免疫检查点抑制剂治疗晚期肝细胞癌的研究进展

2023-02-03

免疫疗法临床结果临床研究

点击上方的行舟Drug ▲ 添加关注免疫检查点抑制剂治疗晚期肝细胞癌的研究进展来源《中国新药杂志》2022年第31卷第24期作者荣晨，刘冉佳，徐烨，崔向丽首都医科大学附属北京友谊医院药学部首都医科大学药学院北京中医药大学东直门医院药学部摘要肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC) ，是全球癌症死亡的第二大原因。多数肝癌患者在确诊时已是晚期，系统治疗药物比较有限。自2007年以来，索拉非尼靶向治疗一直占据肝癌一线药物治疗的主导地位。近几年肝癌药物治疗发展迅速，免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗与血管内皮生长因子抗体贝伐珠单抗联合方案的疗效首次超过了索拉非尼，帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗等免疫检查点抑制剂在临床研究中显示出较好的效果，免疫检查点抑制剂有望成为肝癌系统治疗的一种新模式。本文就免疫检查点抑制剂治疗晚期肝细胞癌的现状和进展做一综述。关键词肝细胞癌; 免疫检查点抑制剂; 联合治疗_正文_根据2020年全球癌症统计报告公布的数据[1]，全球肝癌的年新发病例数达到90.6万人，居于恶性肿瘤第6位，死亡83万人，居于恶性肿瘤死亡原因的的第3位。原发性肝癌在我国属于高发恶性肿瘤，居于常见恶性肿瘤第5位和肿瘤致死病因第2位。所有原发性肝癌中75%~85%是肝细胞癌(HCC) 。在我国大多数肝癌患者确诊时已经是中晚期，通常需要系统药物治疗来抑制肿瘤生长。靶向治疗一线药物包括索拉非尼和仑伐替尼，是晚期原发性肝癌的一线用药。近5年，肝癌在免疫治疗方面取得了重大进展。阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期HCC的IMbrave 150研究，结果显示出至今临床研究中最长的中位总生存期，长达19.2个月，预示着免疫联合治疗在晚期HCC患者中的巨大应用前景。1肝癌免疫治疗机制肝脏是免疫特惠器官，其具有特殊的免疫微环境。肝脏中的免疫抑制细胞群通过不同的机制来诱导免疫耐受[2]。在生理情况下可避免自身免疫和慢性炎症导致的肝损伤，但当HCC发生时，该机制可导致肿瘤发生免疫逃逸。人体发挥抗癌免疫反应需启动一系列步骤，这些步骤称为“肿瘤-免疫循环”，每一个步骤都有相应的正负调控因子，使免疫系统的活化保持在正常范围之内[3]。常见的免疫检查点有程序性死亡受体-1 (programmed death 1，PD-1) 、程序性死亡受体配体-1 (programmed death-Ligand 1，PD-L 1) 和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4，CTLA-4) ，它们参与肿瘤细胞的免疫逃逸。免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs) 可阻断免疫检查点的作用，恢复T细胞功能，解除免疫抑制，从而发挥抗肿瘤活性。文章内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明【来源：凡默谷公众号】。2 ICIs单药治疗目前ICIs单药治疗的临床研究主要集中在纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗3种药物。纳武利尤单抗是一种全人源化的IgG4单克隆抗体，2017年美国FDA批准其用于HCC二线治疗的适应证，成为首个开启肝癌免疫治疗时代的PD-1单抗。该药的获批是基于CheckMate-040试验[4]，一项多中心、开放标签、剂量递增及扩展的研究，纳入262例晚期HCC患者。患者在剂量递增阶段和剂量扩展阶段分别接受每2周0.1~3.0 mg·kg-1和3 mg·kg-1纳武利尤单抗的治疗。客观缓解率(objective response rate，ORR) 为15%~20%，疾病控制率(disease control rate，DCR) 为58%~64%。