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DS-8201
DS
-8201又一适应症申报上市,多种国产ADC突围思路及代表企业梳理
2022-06-24
·
药时代
抗体药物偶联物
抗体
免疫疗法
疫苗
信使RNA
今晚8点!药时代直播间特别活动↑↑↑6月22日,
第一三共
宣布已向欧洲药品管理局 (EMA) 提交
trastuzumab deruxtecan
(
Enhertu
,
T-Dxd
)作为单一疗法用于治疗先前接受过全身治疗或在完成辅助化疗期间或六个月内出现疾病复发的
不可切除或转移性HER2低表达(IHC1+或IHC2+/ISH-)乳腺癌
HER2
低表达(IHC1+或IHC2+/ISH-)乳腺癌患者的上市申请,该申请已得到EMA确认并由EMA人用药品委员会(CHMP) 开始科学审查程序。这项申请主要基于DESTINY-Breast04研究,该研究达到了主要和次要终点,所有亚组均能获益,包括
HER2 IHC
各水平组以及既往接受过
CDK4/6
组,没有发现新的安全性信号。除了
HER2低表达乳腺癌
HER2
低表达乳腺癌,
DS-8201
DS
-8201还有多项适应症即将撞线:
DS-8201
DS
-8201在国内的研发进度:目前来看,在同适应症的有效性指标上与
DS-8201
DS
-8201竞争十分困难;在研发进度方面,
DS-8201
DS
-8201也已经在国内提交上市申请,不会留给国内ADC足够的时间窗口,后者将在上市之初就面临残酷竞争。然而,ADC市场幅员辽阔,其他ADC药企总能另辟蹊径,成功逆袭。多路突围以
PD-1
为镜,国产
PD-1
单抗研发潮起于微末,当时K药和O药已上市一年有余,国内无论是政策、经验还是人才储备等维度,都要落后很多。然而后来国产
PD-1
相继研发成功,几款药在中国的销售额甚至占据了绝对优势,这对当下国产ADC是有借鉴意义的。薄利多销除了安全性方面的硬伤(引发
间质性肺炎
,FDA黑框警告),
DS-8201
DS
-8201的价格也不够友好(约7.5万/月),这对国产ADC来说可能是最明显的一个突破口,各大药企对此也早已轻车熟路。目前,
罗氏
的
T-DM1
率先大降价,试图在
DS-8201
DS
-8201大面积登陆之前快速抢占市场。正面挑战以
浙江医药
ARX788
为代表的国产
HER2 ADC
HER2
ADC正在带来正面挑战
DS-8201
DS
-8201的可能性,从已披露的信息来看,国产ADC有望走出一条差异化发展之路。对于
HER2 阳性乳腺癌
HER2
阳性乳腺癌的后线治疗,
ARX788
I 期剂量爬坡研究的结果患者的临床获益率不输于
DS-8201
DS
-8201,但安全性却更好;针对
HER2 阳性实体瘤
HER2
阳性实体瘤的泛癌种 I 期剂量递增试验中对于既往接受过
T-DM1
和
DS-8201
DS
-8201 治疗失败的患者,
ARX788
仍能带来临床缓解。另外,
科伦药业
的
A166
针对
HER2 阳性乳腺癌
HER2
阳性乳腺癌的后线治疗 I 期剂量扩展研究中表现出对患者的临床获益率不输于
DS-8201
DS
-8201,而且整体不良反应可控。下面简单看一下
ARX788
。这款药于 2013 年 6 月从美国
Ambrx
Biopharma
公司引进。抗体部分
曲妥珠单抗
的重链有对乙酰苯丙氨酸(
pAF
)121 和对乙酰苯丙氨酸(pAF)114 两个插入的非天然氨基酸,
pAF
上的酮官能团与载药
微管蛋白
抑制剂 AS269 的羟胺基团特异性结合形成肟键,从而产生均质的 ADC 药物,
pAF
-肟键极其稳定,不可切割,体内代谢产物仅有
pAF
-AS269,而无游离毒素 AS269,该代谢物可以被
HER2
阳性细胞高效内吞和释放,从而极大提高了有效性与安全性。Ambrx Biopharma 公司的非天然氨基酸定点偶联技术制备的 ADC 药物90%以上 DAR 为 2,其余则是 DAR 1,实现了 ADC 药物非常高的均一性水平。临床前研究显示:与传统半胱氨酸偶联产生的 DAR 为 4.5 的 ADC相比,DAR 为 2 的
ARX788
的抗
肿瘤
活性更高。作为
HER2阳性晚期乳腺癌
HER2
阳性晚期乳腺癌后线治疗:
