Ciprofol vs Propofol for Reducing Hypoxia Incidence in Intravenous Anesthesia During Elective Endoscopic Retrograde Cholangiopancreatography-A Randomized Double Blinded Controlled Trial.

Intravenous anesthesia has been widely used in endoscopic retrograde cholangiopancreatography (ERCP). In the past decade, many practices have been carried out under the propofol-based monitored anesthesia care without endotracheal intubation in patients undergoing ERCP.
Ciprofol is a newly developed intravenous anesthetic with a potency 4-5 times than that of propofol. Ciprofol seems a promising anesthetic agent for intravenous anesthesia but the evidence supported its application in ERCP is still limited.

开始日期2024-06-15

申办/合作机构

上海交通大学医学院附属仁济医院

NCT06344949 / Not yet recruiting临床4期IIT

Ciprofol Versus Propofol for Tracheal Intubation in ICU Patients: a Randomized Controlled Pilot Study

The physiological reserves of critically ill patients are relatively low, and the risk of complications related to tracheal intubation in the ICU is higher than in the operating room. ICU tracheal intubation complications account for approximately 40% -45% of patients, including severe hypotension (10% -43%), severe hypoxemia (9% -25%), and cardiac arrest (2% -3%).Ciprofol is a novel 2,6-disubstituted phenol derivative that targeting γ-aminobutyric acid type A (GABAA)-receptor. There are four indications of ciprofol that have been approved by NMPA in recent two years: sedation and anesthesia in non-tracheal intubation procedure/operation, induction and maintenance of general anesthesia, sedation during intensive care, sedation and maintenance in gynecological outpatient surgery. The aim of this study is to compare the effects of propofol and propofol on the circulatory system during tracheal intubation in ICU patients, in order to provide a safer induction sedation regimen for emergency tracheal intubation in critically ill patients.

开始日期2024-05-30

申办/合作机构

复旦大学附属中山医院

NCT06413862 / Not yet recruitingN/AIIT

Efficacy and Safety of Ciprofol Versus Propofol in Patients Undergoing Painless Hysteroscopy

Ciprofol exhibits comparable efficacy to that of propofol, and is associated with less injection pain rate, fewer adverse events, higher patient satisfaction, and more stable hemodynamics when used for general anesthesia during the painless hysteroscopy.

开始日期2024-05-10

申办/合作机构

Baoding First Central Hospital

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项与环泊酚相关的文献（医药）

2024-04-01·Anesthesiology

Comparison of the Efficacy of HSK3486 and Propofol for Induction of General Anesthesia in Adults: A Multicenter, Randomized, Double-blind, Controlled, Phase 3 Noninferiority Trial

Article

作者: Zhou, Rong ; Bertoch, Todd ; Gelb, Adrian W ; Essandoh, Michael ; Habib, Ashraf S ; Liu, Xiao ; Lai, Yu-Ling ; Gan, Tong J ; Yan, Pangke ; Daley, William L

Background:

Propofol is an intravenous anesthetic associated with hypotension, respiratory depression, and injection-site pain. HSK3486 injectable emulsion (ciprofol) is a 2,6-disubstituted phenol derivative with fast onset and quick, stable recovery. Previous studies support HSK3486 as an effective, safe anesthetic with substantially less injection-site pain than propofol. The primary objective of this study was to investigate the noninferiority of HSK3486 compared with propofol in successful general anesthesia induction.

Methods:

Two hundred fifty-five participants were enrolled in HSK3486-304, a multicenter, randomized (2:1), double-blind, propofol-controlled, phase 3 study evaluating HSK3486 for general anesthesia induction in adults undergoing elective surgery with tracheal intubation. The primary endpoint was successful anesthesia induction, defined as 1 or less on the Modified Observer’s Assessment of Alertness/Sedation scale. Key secondary endpoints were proportion of participants with injection-site pain on the Numerical Rating Scale of 1 or greater and a composite endpoint, including the proportion of participants successfully induced while maintaining the desired anesthetic depth and without substantial cardiac and respiratory events. Safety endpoints included adverse events, abnormal vital signs, and injection-site pain.

Results:

Two hundred fifty-one participants (HSK3486, n = 168; propofol, n = 83) were included in the analyses. General anesthesia was successfully induced in 97.0% versus 97.6% of participants with HSK3486 and propofol, respectively. The difference in success rate was −0.57% (95% CI, −5.4 to 4.2%); the noninferiority boundary of −8% was not crossed. Thirty participants (18.0%) had injection-site pain with HSK3486 versus 64 (77.1%) with propofol (P < 0.0001). Eighty-one participants (48.2%) with HSK3486 versus 42 (50.6%) with propofol (P = 0.8780) satisfied the composite endpoint. When injection-site pain was excluded, the incidence of treatment-emergent adverse events related to study drug was 17.9% for HSK3486 and 14.5% for propofol.

Conclusions:

The study met its primary objective and endpoint, demonstrating noninferiority of HSK3486 compared with propofol in successful anesthetic induction. Substantially less injection-site pain was associated with HSK3486 than with propofol.

Editor’s Perspective:

What We Already Know about This Topic:

What This Article Tells Us That Is New:

2024-02-01·Journal of clinical anesthesia

Population pharmacokinetic/pharmacodynamic modeling and exposure-response analysis of ciprofol in the induction and maintenance of general anesthesia in patients undergoing elective surgery: A prospective dose optimization study

Article

作者: Yan, Pangke ; Wu, Nan ; Liu, Xiao ; Chen, Meixia ; Liu, Lu ; Wang, Kun ; Yang, Yuting ; Xiang, Xiaoqiang ; Hu, Mengyue

AIM:

This study aimed to establish a population pharmacokinetic and pharmacodynamic (PK-PD) model to explore the optimal maintenance dose and appropriate starting time of maintenance dose after induction of ciprofol and investigate the efficacy and safety of ciprofol for general anesthesia induction and maintenance in patients undergoing elective surgery.

