Gamma-Aminobutyric Acid

睡眠障碍，是常见的神经科疾病之一。《2024中国居民睡眠健康白皮书》数据显示，我国居民整体睡眠状况不容乐观，受访者中64%的人睡眠质量欠佳，59%的人存在失眠症状，而完全无睡眠障碍的人群仅19%。 睡眠障碍不仅可能导致翌日精神不佳、情绪低落，影响日常生活，而且长期睡眠问题还会对心理和身体健康造成不良影响，增加患抑郁症、焦虑症等精神疾病的风险。此外，有研究表明阿尔茨海默病（以下简称AD）等神经退行性疾病可能与睡眠障碍有关。 在2013年，Science杂志上曾刊登一篇论文，研究者发现实验动物的脑血管外间隙在睡眠中扩大60%，扩大的空间有利于代谢废物排出大脑。由于AD的特征性病理标志为β淀粉样蛋白的沉积和Tau蛋白过度磷酸化，因此研究者认为，好睡眠能帮助清理脑中“垃圾”，有利于AD的防治。 这一研究引发轰动，此后不断有科研人员关注这一领域。如2020年8月25日，《Frontiers in neuroscience》杂志发表的一篇文章中，讨论了睡眠障碍与炎症之间的双向关系，强调了小胶质细胞和细胞因子在与创伤性脑损伤（TBI）和AD相关的睡眠障碍中的作用。海量的研究都从不同的角度证明了慢波睡眠（深睡眠）与脑脊液对脑细胞外环境的冲洗密不可分。 由此可见，改善睡眠质量或能成为防治AD的新方案。然而目前临床上治疗睡眠障碍主要是通过服用安眠药等药物手段进行干预，但长期服药可能导致身体对药物产生依赖，后续治疗效果不佳，甚至还可能出现睡眠紊乱、记忆力衰退等副作用。 2018年，科技部启动了“阿尔茨海默病的神经调控与智能康复关键技术与临床应用研究”重点研发计划项目。毕业于清华大学的郑云峰是该项目课题组成员。他专注于脑科学研究和脑疾病防治领域近二十年，对神经调控与AD防治有着深刻的认识。他意识到，为AD防治提供安全、有效、经济、可居家使用的解决方案已迫在眉睫。 作为安提思脑科学研究院（北京）有限公司（后简称：安提思）的创始人，郑云峰与生物电子、脑科学等领域专家学者建立了长期合作关系，决心从睡眠出发走出一条防治AD的新道路。 01 神经调控法干预AD已成大势 随着老龄化社会的不断深化，AD的患病人数呈现出日益攀升的趋势。 据《中国阿尔茨海默病报告2024》显示，2021年我国现存的AD及其他痴呆患病人数达1699万余例，AD及其他痴呆的患病率、死亡率等相关数据随着年龄增加不断上升。超负荷的AD患者数量已经给社会带来不可忽视的经济负担以及医疗压力。因此，全球许多科研团队都聚焦于AD，以期寻找更好的的解决方案。 首先是药物治疗。通过药物作用，减少或清除大脑中的有毒Aβ蛋白，以起到改善认知功能作用是目前药物治疗的主流技术路径。仑卡奈单抗是第一款通过传统路径获得美国FDA批准上市的Aβ抗体药，中国药监局也已经批准其上市，用于治疗由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆。然而这类药物的售价并不便宜，一位患者一年大概需18万元人民币（按单价2508元/瓶，两周一次，每次3瓶）另外，药物治疗的效果也因人而异，多病共存的老年患者还需考虑不同慢病用药是否冲突等问题。 此外，更多药物还在研发、试验阶段。脑疾病用药研发困难的主要原因是血脑屏障导致很多药物无法作用到神经细胞和神经环路。所以，神经调控一直是脑疾病领域不可或缺的解决方案，甚至是优选的解决方案。 神经调控是通过声、光、电、磁等物理量影响脑神经细胞或神经环路的活动，神经调控技术可以调节神经网络的功能，改善神经可塑性，起到改善记忆等认知功能的功效。这类产品包括经颅磁刺激、经颅直流电刺激、深脑刺激等多种脑刺激技术。 事实上，如严重的帕金森病或者难治性抑郁症等神经类疾病，临床已经有通过植入电极到深部脑区的深部脑刺激（Deep Brain Stimulation。简称DBS）进行治疗的案例。而在AD领域，相关研究也层出不穷，甚至已有企业正在尝试将神经调控干预AD进行商业化。如在不久前刚完成10800万美元B轮融资的美国公司Cognito Therapeutics，便是通过专用的伽马频率光和声刺激，治疗阿尔茨海默病，目前已完成Ⅱ期临床试验，即将启动Ⅲ期临床试验。 另外，美敦力、强生、西门子医疗等众多医疗器械巨头均在这一领域有所涉足。不难看出，通过神经调控干预AD已倍受关注。 02 更安全、有效、高性价比的磁刺激疗法 目前非药物神经调控干预、解决AD等神经退行性疾病在理论与商业化层面，均已有成功案例。而郑云峰也将目光锁定在了这一领域，但不同于其他刺激模式，安提思团队研发出了更为安全精准、节律性可达深脑的弱强度经颅磁刺激法（rhythemic Deep brain reachable low field transcrnial Magnetic Stimulation, 以下简称rDMS)。 随着神经科学和脑科学领域的不断进步，科研人员对于脑电波活动规律的理解确实越来越深入。研究发现，脑电波中的low gamma频段是控制人类注意力、感知、记忆和意识等认知功能的重要频段。当low gamma频段出现异常时，人体则会显出认知功能的缺陷，如睡眠障碍、记忆力等认知功能衰退，甚至还会出现焦虑抑郁等精神症状。 