另一项随机、多中心Ⅲ期临床研究Check Mate-459[5]，纳入743例患者，按1∶1随机分为纳武利尤单抗组和索拉非尼组。纳武利尤单抗组和索拉非尼组的中位总生存期(median overall survival，mOS) 分别为16.4和14.7个月[风险比(HR) =0.85，P=0.075]，未达到预定义的统计阈值(HR 0.84，P=0.0419) 。纳武利尤单抗组总体安全性好，3级及以上治疗相关的不良反应较索拉非尼组更低，未观察到新的不良反应信号，与以往的安全性报告一致。帕博利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，于2018年11月成为第2个被美国FDA批准用于晚期HCC治疗的ICIs。该药的获批是基于KEYNOTE-224试验[6]，一项非随机、多中心、开放的Ⅱ期临床研究，纳入104例晚期HCC患者，每3周静脉滴注帕博利珠单抗200 mg。ORR为17%; 中位无进展生存期(median Progression-free survival，mPFS) 为4.9个月，mOS为12.9个月。另外一项帕博利珠单抗二线治疗晚期HCC的随机、双盲、国际多中心Ⅲ期临床试验KEYNOTE-240[7]，纳入413例晚期HCC患者，以2∶1随机分配到帕博利珠单抗组和安慰剂组。帕博利珠单抗组和安慰剂组的mOS分别为13.9和10.6个月(HR=0.781，单侧P=0.0238; 没有达到预先设定的统计阈值P=0.0174) ，mPFS分别为3.0和2.8个月(HR=0.718，单侧P=0.0022; 没有达到预先设定的统计阈值P=0.002) 。帕博利珠单抗组的ORR显著高于安慰剂组(18.3% vs 4.4%) ，且与KEYNOTE-224试验中观察到的ORR相当。安全性方面与既往帕博利珠单抗相关研究相似，未发现乙型肝炎病毒(HBV) /丙型肝炎病毒(HCV) 肝炎的复发。另一项在亚洲进行的随机、双盲、Ⅲ期试验KEYNOTE-394[8]，评估帕博利珠单抗与最佳支持治疗对比安慰剂与最佳支持治疗用于既往经索拉非尼或奥沙利铂化疗治疗的晚期HCC的疗效和安全性。453例患者按2∶1随机分配到帕博利珠单抗组和安慰剂组。与对照组相比，帕博利珠单抗组的mOS为14.6个月，降低死亡风险21%(HR=0.79，P=0.0180); 此外，帕博利珠单抗组明显改善了PFS和ORR，mPFS分别为2.6和2.3个月，显著降低复发或死亡风险26%，ORR分别为12.7%和1.3%。该研究是全球首个随机、双盲、对照Ⅲ期临床试验中，唯一1个免疫单药治疗晚期HCC取得阳性结果的研究。卡瑞利珠单抗(SHR-1210) 是我国自主研发的人源化IgG4单克隆抗体，其结合位点与纳武利尤单抗和帕博利珠单抗不同，对PD-1具有高亲和力和高占有率。2020年3月4日，国家药品监督管理局批准卡瑞利珠单抗用于HCC的二线治疗。该药的获批是基于一项全国多中心、平行开放、随机Ⅱ期临床试验[9]。研究纳入220例患者，按1∶1随机给予卡瑞利珠单抗3mg·kg-1，q2w或q3w。即使在入组患者基线情况更差的情况下，采用卡瑞利珠单抗治疗仍取得了和其他PD-1单抗类似的疗效: ORR为14.7%，6个月的OS率74.4%，mOS达到13.8个月。常见的不良反应为反应性毛细血管增生症、谷丙转氨酶/谷草转氨酶升高、甲状腺功能减退和乏力等。探索性分析发现: 反应性毛细血管增生症与临床客观疗效和生存获益密切相关。目前正在进行的一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼的国际多中心、随机Ⅲ期临床研究(NCT 03764293) ，旨在对比卡瑞利珠单抗联合方案与一线标准治疗的疗效和安全性。3ICIs联合疗法近年来肝癌在免疫治疗方面取得了显著的进步，但单一药物疗效有限，亟需联合多种作用机制的药物来提高疗效，包括ICIs联合靶向治疗、双ICIs联合、ICIs联合化疗等，相关试验汇总见表1。3.1 ICIs联合靶向治疗血管异常是多数实体肿瘤的特征，这种异常源于血管内皮生长因子等因子水平的升高。