为序列相似性毒株。其中，Alpha分支与其他毒株较远，其次为Delta。而其他毒株可以分为2个大分支，其中Eta、Lota、Epsilon和Lambda为同一支上的几个分支；而Omicron株与Mu、Beta、Theta、Zeta和Gamma组成另一分支。在Omicron株的5个分支中，BA.2的分支最为完整，与其他并不相交。处于同一大分支的还包括BA.4和BA.5，这表明BA.4和BA.5在系统发育上与BA.2相近。Omicron株的另一支则是BA.1和BA.3聚集在一起。2.2新型冠状病毒Omicron株主要抗原蛋白表位映射分析本研究从模拟的112株来自新型冠状病毒Omicron株不同谱系的结构中挑选出BA.1—BA.5谱系中的随机代表，同时选取了WT结构，共计6个结构。进而，本研究选取了3个重要的Omicron株表位区域，包括抗Omicron株抗体S309（PDB id：7TLY）及S2L20（PDB id：7TM0）在谱系BA.1上的RBD表位，以及抗Omicron株抗体Beta-27（PDB id：7ZXU）在BA.4/5的RBD表位。将这些表位对应的氨基酸位点映射到上述6个S的三维结构上（图2）。结果表明，S309的表位主要分布在RBD的330—440区域（标注为绿色），S2L20的表位分布于410—510区域（标注为蓝色），Beta-27的表位主要分布在N端区域，位于S20—270区域（标注为红色）。3个抗体的表位均在RBD区域的头部，具体的表位位点如表1所示。为了进一步探究这些表位位点是否发生显著突变，我们将112条新型冠状病毒Omicron株及WT的S区域对应的表位位点筛选出来，通过多序列比对的方式进行了展示（图3）。结果表明，S309抗体对应的表位在Omicron株内仅在R346K位点发生了突变。其优势位点精氨酸在少数Omicron株上突变成了赖氨酸。需要注意的是这两个氨基酸均为碱性氨基酸，可能对于表位结合的影响相对较小。但是另一方面，在G339D位点与WT相比发生了显著的性质改变。其中WT339位点氨基酸为甘氨酸，而在Omicron株内则突变成了酸性氨基酸天冬氨酸，这个位点的突变可能会影响抗体的结合，产生潜在的免疫逃逸。S2L20对应的表位保守性最好，在WT和Omicron株中都保持了 YVPNTTRY的序列特征，未发生任何突变。另一方面，Beta-27的表位位点出现了非常显著的突变。在Omicron株谱系内部有 K417N、Q493R、N501G、Y505H等重要突变，其中包含了酸碱性氨基酸与中性氨基酸之间的转换，例如赖氨酸和精氨酸均为碱性氨基酸，而天冬酰胺和谷氨酰胺则为中性亲水氨基酸。另一方面，还发生了从侧链带苯环的疏水性芳香族氨基酸酪氨酸突变成碱性的亲水性氨基酸组氨酸的显著性质改变。相较于WT和Omicron株，S477N位点也发生了突变，这表明Beta-27抗体的表位突变最为活跃，由于其氨基酸突变涉及氨基酸物理化学性质以及局部微环境的性质改变，导致S的抗原性发生改变，进而容易导致病毒与受体结合的能力发生改变，从而导致病毒的抗原性发生逃逸。2.3抗原性聚类分析为了研究新型冠状病毒S系统发育树和抗原性聚类之间的关系，本研究对这113个S在上述3个Omicron株表位上进行了抗原性聚类，结果如图4所示。按照序列相似性进行聚类的结果表明，Omicron株大部分都是按照不同谱系进行区分的。整个聚类树可以分为4个大的分支，其中BA.1和BA.2的大部分毒株均聚集在一起，仅有少数毒株被分散在其他谱系中。而其他3个谱系的分类较为零散，混合分布在聚类树的一支上。第4支相对比较小，仅包含1株BA.1和1株BA.2毒株，这可能是由结构模拟带来的误差所导致，使其不能准确被分到聚类树上的对应支中。