ARX788
在国内进行的针对
HER2 阳性晚期或转移性乳腺癌
HER2
阳性晚期或转移性乳腺癌患者(先前接受的治疗线数中位数为 6)的临床 1 期剂量爬坡研究ACE-Breast-01 显示,截止到 2021 年 12 月 14 日,
ARX788
在 1.5 mg/kg 组中已确认的客观缓解率(ORR)为 66%(19/29),疾病控制率(DCR)为100%,在 1.3 mg/kg组中已确认的客观缓解率(ORR)为 50%(8/16),疾病控制率(DCR)为88%。1.5 mg/kg Q3W 组有 3 名患者,1.3 mg/kg Q3W 组和 1.3mg/kg Q4W 组各有 1 名患者病变 100%减少,证明
ARX788
具有快速、深入、持久的治疗
肿瘤
的潜力。目前针对该适应症正在国内开展 II/III 期临床研究。作为
HER2阳性晚期胃癌
HER2
阳性晚期胃癌二线疗法:
ARX788
针对先前
曲妥珠单抗
的治疗失败的
HER2 阳性晚期胃癌
HER2
阳性晚期胃癌(包括
胃食管结合部腺癌
)患者的 I 期剂量扩增试验(ACE-Gastric-01)研究显示,截至 2021 年 4 月 7 日
ARX788
在 1.5 mg/kg 组中已确认的客观缓解率(ORR)为 46%( 6/13),疾病控制率(DCR)为 46%,在 1.3 mg/kg 组中已确认的客观缓解率(ORR)为 43%( 3/7),疾病控制率(DCR)为57%。尚未观察到剂量限制性毒性(DLT),也未达到最大耐受剂量(MTD),目前针对该适应症正在国内开展 II/III 期临床研究。泛癌肿:在美国和澳大利亚进行的一项
ARX788
针对
HER2 阳性实体瘤
HER2
阳性实体瘤(包括
乳腺癌
、GE/GEJ、
NSCLC
、
卵巢癌
、
结直肠癌
、
胆道癌
、
尿路上皮癌
、
子宫内膜癌
和
唾液腺癌
)的 I 期剂量递增试验(ACE-Pan tumor-01)研究结果显示,截止到 2021 年 4 月 8日
ARX788
在 1.5 mg/kg 组中已确认的客观缓解率(ORR)为 67%(2/3),疾病控制率(DCR)为 100%,在 1.3 mg/kg组客观缓解率(ORR)未获确认,但疾病控制率(DCR)为 100%。而且发现对于既往接受过
T-DM1
和
DS-8201
DS
-8201 治疗失败的患者,
ARX788
仍能带来临床缓解。打不过,就加入Me-too快速跟进无疑也是可行思路之一,参考既往国产Me-too药物与原研产品的竞争态势,
T-Dxd
的Me-too类ADC未来有望带来不菲收益。最具代表性的,
恒瑞
目前已开发出多个DXd系列的Me-too类药物。布局的靶点包括
HER2
、
HER3
、
CEA
、
PSMA
、
B7H3
、
TROP-2
、
CD79B
、Claudin18.2 等。据
恒瑞
ADC药物专利,其me-too ADC与
第一三共
的DXd ADC具有几乎一致的linker和payload,区别是
恒瑞
在依喜替康类似物酰胺α位引入了一个环丙基。目前
恒瑞
已有7个ADC进入临床,进度如下:适应症差异化在这方面,
荣昌
RC48
已经作出了表率,相对于
乳腺癌
、
胃癌
等热门大癌种白热化的竞争格局来说,
尿路上皮癌
是一个临床治疗方案更加空白的蓝海市场,有望获得更加理想的商业竞争环境和产品生命周期。
尿路上皮癌
竞争缓和,商业环境更加理想。目前开展
尿路上皮癌
临床研究的
HER2
-ADC仅有
荣昌生物
的
RC48
(唯一上市)、
科伦博泰
的
A166
(2期临床)、
美雅珂
的
MRG002
(1期临床)。
尿路上皮癌
市场规模在错开
DS-8201
DS
-8201强势适应症的同时,综合考量临床需求迫切、竞争格局良好的适应症,不仅在开展临床试验时容易募集患者,节省研发成本,而且会加快研发进度。这样不仅降低将来与
DS-8201
DS
-8201做头对头的风险,还很可能通过单臂或者与化疗做对照就可以申报上市,占据先机。还有,药企在考虑适应症布局的时候不仅要盯着后线治疗,还要考虑前线乃至辅助/新辅助治疗的市场缺口。靶点多元化再进一步,避开严重内卷的
HER2
,从更多靶点上寻找机会,是国产ADC发展的一个必然。以
华东医药
为代表,其引入的
FRα
ADC新药