METHOD:

A total of 334 subjects with 3092 concentration measurements from nine clinical trials and 115 subjects with 5640 bispectral index (BIS) measurements from two clinical trials were used in the population PK-PD analysis. Exposure-response relationships for both efficacy endpoints (duration of anesthesia successful induction, time to recovery from anesthesia, time to respiratory recovery, and time from discontinuation to the 1st/3rd consecutive Aldrete score ≥ 9) and safety variables (hypotension, bradycardia, and injection site pain) were evaluated based on the data gathered from 115 subjects in two clinical trials.

RESULT:

Ciprofol pharmacokinetics (PK) were adequately described by a three-compartment model with first-order elimination from the central compartment and redistribution from the deep and shallow peripheral compartments. An inhibitory sigmoidal Emax model best described the relationship between ciprofol effect-site concentrations and BIS measurements. Body weight, age, sex, blood sampling site, and study type (short-term infusion vs long-term infusion) were identified as statistically significant covariates on the PK of ciprofol. No covariates were found to have a significant effect on the pharmacodynamic (PD) parameters. The PK-PD simulation results showed that the optimal maintenance dose was 0.8 mg/kg/h and the appropriate time to start the maintenance dose was 4-5 mins after the induction dose of ciprofol. Within the exposure range of this study, no meaningful correlations between ciprofol exposures and efficacy or safety endpoints were observed.

CONCLUSION:

A population PK-PD model was successfully developed to describe the ciprofol PK and BIS changes. Efficacy was consistent across the exposure range with a well-tolerated safety profile indicating no maintenance dose adjustment is required for patients undergoing elective surgery.

2024-02-01·Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals

Cytochrome P450 2B6 and UDP-Glucuronosyltransferase Enzyme–Mediated Clearance of Ciprofol (HSK3486) in Humans: The Role of Hepatic and Extrahepatic Metabolism

Article

作者: Dong, Hongjiao ; Wang, Yongbin ; Fan, Jiang ; Zhou, Yufan ; Zhu, Mingshe ; Liu, Lu ; Chen, Xiaoyan ; Tang, Pingming

Ciprofol (HSK3486) is a novel intravenous agent for general anesthesia. In humans, HSK3486 mainly undergoes glucuronidation to form M4 [fraction of clearance (f_CL): 62.6%], followed by the formation of monohydroxylated metabolites that further undergo glucuronidation and sulfation to produce M5-1, M5-2, M5-3, and M3 (summed f_CL: 35.2%). However, the complete metabolic pathways of HSK3486 in humans remain unclear. In this study, by comparison with chemically synthesized reference standards, three monohydroxylated metabolites [M7-1, 4-hydroxylation with an unbound intrinsic clearance (CL_int,u) of 2211 μl/min/mg; M7-2, ω-hydroxylation with a CL_int,u of 600 μl/min/mg; and M7-3, (ω-1)-hydroxylation with a CL_int,u of 78.4 μl/min/mg] were identified in human liver microsomes, and CYP2B6 primarily catalyzed their formation. In humans, M7-1 was shown to undergo glucuronidation at the 4-position and 1-position by multiple UDP-glucuronosyltransferases (UGTs) to produce M5-1 and M5-3, respectively, or was metabolized to M3 by cytosolic sulfotransferases. M7-2 was glucuronidated at the ω position by UGT1A9, 2B4, and 2B7 to form M5-2. UGT1A9 predominantly catalyzed the glucuronidation of HSK3486 (M4). The CL_int,u values for M4 formation in human liver and kidney microsomes were 1028 and 3407 μl/min/mg, respectively. In vitro to in vivo extrapolation analysis suggested that renal glucuronidation contributed approximately 31.4% of the combined clearance. In addition to HSK3486 glucuronidation (M4), 4-hydroxylation (M7-1) was identified as another crucial oxidative metabolic pathway (f_CL: 34.5%). Further attention should be paid to the impact of CYP2B6- and UGT1A9-mediated drug interactions and gene polymorphisms on the exposure and efficacy of HSK3486. SIGNIFICANCE STATEMENT: This research elucidates the major oxidative metabolic pathways of HSK3486 (the formation of three monohydroxylated metabolites: M7-1, M7-2, M7-3) as well as definitive structures and formation pathways of these monohydroxylated metabolites and their glucuronides or sulfate in humans. This research also identifies major metabolizing enzymes responsible for the glucuronidation (UGT1A9) and oxidation (CYP2B6) of HSK3486 and characterizes the mechanism of extrahepatic metabolism. The above information is helpful in guiding the safe use of HSK3486 in the clinic.