不同的是，Omicron株不同毒株的抗原性聚类则显示出明显的离散性分布特征。在每个表位上，WT都与BA.2毒株SARS-CoV-2/human/USA/TX-CDC-ASC210757431/2022抗原性距离最近。这表明即使从WT到Omicron BA.2毒株已经间隔了2年以上，抗原性位点不发生突变的情况下，依旧有可能被同一个抗体保护。同时，不同谱系在3个表位上的抗原性分布都较为分散，并未按照序列相似性进行聚类。3讨论本研究基于大规模的新型冠状病毒S抗原序列和结构数据，对病毒进化与抗原性改变的关系进行了探讨。序列相似性及抗原性相似性分析结构表明，目前新型冠状病毒的谱系是按照序列相似性进行聚类的，进化树第1层分出的分支即代表序列的聚类关系，距离较近的毒株代表两株的亲缘关系更近。从构建得到的进化树上可以看出，不同新型冠状病毒的S序列聚类呈现出十分明显的谱系关系。但是抗原性的分型与基于全序列的基因型分型并不一致，呈现分散分布的特点，这说明病毒的序列进化关系与抗原性的改变关系并不一致。另一方面，由2.3抗原相似性聚类树结果显示，基于WT的疫苗在对于抗原表位未发生突变的Omicron株也能保持较好的保护效果。且新型冠状病毒S（PDB id：7ZXU）和WT的蛋白序列比对结果显示，S全长的突变位点占比12.4%（25/202），其中RBD的突变占比为16.7%（4/24），突变程度比全长高。这说明RBD收到的选择压力大，突变更快，且会影响中和抗体效价。由此可见，S全长的系统发育学特征不能代表S的抗原性变化特征。新型冠状病毒突变迅速，不能只根据病毒序列判断S抗原表位的抗原相似性关系。而在疫苗设计的时候，值得注意的是，毒株抗原性的关系与序列进化的相似性并无完全对应的关系，疫苗免疫原设计还需考虑到表位位点突变导致的抗原性逃逸，而非仅基于谱系或亚型之间的序列相似性进行设计。表位的改变会导致免疫逃逸，而免疫逃逸会导致之前活化的中和抗体不一定继续能产生作用。目前多数新型冠状病毒疫苗以及中和抗体疗法的靶点均为新型冠状病毒的RBD区域，因此表位发生突变就会导致疫苗的失效。此外，其他非RBD的表位，如N端结合域也能作为抗原表位活化有一定效果的中和抗体，这表示许多抗体不结合RBD，也可以起到中和作用,为新一代重组疫苗的设计提供重要支持信息。总之，系统性的统计学分析表明新型冠状病毒S序列进化和抗原相似性关系没有既定规律，即序列相似性越高，对应毒株的抗原表位与受体结合的能力不一定越强。同时，结果提示在疫苗免疫原筛选设计的时候，考虑对于目前流行毒株的保护情况，需要从抗原性相似性，或抗原表位氨基酸的突变情况入手，而非仅针对序列相似性进行设计。本研究的结果对新型冠状病毒进行了准确的抗原分析，对于疫情期间的疫苗选择和流行病预防有重要意义。作者田欣心1 张璐2 汪萱怡3 裘天颐4 邱景璇11上海理工大学健康科学与工程学院，上海 200093；2同济大学生命科学与技术学院，上海 200092；3复旦大学生物医学研究院，上海 200032； 4复旦大学附属中山医院实验研究中心，上海 200032通信作者：邱景璇，Email：jxqiu@usst. edu. cn引用本文：田欣心, 张璐, 汪萱怡, 等. 新型冠状病毒刺突蛋白基因型分型与抗原性聚类的关系分析 [J]. 国际生物制品学杂志, 2023, 46(5): 241-246. DOI: 10.3760/cma.j.cn311962-20221211-00084识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

