Luveltamab Tazevibulin

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注 虽然国内 ADC 行业起步较晚，但近年来国内ADC药企发展速度迅猛，据有关数据，国产 ADC 新药共 五百多个，进入临床的国产 ADC 有一百多个，相较于全球数量，均占比百分之四十多，我国已成为全球 ADC 药物研发的核心成员之一。 ADC靶点方面，国产 ADC 新药覆盖了 89 个靶点，其中近40个靶点已有产品进入临床。 已上市的15款ADC药物对应11个靶点，分别为CD33、CD30、HER2、CD22、CD79b、Nectin-4、BCMA、EGFR、CD19、Tissue Factor和FRα。 在研ADC药物中，较为热门的靶点包括HER2、EGFR、CLDN18.2、TROP2、c-Met、CD19、PSMA、Muc1、BCMA和PDL1等。 HER2 HER2，又称为人子受体2或ERBB2，是酪氨酸激酶的跨膜受体，属于表皮生长因子受体家族，该家族成员还包括HER1、HER3和HER4。 正常情况下，HER2在多种组织中低表达，主要作用是促进细胞增殖和抑制细胞凋亡。当HER2过表达时，则可能导致细胞不受控制的生长和肿瘤的形成。 HER2在多种癌症中高表达，如乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌等。 目前全球有3个HER2靶向ADC药物获批上市，包括：T-DM1（恩美曲妥珠单抗）、T-DXd（德曲妥珠单抗）和RC48（维迪西妥单抗）。 表：部分HER2 ADC药物 图片 早期成功上市的ADC药物靶点，主要针对血液瘤,如CD22、CD30、CD33、CD79b、BCMA。 CD33 CD33，为唾液酸结合Ig样凝集素家族成员，是一种表达在白血病细胞表面的糖蛋白。在急性髓系白血病（AML）患者中高表达，CD33是白血病治疗研究的热点之一。 CD33重组蛋白制备，通过基因工程技术，将CD33基因克隆到表达载体中，通过大肠杆菌等宿主细胞的表达和纯化过程，获取高纯度的CD33重组蛋白。 靶点：CD33 药物名称：Mylotarg®（gemtuzumab ozogamicin，吉妥单抗） 适应症：急性粒细胞白血病（AML） 研发公司：辉瑞 构成：人源化抗CD33单克隆抗体、卡奇霉素、可切割连接子 CD30 CD30是肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的成员，即TNFRSF8，是I型跨膜蛋白。 维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin，BV）是全球首个CD30靶向抗体药物偶联物（ADC），BV是由靶向CD30的单克隆抗体、抗有丝分裂药物单甲基奥瑞他汀E（MMAE），通过一种蛋白酶敏感的交联剂偶联而成。 作用机制：BV在血液中保持稳定，但经内吞进入表达CD30的细胞后，释放MMAE到细胞质中，MMAE与微管蛋白结合，破坏细胞内的微管蛋白，诱导细胞周期的阻滞，导致肿瘤细胞凋亡。 CD22 靶点CD22的作用机制 CD22是一种分子量为135kD的细胞表面跨膜唾液糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族。 CD22在活化B淋巴细胞的细胞表面表达上调，并存在于前体B细胞（pro-B和pre-B淋巴细胞）的细胞质中。 当抗原提呈细胞（APC）表达的唾液酸（Sialic acid）与CD22结合时，免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIMs）的酪氨酸残基被磷酸化。 磷酸化的ITIMs连接到Src同源2域的磷酸酶-1和-2（SHP-1和SHP-2）和Src同源2域的肌醇磷酸酶-1（SHIP-1），诱导B细胞受体（BCR）介导的信号转导下调。 CD22靶向ADC：奥加伊妥珠单抗（Inotuzumab Ozogamicin） 构成 抗体：重组人源化免疫球蛋白G亚型4（IgG4）kappa抗体伊珠单抗， 可特异性识别人CD22； 有效载荷：N-乙酰-γ-刺孢霉素， 可导致双链DNA断裂； Linker-payload：可酸解的连接子， 由4-(4'4-乙酰苯氧基)-丁酸（AcBut）和3-甲基-3-巯基丁烷酰肼（被称为二甲酰肼，将N-乙酰-γ-刺孢霉素与伊珠单抗共价结合）组成。 CD79b CD79是一种异源二聚体分子，包含CD79a和CD79b两条肽链，可作为B细胞受体（BCR）的组成部分参与信号转导，在多种淋巴瘤细胞及正常B细胞（除浆细胞）表面均有表达。 