Mirvetuximab Soravtansine
也是目前全球开发最快的
FRα
ADC,在
FRα 高表达的复发性卵巢癌
FRα
高表达的复发性卵巢癌患者中取得的积极数据有望加速其获批上市,原研公司
Immunogen
正在开展 III 期临床试验。另外,2021 年 12 月
天士力
引进了
Sutro
公司开发的
STRO-002
。
STRO-002
是一款第三代定偶联 ADC药物,DAR 值为 4,产品均一性高,目前
Sutro
公司针对
卵巢癌
/
子宫内膜癌
正在开展 I 期临床试验。
乐普生物
/
康诺亚
的
Claudin18.2 ADC
也已经获得IND批准,在中美进行治疗
胃癌
的1期临床,上述企业为国产ADC的靶点多元化做出了表率,当下选择外部引进也是相对保守和切实的。此外,突变蛋白靶点也逐渐进入视野,突变蛋白比野生型蛋白通常具有更高的泛素化水平意味着更容易被降解,而且它也更容易被细胞内化。如果选用致癌突变蛋白作为靶抗原,不仅可以提高
肿瘤
治疗的特异性,还可以提高 ADC 的内化水平进而提高临床疗效。多靶点联合Zymeworks的双抗ADC让业界看到了更多创新的可能性。该公司在其双靶点特异性抗体
Zanidatamab
基础上偶联了载药
MMAE
而成。
ZW49
目前正在进行一项 I 期临床试验,单药治疗局部
晚期或转移性 HER2 阳性实体瘤
HER2
阳性实体瘤患者。研究发现相比于单靶点特异性抗体 ADC,双靶点特异性抗体ADC 药物ZW49 在
HER2
表达的细胞内内化水平更高,募集的载药更多,细胞毒性也更强。临床前研究显示,在
乳腺癌
中
ZW49
比经典
HER2 单靶点特异性抗体ADC 药物T-DM1
HER2
单靶点特异性抗体ADC 药物T-DM1 抗
肿瘤
活性更强。联合用药的探索已有研究发现
HER2 ADC
HER2
ADC联合
PD-1
单抗可显著提高疗效,对于国产ADC来说,探索更优组合相比探索全新靶点要更可行些。a)抗血管生成剂(如靶向
VEGF
信号通路),在一定程度上会改变
肿瘤
血管系统,从而改善 ADC 向
肿瘤
组织的递送,增强 ADC 的细胞毒性作用;b)促进
肿瘤
细胞表面靶抗原表达的药物可能会促进抗体-抗原结合,或者促进 ADC-靶抗原复合体内化的药物会增加
肿瘤
细胞摄取 ADC 从而增强细胞毒性;c)与 ADC 的载药可以形成互补机制或合成致死作用的其他药物可以进一步增强载药的细胞毒性;d)促进募集激活的免疫效应细胞的药物可以增强抗体依赖性细胞毒性作用或细胞介导的
肿瘤
识别和免疫效应功能,有助于增强 ADC 诱导的
肿瘤
杀伤作用。可以确定的是,
DS-8201
DS
-8201虽然强势,但它一定不会是ADC药物的终点。从
PD-1
等赛道的历史道路来看,我国药企在逆境破局上是有足够信心的,上文介绍的每种策略也都已有企业在践行,未来成效如何值得期待。版权声明/免责声明本文为授权转载文章,版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考,非商用,非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正!衷心感谢!文中图片、视频为授权正版作品,或来自微信公共图片库,或取自公司官网/网络根据CC0协议使用,版权归拥有者。任何问题,请与我们联系(电话:13651980212。微信:27674131。邮箱:contact@drugtimes.cn)。衷心感谢!推荐阅读「用简单的创意改变世界」
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适应症
实体瘤
子宫内膜癌
肿瘤
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靶点
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HER2
CDK4
[+11]
药物
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LN-145-S1
恩美曲妥珠单抗
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