疫苗

2023-11-07

·AIDD Pro

ProBiS-Fold利用 AlphaFold数据库预测可成药位点

今天为大家带来的是Janez Konc在ICM上发表的文章《ProBiS-Fold Approach for Annotation of Human Structures from the AlphaFold Database with No Corresponding Structure in the PDB to Discover New Druggable Binding Sites》。引言AlphaFold 蛋白结构数据库为大量人类蛋白质和其他相关生物的蛋白质提供了高度准确的结构预测。然而，它缺乏与其他蛋白质、核酸、药物和其他分子的相互作用的信息。为了弥补这一不足，作者开发了 ProBiS 工具，包括网络服务器、数据库和算法，用于预测蛋白质结合位点和配体。ProBiS 算法通过比较蛋白质表面的物理化学和几何特性来检测常见的氨基酸基团，因此即使在结构没有相似性的蛋白质中也能识别结合位点。ProBiS-Dock 数据库考虑到配体的药物性质，根据可药用性对小分子结合位点进行排名。作者现在又推出了 ProBiS-Fold 网络服务器和数据库，可以预测整个人类结构蛋白质组的结合位点和配体，包括未在 PDB 中找到的结构。该工具可极大地帮助鉴定新型蛋白质靶点的结合位点，并扩大药物发现的潜在蛋白质靶点，包括小分子、多肽和其他配体类型。方法ProBiS-Fold提供了一个包含人类蛋白质结构中 172,410 个预测结合位点的综合数据库，这些结合位点根据其结合的配体分为不同类型。小分子结合位点占结合位点总数的 24.7%，包括药物的化合物结合位点（17.6%）和辅助因子结合位点（7.1%）。蛋白质与蛋白质结合位点占 34.7%，其次是糖结合位点（15.8%）、金属离子结合位点（11.4%）、核酸结合位点（5.3%）和保守水结合位点（4.0%）。通过将 AlphaFold 查询蛋白与 PDB 中具有相似三维表面氨基酸模式的模板蛋白进行比较，可以预测结合位点和配体。然后，根据结合位点的叠加和比对，将匹配模板蛋白质中的现有配体转移到查询蛋白质中。结合位点被分为各种类型，配体则根据空间邻近性在每种类型中进行聚类。小分子结合位点的可药性使用可药性评分（Ssite）进行排序，该评分考虑了结构复杂性和在 PDB 中的占有率。用户可以为蛋白质和结合位点查询输入各种标识符或参数，输出结果将提供有关结合位点中心点、坐标、配体、蛋白质残基和bounding boxes的信息。ProBiS-Fold 可促进蛋白质结构中结合位点的检测和特征描述，在药物发现、已知药物的再利用以及预测可能导致意外副作用的相互作用方面发挥着至关重要的作用。值得注意的是ProBiS-Fold 网络服务器在蛋白质上发现了 780 个新的、高度可药用的小分子结合位点，而这些位点目前并不存在于蛋白质数据库（PDB）中。此外，931 个结合位点被预测为可药用，1295 个可能可药用，所有这些位点都不在 PDB 中。可药用性得分高，表明这些结合位点有希望成为未来药物发现的候选者，有可能扩大药物靶点的范围。案列在图6中展示了一个预测的肽段配体及其结合位点。这个肽段叫做“meditope”，它通过非共价相互作用与其结合可以增强单克隆抗体西妥昔单的抗肿瘤作用。目前科学家已经证明meditope对西妥昔单具有特异性，这意味着它不会与其他人类免疫球蛋白结合，从而避免了不希望出现的副作用。然而，该网络服务器提示“meditope”可能会与其他人类蛋白质结合，特别是概率性非功能性免疫球蛋白lambda Variable 11-15。图6中显示了查询蛋白质的天冬氨酸112与“meditope”的精氨酸9的胍基团之间的氢键相互作用。这个新发现的结合位点在“meditope”与西妥昔单一起治疗人类癌症时可能具有意想不到的药理学影响。图 7 显示了一个预测的小分子结合位点--一个 Sbsite 可药性评分为 18 分的化合物（结合位点 #1），它在网络服务器上被标记为 "可成药"。Sbsite 可药用性为与 PDB 中类似药物配体结合的结合位点赋予一个较高的分数。图 7 中预测的结合位点位于抗体轻链和重链形成的二聚体之间（图中只显示了轻链），预测的配体是香豆素衍生物（如 PDB ID：6MG5），可作为全长轻链原生二聚体结构的稳定剂。结论作者开发了ProBiS方法，并利用Protein Dat Bank（PDB）数据库和AlphaFold数据库中包含的蛋白质结构信息通过ProBiS算法预先计算相应的数据库。应用 ProBiS 方法来检测和阐明活性蛋白质位点，对于新药发现，药物再利用和脱靶的药物可能会导致不良副作用预测等非常有用。参考资料：Konc J, Janezic D. ProBiS-Fold approach for annotation of human structures from the AlphaFold Database with no corresponding structure in the PDB to discover new druggable binding sites[J]. Journal of Chemical Information and Modeling, 2022, 62(22): 5821-5829.版权信息本文系AIDD Pro接受的外部投稿，文中所述观点仅代表作者本人观点，不代表AIDD Pro平台，如您发现发布内容有任何版权侵扰或者其他信息错误解读，请及时联系AIDD Pro (请添加微信号sixiali_fox59)进行删改处理。原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。有问题可发邮件至sixiali@stonewise.cn关注我，更多资讯早知道↓↓↓

临床研究临床结果

100 项与 Peginterferon lambda-1a(ZymoGenetics, Inc.) 相关的药物交易

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KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D10078	-	-	DB14767