图片 CD79b靶向ADC药物作用过程 靶向CD79b的维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，下文简称Pola） 连接子为MC-vc-PAB，它属于能最大化杀伤效力的可裂解型连接体，且在血液循环中仍具有良好的稳定性，这样就能让单抗上搭载的强效细胞毒性微管破坏剂MMAE有效干扰细胞分裂、诱导癌细胞凋亡。 研究验证，Pola的单抗载体选择以CD79b作为结合位点，比靶向CD79a更加高效。 BCMA BCMA作为肿瘤坏死因子受体超家族的一员，由三个主要结构域组成：胞外段（氨基酸1-54，在8-21、24-37和28-41位置通过二硫键连接）、跨膜区（氨基酸55-77）和胞内段（氨基酸78-184）。 BCMA在多发性骨髓瘤的不同阶段表达水平相似，是在整个疾病过程中都有效的治疗靶点。 Blenrep（belantamab mafodotin，GSK2857916）是一种人源化单克隆靶向BCMA ADC药物，抗体与微管抑制剂单甲基auristatin F（MMAF），通过抗蛋白酶的马来酰亚胺基连接物偶联。图片 Blenrep采用多方面的作用机制靶向BCMA，这是一种细胞表面蛋白，在浆细胞存活中起重要作用，并在多发性骨髓瘤细胞上表达。 药物与BCMA受体结合后会干扰BAFF和APRIL信号，从而诱导ADCC，而细胞毒性成分能通过阻断微管聚合抑制细胞分裂，使肿瘤细胞停止于G/M期并诱导caspase-3依赖的细胞凋亡。 Nectin-4 Nectin-4(Nectin cell adhesion molecule 4)是Nectin和Nectin样家族的细胞粘附分子。Nectin-4是一种I型膜蛋白，二聚体Nectin-4的胞外区域由Ig V型和IgC型三个Ig域组成。 金属蛋白酶TACE/ ADAM-17可将胞外域降解，产生可溶性的Nectin-4。Nectin-4通过激活PI3K/Akt途径，促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭等。 图片 Nectin-4分子结构 Nectin-4 ADC药物Enfortumab vedotin（商品名：Padcev®）由安斯泰来与Seagen联合开发。 构成：靶向Nectin-4 的单抗enfortumab与微管破坏剂MMAE，通过可切割的二肽连接子连接而成的ADC药物。 其抗癌作用机制在于，当它与肿瘤细胞表面的Nectin-4 结合后，经肿瘤细胞的内吞作用进入细胞内，二肽连接子被细胞内的蛋白水解酶裂解后，就可以释放毒素MMAE，从而实现定向杀死肿瘤。 EGFR 表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白、酪氨酸蛋白激酶ERBB受体家族的成员，该家族还包括EGFR（HER1）、HER2（ERBB2）、HER3（ERBB3）、HER4（ERBB4）。 EGFR基因位于人第7号染色体的短臂p12-13上，含有28个外显子，是分子量为170k Da的酪氨酸激酶受体。 EGFR是一个含有1186个氨基酸的跨膜糖基化蛋白，主要三个部分组成：胞外结构域（N端），穿膜结构域（疏水的α螺旋结构）和胞内结构域（C端）。 胞内结构域含有542个氨基酸，三个亚结构域组成：近膜端结构域（约含有50个氨基酸）、酪氨酸激酶结构域（含有250个氨基酸）和C 末端尾部（含有229个氨基酸），C末端尾部包含5个自磷酸化基序。 胞外结构域包含622个氨基酸，四个亚结构域组成：I结构域（氨基酸1-133位）、II结构域（氨基酸134-312位）、III结构域（氨基酸313-445位）和IV结构域（氨基酸446-621位）。  TROP2 人滋养细胞表面抗原2（TROP2）又称为肿瘤相关钙信号传感器2（TACSTD2）和表皮糖蛋白1（EGP-1），主要过表达于各种人类上皮癌（比如乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌）中，但在正常组织中表达量很低。 目前处于已上临床的ADC项目数仅次于HER2，TROP2 ADC管线布局的药企包括：第一三共株式会社（Dato-DXd）、上海诗健生物（STI-3258）、恒瑞医药（SHRA1921）、成都百利多特生物（BL-M02D1）、杭州多禧生物（DAC-002）等。        点击关注小白学药  CLDN18.2 Claudin18.2（又称CLDN18.2）属于Claudins蛋白家族，是一种胃特异性的紧密连接蛋白。CLDN18.2在多种恶性肿瘤发生、发展过程中表达异常。