而安提思研发的节律性可达深脑的rDMS能够释放出与low gamma频段节律一致的磁脉冲，通过电磁耦合生物共振把异常的脑电波拉回到正常状态，起到改善认知功能的作用。 虽然，通过磁刺激调节脑电波频段已在临床有所应用。但安提思研发的rDMS与其他磁刺激法有很多不同，这一技术更为安全、有效、高性价比。 首先，rDMS具有更优异的治疗效果。和传统光、电、声刺激不同，磁刺激能够无衰减的穿透生物组织，通过线圈结构的设计实现深脑刺激，达到更好的刺激效果。 传统上，神经调控的靶点通常是解剖学上的空间位置，而安提思独创的rDMS的靶点是GABA能神经环路，更接近于药理学上的靶点。所谓靶点，就是能对干预进行应答而改变疾病进程（逆转、停止或延缓）的效应器，可能是基因、蛋白、细胞、神经环路等。 安提思团队在研究过程中发现，GABA能抑制性中间神经元的脆弱和受损，或将导致AD患者早期的失眠、中期的海马体超兴奋、晚期的癫痫发作等各种症状。因此，在早期改善患者全脑的GABA能抑制性中间神经元的功能活性，特别是深部脑区的GABA能抑制性中间神经元的功能活性，便能调整上述神经类问题。安提思将GABA能抑制性中间神经元的功能活性确定为治疗靶点，进而实现更为精准且个性化的治疗。 另外，rDMS靶向GABA能神经环路的功能活性，仅需非常弱的磁场强度就能达成目标，且不需要进行空间定位。不仅在效果上优于传统磁刺激，操作也更为简单、安全。在无需专业医护人员的监督下，患者也能在家中自行进行治疗，特别适合于防治AD这种需要长期干预的场景。 不仅如此，由于rDMS不需要很强的刺激能量，因此和传统磁刺激技术相比价格更加亲民，降低了患者的经济负担。而较低的成本也使得更多的基层医疗机构，甚至患者家中便能配备相关治疗仪器，提高了治疗的可及性，使得更多的患者能够接受这种治疗。 谈到rDMS的科学研究进展，郑云峰兴奋地说道：“我们与海内外许多优秀的科学家和医学专家有着长期的合作关系，这些论文都是他们从纯粹的科学兴趣出发，在他们的实验室和医院分别独立完成的研究成果，发表在了国内外知名期刊杂志上”。据悉，安提思团队已经申请了5项发明专利，其中3项已经授权，2项正处于国际申请和实审阶段。在已授权的3项发明专利中，2项还获得了美国、加拿大、韩国、印度等国际授权，属于国际领先技术。 03 现已完成型检，即将进入临床试验 截至目前，安提思已经完成了安提思型经颅磁刺激系统的医疗器械型式检验。这套组合产品包含睡眠监测设备和脑电波个性化调控设备，实现了从睡眠体征监测、智能干预到效果评估的闭环。 改善睡眠质量和治疗睡眠障碍仅是安提思的第一步。基于安提思型磁刺激系统这一平台型技术，下一步安提思还将瞄准AD、抑郁症等神经精神疾病的早期干预和有效治疗。已有临床研究结果显示，rDMS能够有效改善AD患者的认知、日常功能及精神与行为症状，也能在难治性抑郁症的治疗中实现较高比例的临床痊愈。 未来，安提思将启动确证性多中心RCT临床试验证明安提思型磁刺激系统能够有效治疗AD、有效降低AD的患病风险、延缓AD的患病时间，有效治疗抑郁症、预防抑郁症的复发。下一步，安提思还将与海外公司协同，为人类重大脑疾病的防治贡献中国方案。 如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

今日（11月11日），绿叶制药发布公告，集团的1类创新药LY03021已获得国家药监局药品审评中心批准开展临床试验，拟用于治疗抑郁症。 Y03021为去甲肾上腺素转运体（NET）/多巴胺转运体（DAT）抑制剂、g－氨基丁酸A受体正向变构调节剂（GABAARPAM），是全新的三靶点作用机制抗抑郁药物，具有同类首创(First-in-Class)的潜质。据公告披露，目前尚未检索到相同机制的产品在研。 LY03021同时针对NET、DAT和GABAAR三个靶点发挥作用。该产品通过作用于突触内GABAA受体亚型a1b2g2和突触外GABAA受体亚型a4b3d，增强GABA对GABAA受体的激活，调节脑内谷氨酸－GABA能平衡，抑制下丘脑－垂体－肾上腺（HPA）轴的过度激活，快速发挥抗抑郁作用。同时，LY03021通过抑制NET和DAT，增加脑内去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）水平，可显着改善抑郁症患者的核心症状、快感缺失和性功能障碍，并通过NE和DA的「唤醒机制」，消除因GABA受体激活引起的镇静、嗜睡和意识丧失等不良反应。 非临床研究显示，LY03021给药后24小时即显着改善模型动物抑郁症状，且连续用药，药效可维持至为期21天的研究结束时，展现出兼具快速起效和长期连续用药保持疗效的优势。同时，该产品具有良好的安全性，NOAEL（未观察到毒副作用剂量）超出有效剂量50倍以上。 包括抑郁症在内的CNS治疗领域患者需求庞大，但新药研发进展相对较缓。绿叶制药围绕CNS领域，产品组合包括：在美国获批上市的Erzofri®（棕榈酸帕利呱酮缓释混悬注射液）、Rykindo（利培酮缓释微球注射剂）®，在中国上市的若欣林®（盐酸托鲁地文拉法辛缓释片）、金悠平®（注射用罗替高汀微球）等。此外，绿叶制药另有包括TAAR1/5-HT2CR双靶点激动剂(LY03020)、VMAT2/Sigma1双靶点新药(LY03015)等多个1类创新药处于临床阶段。