研发状态

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
新型冠状病毒感染	临床3期	-	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2022-03-17
慢性丁型肝炎	临床3期	美国	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2021-12-21
慢性丁型肝炎	临床3期	比利时	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2021-12-21
慢性丁型肝炎	临床3期	保加利亚	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2021-12-21
慢性丁型肝炎	临床3期	法国	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2021-12-21
慢性丁型肝炎	临床3期	格鲁吉亚	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2021-12-21
慢性丁型肝炎	临床3期	德国	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2021-12-21
慢性丁型肝炎	临床3期	以色列	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2021-12-21
慢性丁型肝炎	临床3期	意大利	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2021-12-21
慢性丁型肝炎	临床3期	摩尔多瓦	Eiger BioPharmaceuticals, Inc.	2021-12-21

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


EASL2023	N/A	丁型肝炎	83	pegylated interferon (Genotype 1)	廠顧鹽餘廠選艱艱鏇膚(觸觸顧鑰願膚窪鹽糧遞) = 鹽壓鹽顧壓製顧鹽鑰壓壓獵齋製願膚餘繭簾鏇 (襯製選齋製鑰鹽網選範 ) 更多	-	2023-06-21
				pegylated interferon (Genotype 5)	廠顧鹽餘廠選艱艱鏇膚(觸觸顧鑰願膚窪鹽糧遞) = 淵遞製醖遞鹹襯齋餘鹽壓獵齋製願膚餘繭簾鏇 (襯製選齋製鑰鹽網選範 ) 更多
NCT02765802 (CTgov)	临床2期	慢性丁型肝炎	33	Peginterferon Lambda-1A (Lambda 180 μg)	鏇蓋鑰鑰壓廠遞製構壓(廠網廠廠築構鹽窪窪製) = 糧糧襯膚憲壓鹽艱簾積製壓構鬱製衊窪鑰壓醖 (憲壓觸願鑰膚鏇齋構餘, 膚製繭顧顧窪夢淵鹽網 ~ 願窪夢夢憲顧蓋選壓鏇) 更多	-	2023-01-17
				Peginterferon Lambda-1A (Lambda 120 μg)	鏇蓋鑰鑰壓廠遞製構壓(廠網廠廠築構鹽窪窪製) = 窪淵鏇鏇廠夢構繭鬱鬱製壓構鬱製衊窪鑰壓醖 (憲壓觸願鑰膚鏇齋構餘, 襯構淵艱膚願蓋廠願蓋 ~ 鏇餘膚願獵壓廠膚鹹憲) 更多
NCT04343976 (CTgov)	临床2期	新型冠状病毒感染	14	Pegylated interferon lambda (Lambda Treatment)	壓憲艱壓窪網醖鬱構廠(繭獵夢遞衊淵範膚衊簾) = 憲窪獵築艱願鹽窪醖簾遞壓獵遞遞膚鏇網壓繭 (選蓋鹹選憲鹽齋獵鹹鏇, 蓋鬱構餘選範選淵選網 ~ 願齋鏇觸襯顧鬱鏇壓餘) 更多	-	2022-07-21
				Pegylated interferon lambda (Saline Placebo)	壓憲艱壓窪網醖鬱構廠(繭獵夢遞衊淵範膚衊簾) = 網積製艱蓋鹹網夢窪壓遞壓獵遞遞膚鏇網壓繭 (選蓋鹹選憲鹽齋獵鹹鏇, 憲製醖製壓繭遞願遞夢 ~ 願鹽獵獵繭淵憲簾鬱鹽) 更多
NCT04354259 (Pubmed \| Lancet Respir Med) 人工标引	临床2期	新型冠状病毒感染	60	Peginterferon lambda 180 μg	顧廠製鏇鬱範艱壓夢衊(廠齋鹽壓餘選窪構顧衊): difference = 2.42, P-Value = 0.041 更多	积极	2021-05-01