CLDN18.2 是一种高特异性的细胞表面分子，正常细胞中仅在有分化的胃黏膜上皮细胞表达，而在胃癌、胰腺癌、食管癌等瘤种上高表达。 紧密连接蛋白claudin18.2 (CLDN18.2)是紧密连接蛋白家族成员claudin18的一种亚型,维持 TJ的各种功能，保持细胞内环境的稳定。 CLDN18.1和CLDN18.2都由261个氨基酸组成，有四个跨膜结构域和两个胞外环（ECL1，ECL2），其NH2和COOH端均位于细胞内。CLDN18.1和CLDN18.2仅在ECL1大约50个氨基酸的序列中有7个氨基酸残基差异。图片 图：Claudin 蛋白质结构 CLDN18.2靶向ADC 药物 主要适应症：胃癌、胃食管交界处癌以及胰腺癌。 2.4 B7-H3 B7-H3是一种1型跨膜蛋白，是重要的免疫检查点成员之一。B7-H3在非免疫细胞上（包括滑膜细胞、成骨细胞、内皮细胞等）组成型表达，在免疫细胞（DCs、单核细胞、B细胞等）表面诱导表达，同时有多项研究表明B7H3在黑色素瘤、白血病、乳腺癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞过表达。 目前，临床阶段B7-H3 ADC项目数约10个，阶段主要以临床II期为主。布局B7-H3 ADC临床管线的药企包括：MacroGenics（MGC-018）、翰森制药（HS-20093）、第一三共（Lfinatamab deruxtecan）、百奥泰（BAT8009）、映恩生物（DB-1311）、迈威生物（7MW3711）等。 ROR1 ROR1是一种I型跨膜蛋白，属于受体酪氨酸激酶样孤儿受体（ROR）家族。在儿童和成人阶段，ROR1几乎在所有正常组织中的表达都很低或不表达。 相反，ROR1在多种癌症中表达，包括血液学癌症，如慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和实体瘤。  FRα FRα，也称为叶酸受体α或叶酸受体1（FOLR1），是富含半胱氨酸的糖脂锚定蛋白，对叶酸及/或其衍生物具有高结合亲和力，参与肿瘤的浸润、转移、进展，成为肿瘤治疗有吸引力的靶点。 Elahere，是目前全球首款且唯一获批的FRα靶向ADC药物，适应症：对含铂疗法耐药的经治晚期卵巢癌患者。 已上临床的FRα ADC药物包括：Sutro Biopharma的STRO-002、同宜医药的CBP-1008、百时施贵宝的MORAb-202、阿斯利康的AZD5335、普方生物的PRO1184等。 靶点对抗体-药物结合物(ADC)开发有着决定性作用，可通过靶点、抗体优先法，以及不可知论法辅助ADC药物靶点选取。 靶点、抗体优先法主要是基于包括表达模式、内吞特性、抗体生成（关注该靶点抗体的分离）等因素来选择靶点。基于对靶点的先验知识，有更高的说服力，将抗体内化之前，需做大量准备工作。不可知论方法先分离出能够与肿瘤细胞结合并内化的抗体，然后进行靶点追溯识别。该方法能很快产生用来直接检验假说的试剂，更倾向于支持高表达的表面抗原。 除了上述靶点，还有CEACAM5、CDH17、MUC1、DLL3等众多新兴靶点也在进行相应的ADC药物研发。 文章信息源于公众号小白学药，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。 学如逆水行舟，不进则退； 心似平原走马，易放难收。 行舟Drug 每日更新 欢迎订阅+ 医药大数据|行业动态|政策解读

关注并星标CPHI制药在线日前，中药龙头企业云南白药发布公告，其全资子公司云核医药收到NMPA下发的《药物临床试验批准通知书》，经审查，云核医药的INR101注射液临床试验申请符合药品注册的有关要求，同意本品开展健康人及前列腺癌患者的临床试验。       放射性药物（核药）是指通过使用抗体、多肽或者小分子进行精确的靶向，将放射性同位素直接传递到癌细胞以达到诊断或治疗的目的，能够突破耐药机制、激活免疫微环境、具有独特的诊疗一体化特点等，临床应用潜力巨大。       INR101注射液是云核医药研发的化学1类放射性诊断类创新药，适用于前列腺癌患者PSMA（前列腺特异性膜抗原）阳性病灶的PET成像。       值得一提的是，云南白药依托云南白药系列产品发家，随后向日化领域拓展，并打造出牙膏、养元青洗发水等大健康产品。2023年，企业总营收391.11亿元，同比增长7.19%，净利润40.94亿元，同比增长36.41%。公司明星产品云南白药气雾剂销售额超过17亿元，同比增长15.27%，云南白药牙膏更是以24.60%的市场份额继续领跑国内牙膏市场。如今，云南白药进军核药赛道，显然公司已经不满足于中药和大健康领域。