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项与环泊酚相关的新闻（医药）

2024-07-01

·药智网

海思科越战越勇

今年可谓是海思科创新药的收获之年。近日，海思科的DPP-4超长效抑制剂考格列汀（HSK7653）上市申请获得批准，适应症为治疗2型糖尿病，这是全球首个超长效DPP-4、首个双周口服降糖药。在DPP-4之前，今年5月20日，海思科创新药苯磺酸克利加巴林胶囊（HSK16149）获批上市，是国产首款1类糖痛新药，填补了国内相关领域的空白。创新成果的密集兑现反映到资本市场上，海思科A股股价创下近8年来新高，今年以来，逆势上涨超40%。未来，海思科还拥有哪些想象？进军千亿降糖药赛道糖尿病赛道被称为是仅次于肿瘤治疗的热门赛道。近年来，全球糖尿病患者持续增加，国际糖尿病联合会(IDF)数据显示，2021年全球成年糖尿病患者人数达到5.37亿，并预计2030年全球范围内糖尿病患者将达到6.08亿人。其中，中国是糖尿病第一大国，在过去的10年间，糖尿病患者人数由9000万增加至1.41亿，预计到2030年将达到1.64亿人。庞大的患者人群催生出庞大的市场需求。糖尿病长期用药的特性，让糖尿病治疗用药跃居全球药品销售排行第二位，仅次于抗肿瘤用药。2017年-2023年，中国糖尿病药物市场规模从487亿元增长至751亿元，预计到2030年将达到1323亿元。尤其是新型降糖药GLP-1的出现，更是让降糖药市场成为医药行业最火爆的热点，一款司美格鲁肽就让诺和诺德成为全欧洲市值最高的企业。与GLP-1类似，DPP-4抑制剂同样是一种新型降糖药。通过抑制人体内的DPP-4，提高体内胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的血浆浓度，以葡萄糖浓度依赖方式促进胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素分泌，延缓胃排空，保护胰岛β细胞功能，发挥降糖作用。图1 DPP-4作用机制图图片来源：海思科官网 III期临床试验结果显示，考格列汀可在有效降糖的同时不增加低血糖和心血管事件的发生率，没有胃肠道不良反应、对体重没有明显影响，在轻中度肝、肾功能损伤患者中也无需调节剂量。然而考格列汀面临的竞争一点也不小。在此之前，国内DPP-4抑制剂已有7款原研药、至少83款仿制药获批，还有多款DPP-4抑制剂与其他靶点药物的复方制剂。海思科也并非毫无胜算，目前国内上市的DPP-4抑制剂包括西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀等，均需每日服用，科伦药业的曲格列汀仿制药需要每周口服1次，而海思科的考格列汀是首款每两周服用1次的口服DPP4抑制剂。超长效的DPP-4抑制剂，药效持久，用药频次更少，可显著提高患者的治疗依从性。海思科考格列汀的上市为糖尿病患者提供了一个全新的治疗选择，有望与GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂等新型降糖药一起取代胰岛素，成为糖尿病治疗的主线药物。 DPP-4抑制剂的成功上市，离不开近些年海思科的战略转型。仿转创，转入发展快车道海思科的创新转型始于2021年。 2017年-2019年，海思科的营收和归母净利润均保持高速增长态势。但随着国家集采和医保谈判的常态化推进，海思科的传统优势业务受到了冲击，肠外营养系、肝胆消化、抗生素等产品均出现不同程度的营收下滑。 2020年，海思科营收33.3亿元，同比下降15.44%；净利润虽然增长至6.67亿元，但主要是因为转让子公司获得的非经常性收益2.7亿元。 2021年，大品种多拉司琼执行新医保后价格降幅超90%，公司业绩陷入低谷，当年营收27.73亿元，同比下降16.71%，净利润3.45亿元，同比下降45.8%。但也就是在这一年，海思科首个创新药环泊酚注射液在2020年12月获批后，正式开始销售，并在当年11月进入医保目录。作为我国首个具有自主知识产权的1类静脉麻醉药，环泊酚相比经典麻醉药丙泊酚具有起效迅速、苏醒快速、更少用量、更少呼吸抑制、更少心血管不良事件、更少注射痛等优点。纳入医保后，环泊酚迅速放量。2022年实现销售收入4.35亿元，进入同类市场份额前三名，创造了国内创新药上市阶段的业绩新高。2023年，环泊酚所在的麻醉产品实现收入8.5亿元，同比增长94.35%，在静脉麻醉市场占有率由2022年的4%上升到11%，一举超越中/长链丙泊酚的市场占有率，且远超同期上市的同类其他创新药。正因为环泊酚出色的销售成绩，海思科在2023年营收33.55亿元，同比增长11.27%，四年来新高；净利润2.95亿元，同比增长6.51%。 2024年，海思科延续增长态势，一季度营收7.52亿元，同比增长20.6%；净利润9196万元，大增2.2倍。创新药的魅力不止于此，海思科在业绩快速增长的同时，整体毛利率还能不断上升，从2021年的65.98%提升至2023年的71.02%。主要就是环泊酚所在的麻醉产品板块毛利率高达89.94%，领跑其余板块。图2 海思科各产品毛利率情况图片来源：海思科年报作为海思科的首款商业化创新药，环泊酚的大获成功让海思科坚定了转型创新药的决心，随着仿制药集采带来的业绩压力逐渐释放，重新进入发展快车道。研发成果加速兑现海思科创新转型，离不开高额的研发投入。2021年-2023年，海思科的研发费用分别为4.34亿元、4.48亿元及5.17亿元，较2019年前的不足3亿元有大幅提升，研发费用率也从2019年之前的6%左右提高到15%左右。持续的研发投入下，截至2023年底，海思科拥有在研制剂项目46个。其中，创新药24个，改良型新药2个，仿制药20个，涵盖消化道及代谢、神经系统、肿瘤系统、血液和造血器官、呼吸系统、皮肤病用药等领域。创新药方面，共有12个产品进入临床阶段。其中环泊酚注射液已获批三项适应症，“全麻诱导”适应症的美国Ⅲ期临床工作顺利推进中；神经痛药物HSK16149胶囊，“糖尿病性周围神经病理性疼痛”适应症于2024年5月20日获批上市，“带状疱疹后神经痛”适应症已于2023年9月申报NDA；长效DPP-4抑制剂HSK7653片，于2024年6月获批2型糖尿病适应症。除了已上市的三款创新药，海思科重磅新药HSK21542（外周kappa阿片受体选择性激动剂），“腹部手术术后镇痛”适应症已于2023年10月申报NDA，“慢性肾病瘙痒”临床Ⅲ期研究顺利推进中。该产品所在的镇痛领域和止痒领域都存在巨大的未满足需求，且与环泊酚有很好的协同作用，预计上市后，上量速度将超过环泊酚。 HSK21542有望在今年获批上市，届时，海思科的创新药有望从1款增加至4款，创新药将成为驱动业绩增长的主要动力。此外，海思科率先在国内布局前沿的PROTAC技术平台，靶向传统小分子药物不可成药的靶点。现有三款在研的处于临床1期PROTAC药物：HSK29116（BTK-PROTAC）、HSK40118（EGFR-PROTAC）和HSK38008（AR-PROTAC），进度在国内处于第一梯队。图3 海思科创新药管线图片来源：海思科2023年年报专注转型创新药的海思科也没有完全放弃仿制药，2023年有2个品种获批生产并视同过评，5个品种通过仿制药一致性评价。截至目前，已有29个品种通过/视同通过一致性评价，其中15个为首家过评。从海思科的研发布局看，既有刚获批或即将获批的差异化创新药，即将创造巨大的市场价值，也有极具前瞻性的早期创新品种，为未来发展提供新的机遇，还有传统仿制药研发矩阵，增强业绩增长弹性。结语作为一家以仿制药起家的传统药企，海思科转型经历了“以仿养创”到“仿创结合”，成为创新驱动的医药企业，其发展脉络值得国内传统药企参考借鉴。参考资料 1.海思科年报、季报，官网 2.《海思科：仿制药落地，创新业务崛起》，德邦医药，2023-09-04 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 德清君转载开白 | 马老师 18996384680（同微信）商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