ICIs联合抗血管生成靶向药物具有协同抗癌作用: 一方面，抗血管生成靶向药物可通过诱导血管正常化和/或缓解免疫抑制而增加免疫细胞对肿瘤的浸润，使得更多的效应细胞被激活，改善肿瘤微环境[10]。另一方面，免疫疗法可进一步激活效应细胞或重新激活被抑制的效应细胞。激活的效应细胞可分泌干扰素γ，促进血管重塑，两方面相互促进形成循环，见图1[11]。3.1.1 阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗2020年10月28日国家药品监督管理局批准阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期HCC。该方案的获批基于IMbrave 150[12]，一项全球、开放标签的Ⅲ期临床试验，以前未接受过系统治疗的不可切除肝癌患者按2∶1随机分组，接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗或索拉非尼。联合方案组死亡风险降低42%，疾病进展风险降低41%; 联合方案组和索拉非尼组12个月的OS率分别为67.2%和54.6%。联合方案组严重不良事件发生率高于索拉非尼组，最常见的Ⅲ级或Ⅳ级不良事件为高血压，其他严重的不良事件不常见。IMbrave 150研究的中国亚组分析显示，OS和PFS均有改善，死亡风险降低56%，联合方案组和索拉非尼组的mPFS分别为5.7和3.2个月[13]。尽管中国亚组纳入的患者存在多种预后不良因素的比例更高，仍然观察到临床获益。2021年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical On-cology，ASCO) 更新IMbrave 150的随访结果，联合方案组和索拉非尼组的mOS分别为19.2和13.4个月，18个月的生存率分别为52%和40%。IMbrave 150研究的患者报告结果显示，与索拉非尼相比，联合方案在患者报告的生活质量、功能和疾病症状方面具有临床意义的获益[14]。这说明联合方案不仅可以延长患者的生存时间，还能提高患者的生存质量。3.1.2 信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似药(IBI 305) 一项评估信迪利单抗联合不同剂量IBI305治疗晚期HCC的安全性和有效性的Ⅰb期临床试验[15]，纳入50例患者，低剂量组和高剂量组的ORR分别为24.1%和33.3%，6个月PFS率分别为60.5%和75.8%。治疗期间与研究药物相关的不良事件大多为Ⅰ~Ⅱ级，最常见的是高血压和发热。另一项在中国人群中进行的随机、开放标签的Ⅱ/Ⅲ期临床研究ORIENT-32[16]，纳入571例患者，按2∶1随机分配到信迪利单抗联合IBI 305组和索拉非尼组。联合方案组死亡风险降低43%，疾病进展风险降低44%。基于该研究结果，2021年6月25日，国家药品监督管理局批准信迪利单抗联合贝伐珠单抗用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性HCC的一线治疗。这是全球首个获批的用于肝癌一线治疗的PD-1免疫联合疗法。3.1.3 帕博利珠单抗联合仑伐替尼KEYNOTE-524[17]是一项开放标签、单臂的Ⅰb期临床研究，纳入104例不可切除的HCC患者，给予仑伐替尼(体重≥60 kg，12 mg·d-1; <60 kg，8 mg·d-1; qd) 联合帕博利珠单抗(200 mg，q 3 w) 。根据mRECIST和RECISTv1.1，ORR分别为46.0%和36.0%，中位缓解持续时间分别为8.6和12.6个月，mPFS分别为9.3和8.6个月，mOS为22个月。67%的患者发生了Ⅲ级及以上治疗相关不良事件。没有发现新的安全信号。另一项Ⅲ期临床研究(LEAP-002，NCT 03713593) 已经开展，将进一步评估帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗晚期HCC的疗效和安全性。