近年来，除云南白药外，众多中药企业都在转型求变，化药和生物药等创新药领域是一个重要方向。       布局核药赛道，云南白药加强源头创新       2016年，云南白药提出了"新白药、大健康"战略，走多元化道路，其业务分为药品、健康产品、中药资源和医药商业四大板块。       2022年9月，云南白药与北大医院、北京市肿瘤防治研究所签订了《技术转让与合作开发协议》，后两者将其合作研发的PSMA靶向核药（INR101注射液）相关专利转让给云南白药。根据协议，云南白药将向对方支付2000万元的技术转让价款。       在结构上，INR101的活性分子结构包含靶向配体、放射性同位素氟[18F]，靶向配体可特异性结合PSMA+的癌细胞，携带的氟[18F]衰变过程中发射正电子，经湮灭产生γ射线，信号被PET检测并重建成可定量的三维图像，从而实现对PSMA表达阳性病灶的诊断。       目前，云南白药已启动INR101项目，开发用于前列腺癌诊断的创新核药，通过布局以核药为中心的创新疗法，云南白药从源头创新出发，打造高壁垒、高潜力的精准诊疗创新方案，以期带动云南白药创新药板块的发展。       康缘药业：以中药为基，持续寻找创新药研发突破口       康缘药业于2002年正式上市，是国内中药行业王牌药企之一。旗下核心产品包括呼吸领域的热毒宁注射液、金振口服液、杏贝止咳颗粒；心脑领域的银杏二萜内酯葡胺注射液、天舒胶囊；骨伤科领域的复方南星止痛膏、腰痹通胶囊；以及妇科领域的桂枝茯苓胶囊、散结镇痛胶囊等。其中热毒宁注射液、金振口服液和银杏二萜内酯葡胺注射液3款产品总销售额约占总营收的10%以上。       由于近年来业绩增长动力放缓，康缘药业开始以中药作为基本盘，入局化药和生物药赛道。目前，在创新中药管线领域，康缘药业已有12个创新中药管线处于临床II期、III期及NDA阶段。在仿制药领域，康缘药业陆续获批了吡仑帕奈、注射用兰索拉唑、吸入用异丙托溴铵溶液、米诺地尔搽剂等多款仿制药。       在生物药领域，康缘药业的CD38单抗KYS202002A注射液已获批3个临床，针对多发性骨髓瘤、系统性红斑狼疮，并在中美两国开展临床试验，其中用于治疗多发性骨髓瘤的临床试验已进展至I期。       此外，在百亿高尿酸血症市场，康缘药业也有布局。公司的URAT1抑制剂WXSH0493重点用来提高药效、避免高活性代谢中间体等问题，已在国内开展II期临床，其市场定位是痛风和高尿酸血症的一线用药。       天士力：打造以创新中药为特色的综合性创新药企       天士力成立于1994年，是一家老牌中药企业。在创新中药研发上，天士力一直走在前端。从复方丹参滴丸这一创新中药产品开始，天士力对产品不断迭代和丰富。如今已有芪参益气滴丸、养血清脑丸、穿心莲内酯滴丸、藿香正气滴丸等多种中药产品。       其研发投入不仅在创新中药上，从2020年开始，天士力还在化药和生物药领域进行创新布局。目前天士力拥有97项研发管线，涵盖41款1类创新药，有39款产品已进入临床试验阶段。公司在化药、生物药上也打造了自身的差异化优势。       在生物药领域，天士力自研上市的注射用重组人尿激酶原（普佑克）成为了新一代心梗特异性溶栓药物，正在开发急性缺血性脑卒中适应症，III期临床验证性研究目前入组顺利。       在前景广阔的FRα靶向ADC赛道，天士力也有布局。2022年，天士力以 4000 万美元首付款从Sutro获得靶向FRα的ADC产品STRO-002 的大中华区权益，2023年8月在国内获批临床。       天士力是中药企业创新研发的典型代表。年报显示，公司2023年的研发投入达到13.15亿元，同比增长29.49%；研发费用为9.17亿元，同比增长8.51%。       今年以来，中药在产业和政策周期的共振下，估值开始回升，步入产业发展的新周期。让现代中药、化药与生物药"三足鼎立"，是一部分中药企业"求变"的目的。除以上三家外，还有众生药业入局代谢、肿瘤创新药，话题之王以岭药业布局了Claudin18.2单抗、促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂等。中药企业能在激烈的创新药市场竞争中占据一席之地吗，我们拭目以待。       主要参考资料：       1、云南白药官方公告       2、《稀缺的中药创新者，康缘药业的发展之道》，远瞻智库。      3、《 从一粒滴丸到一个产业--现代中药领军者的发展密码》，新华网资讯。       4、《速递！以岭药业两款1类新药获批临床》，医药观澜。【企业推荐】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~