临床3期上市批准申请上市

2024-06-29

·药渡Daily

【药渡药闻报告-创新药篇】-2024年第24期/总第145期

全球药物批准/研发动态 01 全球新药批准情况根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.06.15-06.21）全球（不含中国）共有13个新药获批上市。其中，NDA批准2个，BLA批准3个，疫苗批准1个，新适应症批准7个，新剂型批准1个。与上个统计周期相比，本次增加8个批准新药。 6月17日，默沙东宣布FDA已批准CAPVAXIVE™（肺炎球菌21价结合疫苗）用于预防成人侵袭性肺炎球菌疾病和肺炎球菌肺炎。与其他肺炎球菌疫苗相比，CAPVAXIVE包括八种独特的血清型，即15A、15C、16F、23A、23B、24F、31和35B。这些血清型约占50岁及以上成年人IPD病例的27%，约占65岁及以上成年人的30%。CAPVAXIVE以单剂量给药。 6月20日，Sarepta宣布，FDA批准扩大ELEVIDYS的适应症，用于治疗4岁及以上DMD突变的杜氏肌营养不良症（DMD）患者，并加速批准ELEVIDYS用于非卧床杜氏患者。ELEVIDYS是一种基于腺相关病毒的单剂量基因转移疗法，用于静脉输注，通过递送编码骨骼肌中ELEVIDYS微抗肌萎缩蛋白的靶向生产的转基因，解决杜氏肌营养不良症的潜在遗传原因-DMD基因的突变或变化导致抗肌萎缩蛋白的缺乏。全球（不含中国）新药批准情况（部分） 02 全球新药申报进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.06.15-06.21）全球（不含中国）共有5个新药申报上市。其中，NDA申报进展2个，BLA申报进展3个。与上次统计周期相比，本次增加3个NDA/BLA申报。 6月17日，强生宣布向FDA提交sBLA，此sBLA为Amivantamab和重组人透明质酸酶的固定组合皮下给药用于目前所有批准或提交的Amivantamab静脉脉注射剂型的NSCLC相关适应症。数据显示，皮下注射Amivantamab能显著缩短给药时间，输注相关反应减少五倍，同时延长总生存期、无进展生存期和反应持续时间。 NDA/BLA申报根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.06.15-06.21）全球（不含中国）共有1个药物获监管机构特殊资格认定。其中，细胞疗法1个。与上次统计周期相比，本次减少6个获监管机构特殊资格认定的药物。 6月18日，Neurona Therapeutics宣布FDA已授予NRTX-1001 "RMAT加速计划"，用于治疗耐药性颞叶中叶癫痫（MTLE）。NRTX-1001细胞疗法与目前的手术方案不同，目前的手术方案会破坏脑组织，并可能导致包括神经认知障碍在内的严重不良反应，而NRTX-1001细胞疗法已显示出控制癫痫发作的潜力，且不会产生此类不良反应。如果这些研究结果得到证实，NRTX-1001将满足耐药性癫痫患者尚未得到满足的重大医疗需求。 NRTX-1001是一种候选再生细胞疗法，源自人类多能干细胞。目前，NRTX-1001正在两项开放标签多中心I/II期试验中进行安全性和有效性研究，这两项试验分别针对耐药单侧颞叶间叶癫痫和耐药双侧颞叶间叶癫痫，未来还计划研究新皮质局灶性癫痫和其他适应症。NRTX-1001细胞疗法正在进行的I/II期临床试验取得了积极的最新数据，显示出良好的安全性和显著降低耐药性癫痫发作频率的潜力。特殊资格认定情况 03 全球新药研发进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.06.15-06.21）全球（不含中国）新药临床研发状态更新共计58条，涉及肿瘤、血液和淋巴疾病、遗传代谢病、神经疾病以及皮肤病等共计14个领域。其中，血液和淋巴疾病临床进展更新居各领域之首，为12条：血液和淋巴疾病领域涉及化学药7条，生物药1条，细胞疗法4条。 6月17日，科济药业宣布宣布，赛恺泽®的更新成果已在EHA年会上进行报告。结果显示，在既往经过至少3线治疗的R/R MM患者中，总体缓解率（ORR）为92.2%。中位随访时间为20.3个月时，DOR、PFS和OS尚未成熟，所有患者12个月和18个月的PFS率分别为76.3%和61.9%。所有患者12个月和30个月的OS率分别为90.2%和79.4%。在达到CR/sCR的患者中，12个月和30个月的OS率分别为95.9%和87.7%。全球新药研发进展详情（部分） 04 全球医药交易事件本次统计周期（2024.06.15-06.21）全球（含中国）医药交易时间共计46起，涉及药物权益转让、公司并购等多起交易事件。全球医药交易时间汇总表（部分）国内药物批准/研发动态 01 国内新药批准情况根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.06.15-06.21）国内共有7个新药获NMPA批准上市。其中，NDA批准3个，新适应症批准2个，新剂型批准2个。与上次统计周期相比，本次增加4个NMPA批准新药。 6月18日，康哲药业宣布亚甲蓝肠溶缓释片（莱芙兰®）的新药上市许可申请已于6月11日获得NMPA批准。产品用于在接受结肠镜检查筛查或监测的成人患者中增强结直肠病变的可视化，成为中国首个口服亚甲蓝肠溶缓释片。莱芙兰®采用多基质（MMX）的专利技术，将活性物质直接输送至结肠并局部控制释放，可增加结直肠病变和健康粘膜之间的对比度，显著提高非息肉样结直肠病变检出率，提高危险病变如非息肉样腺瘤的检测率。 