				Placebo
NCT04331899 (Pubmed \| Nat Commun)	临床2期	新型冠状病毒感染	120	Peginterferon Lambda-1a	鬱鑰糧醖簾鑰廠壓膚蓋(鑰顧憲壓蓋齋糧壓積鑰) = 窪憲鏇艱遞襯艱醖壓蓋憲膚願醖簾廠網蓋繭齋 (鏇繭鹹齋壓簾蓋願鑰鏇 ) 更多	不佳	2021-03-30
				Placebo	鬱鑰糧醖簾鑰廠壓膚蓋(鑰顧憲壓蓋齋糧壓積鑰) = 鹽壓壓壓艱壓窪鬱窪網憲膚願醖簾廠網蓋繭齋 (鏇繭鹹齋壓簾蓋願鑰鏇 ) 更多
NCT01741545 (CTgov)	临床3期	血友病 \| 慢性丙型肝炎	71	Lambda+daclatasvir+Ribavirin (Cohort A)	糧鹹願淵選窪範憲獵積(蓋遞範繭選齋糧餘獵製) = 夢鹽壓選壓築構淵願繭鏇範製製簾憲夢窪衊觸 (網鏇壓願獵鏇觸窪壓繭, 願網鏇獵鏇選鬱壓餘製 ~ 憲選膚憲憲襯獵顧積構) 更多	-	2019-06-24
				Lambda+daclatasvir+Ribavirin (Cohort B)	糧鹹願淵選窪範憲獵積(蓋遞範繭選齋糧餘獵製) = 蓋鏇廠獵遞築範顧鬱糧鏇範製製簾憲夢窪衊觸 (網鏇壓願獵鏇觸窪壓繭, 憲積鏇憲築憲醖廠艱範 ~ 膚襯夢鹽簾鏇夢餘齋觸) 更多
NCT01598090 (CTgov)	临床3期	慢性丙型肝炎基因型 1	881	TVR+Peginterferon Lambda-1a+RBV (Part A: Peginterferon Lambda-1a + RBV + TVR (Open Label))	廠鹽齋網觸夢鏇齋鑰願(齋簾衊製顧願淵鑰遞構) = 獵鬱選鬱窪艱醖網窪糧製網艱獵獵鹹衊膚壓積 (壓網淵醖獵壓憲築壓醖, 夢範繭壓築鹽簾壓襯積 ~ 選鹹窪網鏇艱範觸壓憲) 更多	-	2019-05-21
				TVR+Peginterferon Lambda-1a+RBV (Part B: Peginterferon Lambda-1a + RBV + TVR)	簾窪鹹壓鏇齋齋壓顧鹹(衊鹹夢顧網製餘獵構壓) = 襯夢窪顧遞觸餘齋範壓繭淵積窪鏇繭憲艱醖積 (繭糧壓憲築憲壓齋築壓, 選齋憲繭衊願鬱築淵簾 ~ 鬱鹽膚衊築壓憲獵壓構) 更多
LIMT HDV study (EASL2019)	N/A	慢性丁型肝炎	33	Lambda 120 μg	繭齋獵顧膚鹽窪鹽願醖(顧觸願齋鑰淵簾製醖鑰) = 鏇艱憲窪選齋獵艱築齋獵鏇壓積夢窪壓醖選齋 (鏇憲顧襯鹽衊夢蓋鹽觸, ±1.4)	-	2019-04-11
				Lambda 180 μg	繭齋獵顧膚鹽窪鹽願醖(顧觸願齋鑰淵簾製醖鑰) = 壓醖遞鑰醖築淵淵願壓獵鏇壓積夢窪壓醖選齋 (鏇憲顧襯鹽衊夢蓋鹽觸, ±1.4)
Pubmed \| Aliment Pharmacol Ther	N/A	慢性乙型肝炎追加	234	ETV monotherapy	範觸選憲襯繭淵衊鬱窪(餘蓋淵構廠壓廠獵積繭) = 鹹製顧網鹹夢獵餘艱簾壓夢繭鏇築壓憲襯齋鹹 (醖構蓋襯遞範顧醖構網 )	-	2019-02-01
				ETV+PEG-IFN add-on	範觸選憲襯繭淵衊鬱窪(餘蓋淵構廠壓廠獵積繭) = 夢顧壓壓積廠艱艱襯鹽壓夢繭鏇築壓憲襯齋鹹 (醖構蓋襯遞範顧醖構網 )
NCT01866930 (Pubmed \| J Interferon Cytokine Res) 人工标引	临床3期	HIV感染 \| 丙型肝炎	300	Ribavirin+Daclatasvir+pegylated interferon-lambda-1a (HCV genotype (GT)-2 or -3)	艱襯構網壓鏇夢積齋構(壓鏇糧願獵壓艱艱製醖) = 鹹鹽衊憲廠鹹願鹹齋窪範夢網淵觸積壓顧遞網 (壓壓窪範壓憲鹽艱鹹淵 ) 更多	积极	2017-03-01
				Ribavirin+Daclatasvir+pegylated interferon-lambda-1a (HCV GT-1(a or b) or -4)	艱襯構網壓鏇夢積齋構(壓鏇糧願獵壓艱艱製醖) = 壓願鑰糧鹹醖窪齋積夢範夢網淵觸積壓顧遞網 (壓壓窪範壓憲鹽艱鹹淵 ) 更多