6月19日，迪哲医药宣布高选择性JAK1抑制剂高瑞哲®正式获得NMPA批准，单药适用于既往至少接受过一线系统性治疗的复发或难治的外周T细胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者。研究结果显示，高瑞哲®单药治疗r/r PTCL：深度缓解：经IRC确认的ORR达44.3%，完全缓解率达23.9%；全面获益：在不同亚型PTCL中均观察到肿瘤缓解，满足了既往药物无法覆盖的治疗需求；更长生存：中位缓解持续时间长达20.7个月。中国新药批准情况（部分） 02 国内新药临床默示许可进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.06.15-06.21）国内共有32个新药获临床默示许可，涉及50个受理号。其中，化学药15个，治疗用生物制品17个。与上个统计周期相比，本次增加28个临床默示许可获批受理号。本周国内新药临床默示许可进展（部分） 03 国内新药申报进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.06.15-06.21）国内共有4个新药申报上市，涉及7个受理号。其中，化药1个，治疗用生物制品3个。与上个统计周期相比，本次增加4个新药申报上市受理号。国内新药申报上市情况（部分）根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.06.15-06.21）国内共有35个新药申报临床，涉及45个受理号。其中，化学药18个，治疗用生物制品16个，预防用生物制品1个。与上个统计周期相比，本次减少4个临床申报受理号。国内新药临床申报情况（部分）根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.06.15-06.21）国内共有1个药物获NMPA特殊资格认定。其中，化学药1个。与上个统计周期相比，本次获监管机构特殊资格认定的药物数量与上个统计周期相同。 6月17日，CDE官网公示，礼邦医药的AP306胶囊拟纳入突破性治疗品种，拟开发的适应症为慢性肾脏病高磷血症。AP306是一种口服磷酸盐转运蛋白NaPi-IIb、PiT-1、PiT-2泛抑制剂，能阻断肠道磷酸盐主动转运，有望克服低磷饮食和磷结合剂治疗高磷血症的局限性，目前已完成针对慢性肾脏病高磷血症的II期临床研究。研究数据显示：在主要疗效终点，即从基线到治疗结束时血清磷平均值的变化方面，达到了统计学意义的下降，其中AP306组为-2.51mg/dL，其血清磷下降幅度明显高于碳酸司维拉姆组（-1.08 mg/dL）。AP306组最常见的不良事件为胃肠道反应，主要是腹泻。所有腹泻事件严重程度均为1/2级且大多数在2周内自行缓解。AP306组未报告严重不良事件。 NMPA药物特殊资格认定相关进展情况 04 国内新药研发进展根据药渡数据统计分析，本次统计周期（2024.06.15-06.21）国内新药临床研发状态更新共计10条，涉及肿瘤、血液和淋巴疾病、内分泌系统疾病、呼吸系统疾病和感染疾病共计5个领域。其中，化学药3个，生物药5个，细胞疗法1个，疫苗1个。 6月17日，驯鹿生物在2024年EHA年会上展示了伊基奥仑赛注射液用于治疗不适合移植的高危新诊断多发性骨髓瘤患者的临床数据。伊基奥仑赛注射液回输后中位随访时间7.46个月，12个月PFS率为84.4%，100%受试者均达到MRD阴性，其中71.4%受试者持续维持MRD阴性超过12个月；客观缓解率为100%，其中93.8%达到严格意义的完全缓解。国内新药研发进展情况（部分） 05 国内新药研发领域政策法规动态关于公开征求《晚期胃癌新药临床试验设计指导原则（征求意见稿）》意见的通知晚期胃癌是抗肿瘤新药研发的热点领域，伴随新药研发进展，免疫检查点抑制剂、抗体偶联药物等新药的使用，对临床试验设计和终点选择带来了挑战,现有指导原则尚不能涵盖。为给业界人员在临床研发路径和临床研究设计方面提供参考，提高临床研发效率，药品审评中心组织撰写了《晚期胃癌新药临床试验设计指导原则》，现形成征求意见稿。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。 06 国内新药研发领域热点新闻海思科的破茧成蝶之旅国内的药企中，海思科是特别的存在，特别坚韧，也特别耐得住寂寞。如果纵观其整个发展历程，还会发现海思科在谋篇布局上费尽了心机。在仿制药时代，选择了肠外营养领域并做到了龙头位置；进入创新药时代后，又瞄准了麻醉药这一高壁垒作为先锋，继而投入PROTAC这类超前沿领域，不仅胆大而且心细。如今海思科创新药已进入全新阶段，十余年煞费心血之后终于迎来破茧成蝶。全面进军麻醉领域可以说，环泊酚救了此前摇摇欲坠的海思科。更多资讯，请阅读原文诺泰生物为何能在国内CXO中一枝独秀？国内CXO行业不得不面对一个残酷的事实，那就是无法阻挡的衰退。可以说，从疫情结束之后，这种衰退就无法避免。进入2024年之后，我们看到了地缘政治对一个行业的影响有多么巨大，尽管大洋彼岸的制裁还没落地，尽管落地的可能性也要打个问号，但不影响资本市场对中国整个CXO行业的绞杀。在这种氛围中，诺泰生物在资本市场的表现却一路高涨，丝毫未受地缘政治的影响，这是为何？踩中了风口在时代洪流当中，个人努力固然十分重要，但也要考虑历史进程。更多资讯，请阅读原文咨询、合作请联系作者小D有话说为方便读者阅读及保存，我们将周报原文整理成了PDF版本，如需获取全文，可点击最上方蓝字，在药渡Daily公众号后台回复“0628创新药周报”，即可下载。

上市批准疫苗突破性疗法申请上市

2024-06-17

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海思科的破茧成蝶之旅

在国内的药企中，海思科是特别的存在，特别坚韧，也特别耐得住寂寞。如果纵观其整个发展历程，还会发现海思科在谋篇布局上费尽了心机。在仿制药时代，选择了肠外营养领域并做到了龙头位置；进入创新药时代后，又瞄准了麻醉药这一高壁垒作为先锋，继而投入PROTAC这类超前沿领域，不仅胆大而且心细。如今海思科创新药已进入全新阶段，十余年煞费心血之后终于迎来破茧成蝶。全面进军麻醉领域可以说，环泊酚救了此前摇摇欲坠的海思科。集采和医保的“暴击”差点击垮了海思科，主力产品脂肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11%）注射液、氟哌噻吨美利曲辛和肿瘤止吐药多拉司琼都遭遇了大幅降价。环泊酚的及时获批成功挽救了仿制药板块不断下滑的业绩。2020年12月，环泊酚横空出世，截至目前获批适应症有“非气管插管的手术/操作中的镇静和麻醉、全身麻醉诱导和维持、重症监护期间的镇静”，且以上全部适应症均进入了国家医保目录。上市后的首个年度，即2021年，环泊酚就斩获了6014.78万元，之后的放量更是呈指数级增长。至2023年，环泊酚收入已达到8.5亿元，成为现象级的“爆款”产品。环泊酚样本医院销售额趋势来源：广发证券研报环泊酚是经典麻醉药丙泊酚的me-better，两者同属γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体激动剂，通过增强GABA介导的氯离子内流而产生镇静或麻醉作用，适用于各类检查术的镇静或麻醉、外科手术的全身麻醉及ICU镇静等。在分子结构上，环泊酚在丙泊酚的基础上引入环丙基，增加了立体效应，因此其与GABAA受体的亲和力比丙泊酚高出4-5倍，所需用量也相对减少。正是因为环泊酚在乳剂中拥有相对更低的浓度，所以其注射痛发生率低也要远低于丙泊酚。环泊酚药效活性约为丙泊酚的5倍，快速平稳起效，苏醒迅速且完全，注射痛发生率极低，对呼吸的影响优于丙泊酚，对心率和血压的影响不劣于丙泊酚，脂质输入量小于丙泊酚。在角色定位上，环泊酚是作为丙泊酚的替代品而诞生的。静脉麻醉的主要用药丙泊酚自从1989上市以来，30年独占市场，从未被突破。据米内网此前的统计，2019年，丙泊酚在中国城市公立医院、县级公立医院终端销售额超过55亿元（包含丙泊酚中长链脂肪乳19.43亿元）。市场对环泊酚的表现也颇为乐观，即使仅能替代丙泊酚一半的市场份额，也将为海思科带来相较目前翻倍的营收。更何况环泊酚“出海”在即。目前，海思科在美国开展的环泊酚用于麻醉诱导的两个III期临床已经完成，有望于2024年内在美国递交环泊酚的NDA。环泊酚在海外开展的临床试验来源：广发证券研报在麻醉领域，海思科还布局了其他潜在重磅产品。今年5月20日，海思科1类创新药苯磺酸克利加巴林胶囊（HSK16149）获批上市，用于治疗成人糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）。苯磺酸克利加巴林是第三代中枢神经系统钙离子通道调节剂，其具有独特的并三环笼状结构，对中枢神经系统α2δ亚基靶点结合力更强，生物利用度更高，药代动力学呈线性特征，治疗指数更高，中枢安全性更高；具有无需滴定、快速起效、耐受良好、持续有效等特点，有望替代普瑞巴林、加巴喷丁，具有成为慢性神经性疼痛首选用药的潜力。除了糖尿病性周围神经病理性疼痛适应症已获批上市，苯磺酸克利加巴林的带状疱疹后神经痛适应症NDA在审中，中枢神经痛适应症处于III期临床，辅助镇痛适应症处于II期临床，纤维肌痛适应症已获批临床。镇痛药物HSK21542是一款外周选择性κ阿片受体激动剂，它作用外周不进入中枢、不通过血脑屏障所以成瘾性风险低，也避免了中枢作用的副作用，呕吐、便秘等副反应发生率很低，是非常理想的阿片类镇痛药替代品。其注射剂“腹部手术术后镇痛”适应症已于2023年10月申报NDA，目前在审评中；另一适应症“慢性肾病瘙痒”的临床III期研究顺利推进中，并于2024年1月完成了上市申请前（preNDA）沟通交流会议；新增的口服制剂也于2023年8月获得了“慢性瘙痒”适应症的临床批件，目前已经进入临床II期研究。此外，新开发的另一全球创新机制神经痛治疗药物HSK36357也已于2023年11月获得“神经病理性疼痛”适应症的临床批准，目前临床I期顺利推进中。可以看到，海思科正在构筑一条麻醉镇痛产品组成的护城河，这类药品多数属于管制药品，准入壁垒较高，赛道参与者较少，前景光明，想象力异常丰富。挑战超前沿技术尽管海思科在麻醉领域大杀四方，但实际上支撑其近370亿元市值的或许更多在于PROTAC。蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）是小分子异双功能降解剂，由两个通过连接子连接的配体组成。其中一个配体负责吸收和结合目标靶蛋白（POI），而另一个配体结合E3泛素连接酶。PROTAC分子将POI与E3连接酶连接，形成三元配合物，诱导E3连接酶将靶蛋白泛素化并启动降解过程。目前全球范围内尚无PROTAC药物获批上市，进展较快的公司主要有Arvinas、Kymera Therapeutics等，各大顶尖药企辉瑞、赛诺菲等也有相应布局，且均有产品推进到临床III期。其中，Arvinas的ARV-471（ER-PROTAC，乳腺癌）临床III期已启动，ARV-110（AR-PROTAC，前列腺癌）和ARV-766（AR-PROTAC，前列腺癌），已进入临床II期。国内玩家目前主要有海思科、百济神州、开拓药业等，从项目数量和进度来看，海思科处于第一梯队。海思科的PROTAC技术平台布局了多款药物，目前有3款进入临床阶段，分别是HSK29116（BTK，B细胞淋巴瘤）、HSK40118（EGFR，非小细胞肺癌）和HSK38008（AR，前列腺癌）。其中，HSK29116是海思科首款推进到临床的PROTAC产品，临床前数据表现出良好的蛋白降解和肿瘤抑制效果，是国内首款，全球第二款进入到临床阶段的BTK-PROTAC药物，其在临床前实验展现出了良好的蛋白降解和肿瘤抑制效果，用于治疗复发难治B细胞淋巴瘤。除了以上药物外，海思科还布局了多个早期项目，根据国家知识产权局专利数据，海思科已申请多项PROTAC专利，覆盖多个靶点，除了以上提到的BTK、AR和EGFR外，还有HPK1、BCL6、BCL2、STAT3等。但是毕竟PROTAC技术是超前沿技术，失败风险较高，属于远期的储备项目。海思科深知要想在创新药时代站稳脚跟，必须在前、中、后期都要有所布局。即将摘果的重磅在研在后续研发管线中，除上述提到的在研外，海思科还拥有多个颇具看点的在研，其中很多都已进入中期临床阶段，距离果实成熟用不了多长时间，包括超长效降糖药物HSK7653、慢性代谢性疾病药物HSK31679等。海思科在研管线来源：2023年年报 HSK7653（倍长平）为全球首个双周口服超长效二肽基肽激酶抑制剂（DPP-4i），用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制，已于2023年1月提交NDA。 DPP-4抑制剂可以用于治疗2型糖尿病，其能够抑制血液中的DPP-4对GLP-1和GIP的讲解，提高内源性GLP-1和GIP的水平。通过在DPP-4i单周制剂四氢吡喃环上6位引入三氟甲基，HSK7653可增强药物疗效和代谢稳定性，使其具有超长疗效。目前国内获批DPP-4药物绝大多数为一天一次/一天两次的短效剂型，用药繁琐，依从性差，缺少差异化，难免陷入激烈竞争。根据海思科2023年报披露，HSK7653作为全球首个双周一次超长效DPP4i，长半衰期可达131.5小时，单次口服可保持两周内DPP-4酶抑制率在80%以上，相较之下优势明显。 HSK7653已于2023年1月提交NDA，极有可能在今年获批，有望强势抢夺国内120亿元的DPP-4抑制剂市场份额，十分令人期待。用药24周，HSK7653 10mg和25mg组的HbA1c降幅显著优于安慰剂来源：公告 HSK31679是海思科自主研发的一种高选择性甲状腺激素β受体（THR-β）激动剂。通过与甲状腺激素β受体结合，影响脂代谢过程中的关键步骤，可以起到降胆固醇、血脂和肝脏脂肪的作用。目前，HSK31679有两项II期临床研究正快速推进中，分别为成人原发性高胆固醇血症和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。 NASH的市场空间不仅大，而且严重未被满足，根据弗若斯特沙利文数据，2020年全球和中国的NASH患者人数分别为3.5/0.39亿人，预计2030年将达到4.8/0.56亿人。但由于NASH极其复杂的病理机制，导致治疗NASH药物迟迟无法问世。但僵局于今年被打破。今年3月，Madrigal公司重磅宣布其治疗NASH新药Rezdiffra（Resmetirom）获美国FDA批准上市，适应症为联合饮食和运动用于成人非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）伴中度至晚期肝纤维化（与F2至F3期纤维化一致）的治疗。Resmetirom是一款每日一次口服的THR-β激动剂，旨在针对NASH关键的疾病机理。 Resmetirom的获批充分验证了THR-β成药性，为后来者提供了一阵强心剂。目前国内进展最快的是歌礼制药的ASC41，但该药面临与Viking的专利纠纷，存在不确定性，海思科的HSK31679临床进展位列国内第二，有望后发赶超。国内外部分THR-β药物NASH适应症在研进展来源：华泰证券研报 HSK31858是海思科自主研发的一种口服、强效和高选择性的二肽基肽酶1（DPP1）小分子抑制剂，目前已开展了非囊性纤维化支气管扩张症的II期临床研究，同时支气管哮喘及慢性阻塞性肺疾病两个适应症均已获得IND。支气管扩张炎症是嗜中性粒细胞主导的，DPP1可激活处于骨髓形成期中性粒细胞的丝氨酸蛋白酶生成，从而引发中性粒细胞气道炎症迫坏气道结构，所以DPP1抑制剂有望成为非囊性支气管扩张患者的新的治疗选择。目前全球范围内DPP-1支气管扩张适应症在研厂家数量较少，进展最快的为Insmed的Brensocatib，当前处于临床III期；HSK31858速度为全球第二，国内第一。 HSK31858的产品潜力已被高额的License-out所验证。 2023年11月，海思科与意大利Chiesi公司达成协议，将HSK31858片在大中华区（包括港澳台）以外的权益有偿许可给Chiesi，首付款1300万美元，里程碑付款最高合计4.62亿美元。结语如果单纯从资本市场的指标看，海思科100倍的市盈率着实有些吓人。但经过上文的分析，环泊酚保证了近期的营收爆发，HSK7653、HSK31679即将摘下果实，PROTAC产品又为远期提供了想象力。纵观国内Biotech，具有这么合理的管线布局结构的药企少之又少，因此一定的溢价也在可理解范围之内。但是有一点仍旧需要警惕，那就是在研发费用投入有限的情况下，应尽量避免战线拉得太长。后续发展如何，药渡还将持续关注。参考资料海思科官网、公告、年报等广发证券、国信证券、华泰证券研报等《DPNP新突破！海思科苯磺酸克利加巴林获批上市》，CPHI制药在线，2024-05-23

蛋白降解靶向嵌合体临床3期

100 项与环泊酚相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
-	-	N05C	DB16295

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

后查看更多信息

适应症	国家/地区	公司	日期
镇静	中国	辽宁海思科制药有限公司	2020-12-11

未上市

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
麻醉	申请上市	中国	辽宁海思科制药有限公司	2019-08-02
妇科疾病	临床3期	中国	海思科医药集团股份有限公司	2021-07-26
肝病	临床1期	中国	四川海思科制药有限公司	2019-11-14
慢性肝病	临床1期	中国	海思科医药集团股份有限公司	2019-11-07

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


ChiCTR2200061727 (Pubmed)	临床4期	-	25	Ciprofol	鹹鹽憲網顧夢製膚觸襯(構鑰襯餘鑰選構獵鑰夢) = 範願憲築憲鏇窪構願廠獵獵繭壓築鬱鬱夢蓋衊 (獵鑰構選窪鑰襯齋餘蓋 ) 更多	-	2024-01-02
NCT04958746 (phase III multicenter randomized trial, Pubmed)	临床3期	镇静	135	Ciprofol	鬱蓋衊願壓鹽簾壓鑰鹹(憲膚艱鬱鹹選鹽壓範艱) = 網鏇衊網獵構顧網鏇積廠蓋鹽遞衊蓋鬱選築鬱 (構獵鹹獵繭築築鑰獵製, -4.1 ~ 8.0) 更多	积极	2024-01-01
				Propofol	鬱蓋衊願壓鹽簾壓鑰鹹(憲膚艱鬱鹹選鹽壓範艱) = 願選築簾膚鑰鹹繭糧壓廠蓋鹽遞衊蓋鬱選築鬱 (構獵鹹獵繭築築鑰獵製, -4.1 ~ 8.0) 更多
NCT04711837 (HSK3486-304, CTgov)	临床3期	麻醉	255	HSK3486 (HSK3486)	淵鹹鹹願願鏇網憲積積(鏇遞壓積醖窪鹽積範觸) = 膚鹹積簾製壓繭顧糧膚淵願壓衊選膚糧簾膚襯 (網鬱觸糧齋憲網範簾鹽, 壓繭願構繭願壓夢廠餘 ~ 憲艱醖鬱構鏇構獵淵襯) 更多	-	2023-05-26
				Propofol (Propofol)	淵鹹鹹願願鏇網憲積積(鏇遞壓積醖窪鹽積範觸) = 築鏇選膚膚構獵糧鹽膚淵願壓衊選膚糧簾膚襯 (網鬱觸糧齋憲網範簾鹽, 積鑰築鏇夢蓋襯鑰顧簾 ~ 壓製蓋簾夢網糧襯鏇夢) 更多
NCT04711837 (HSK3486-304, NEWS) 人工标引	临床3期	麻醉	250	环泊酚	構積廠繭餘構鏇願廠餘(壓築範選艱獵艱夢顧襯) = 和丙泊酚相当，有效性非劣假设达到了统计显著性验证鏇選壓憲襯膚襯願範膚 (構鑰衊夢積廠廠簾觸顧 )	非劣	2022-09-01
				Propofol
ChiCTR2100045211 (Pubmed) 人工标引	临床4期	麻醉	120	Ciprofol	餘鏇壓醖顧廠夢憲築膚(齋夢齋憲繭願襯遞構積) = 窪壓鬱壓製遞膚蓋膚鏇範遞繭鑰壓艱繭膚衊構 (艱構簾夢糧簾鏇獵遞廠 ) 更多	积极	2022-08-03
				Propofol	餘鏇壓醖顧廠夢憲築膚(齋夢齋憲繭願襯遞構積) = 鏇築選鬱顧網積鹽齋願範遞繭鑰壓艱繭膚衊構 (艱構簾夢糧簾鏇獵遞廠 ) 更多
NCT04111159 (Pubmed \| CNS Drugs) 人工标引	临床3期	-	267	HSK3486	鏇窪蓋願淵簾鑰窪願鏇(獵餘衊繭艱醖窪獵簾願) = 蓋夢築襯醖選積觸衊製膚壓簾廠繭憲網蓋鏇觸 (築淵網糧製醖鬱襯淵糧 ) 更多	非劣	2022-02-14
				propofol	鏇窪蓋願淵簾鑰窪願鏇(獵餘衊繭艱醖窪獵簾願) = 窪鑰廠蓋網糧糧壓膚壓膚壓簾廠繭憲網蓋鏇觸 (築淵網糧製醖鬱襯淵糧 ) 更多
NCT04147416 (Pubmed \| Chin Med J (Engl)) 人工标引	临床2期	机械通气并发症	39	ciprofol	鹹網網願繭糧築遞糧蓋(齋壓選築醖製齋餘廠鹽) = 鹹鹹壓淵築壓壓餘觸餘網鏇構簾選鹹製鹽範窪 (憲艱製餘遞襯衊壓憲鹹 )	积极	2021-12-16
				propofol	鹹網網願繭糧築遞糧蓋(齋壓選築醖製齋餘廠鹽) = 選鹽襯蓋鑰壓簾襯觸積網鏇構簾選鹹製鹽範窪 (憲艱製餘遞襯衊壓憲鹹 )