3.1.4 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一项非随机、开放标签、多中心的Ⅱ期临床研究(RESCUE) [18]，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对晚期HCC患者在一线和二线治疗中都显示出良好的疗效和可控的安全性。2021年ASCO更新结果，一线治疗队列和二线治疗队列的mOS分别为20.1和21.8个月，2年OS率分别为43.3%和44.6%，展现了联合方案对晚期HCC的获益。同时，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于晚期HCC一线治疗的全球Ⅲ期临床试验正在开展(NCT 03764293) 。3.1.5 其他国产特瑞普利单抗用于肝癌的研究大多处于招募状态，其中值得关注的一项评价特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗对比索拉非尼用于一线治疗晚期HCC的疗效和安全性的随机、开放、多中心Ⅲ期临床试验(NCT 04723004) 正在招募中; 另一项比较特瑞普利单抗联合仑伐替尼对比安慰剂联合仑伐替尼用于晚期HCC的一线治疗的疗效和安全性的前瞻性、随机、安慰剂对照、双盲、多中心的Ⅲ期研究(NCT 04523493) 也处于招募中。特瑞普利单抗已纳入医保，希望在保障疗效的前提下，更多效优价廉的药物进入肝癌领域，造福我国肝癌患者。目前还有多项ICIs联合抗血管生成靶向治疗的临床研究正在开展中，包括纳武利尤单抗联合仑伐替尼治疗不可切除肝癌的Ib期临床研究(Study 117) [19]; 阿替利珠单抗联合卡博替尼对比索拉非尼单药或卡博替尼单药的全球多中心、随机对照的Ⅲ期临床研究(COSMIC-312研究); 仑伐替尼联合AK 104用于不可切除肝癌的一线治疗的多中心、单臂、Ⅱ期临床研究(NCT 04444167); 替雷利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗不可切除肝癌患的中国多中心Ⅱ期临床研究。期待它们在HCC领域能够有更好的应用前景。3.2 双ICIs联合目前ICIs联合方案包括2类: PD-1单抗联合CTLA-4单抗和PD-L 1单抗联合CTLA-4单抗。3.2.1 纳武利尤单抗联合伊匹单抗基于Check-Mate040的结果[20]，纳武利尤单抗联合伊匹单抗成为全球首个治疗晚期HCC的双免疫疗法。该研究是一项多中心、开放标签、多队列、Ⅰ/Ⅱ期临床研究，包括3个不同剂量组。患者总的ORR为31%，DCR为49%，3个组疗效对比显示，A，B，C组的ORR分别为32%，31%和31%，mOS分别为22.8，12.5和12.7个月。2021年ASCO数据显示，A，B，C组的mOS分别为22.2，12.5和12.7个月; ORR分别为32%，31%和31%。A组免疫治疗相关不良事件发生率高于B组和C组。最常见的是皮疹、肝炎和肾上腺功能不全。大多数免疫治疗相关不良事件是可逆且可控的。再次证实纳武利尤单抗联合伊匹单抗具有较高的ORR和较好的安全性。3.2.2 度伐利尤单抗联合曲美木单抗一项度伐利尤单抗联合曲美木单抗治疗无法切除的HCC的安全性、有效性和药效学的Ⅰ/Ⅱ期随机扩展临床研究显示[21]，4种治疗方案均可耐受且具有临床活性。另一项随机、开放标签、全球多中心的Ⅲ期临床研究(HIMALAYA研究，NCT 03298451) 正在进行。2021年10月15日，阿斯利康公司发布新闻，HIMALAYA研究达到了主要终点，与索拉非尼相比，度伐利尤单抗联合曲美木单抗在先前未接受系统治疗且不符合局部治疗的不可切除的HCC患者中取得了具有统计学意义和临床意义的OS优势。3.2.3 信迪利单抗联合IBI310 IBI310是一种全人源CTLA-4单抗，阻断CTLA-4介导的T细胞抑制，促进T细胞的活化和增殖，达到抗肿瘤的效果。一项信迪利单抗联合IBI 310对比索拉非尼用于一线治疗晚期HCC的随机、开放、对照的多中心Ⅲ期临床研究(NCT 04720716) 正在进行中。3.3 ICIs联合化疗肝癌对传统化疗药敏感度低，且肝癌患者的肝损伤状态不利于化疗药物的代谢，因此传统化疗药物的效果在实际临床中并不理想。卡瑞利珠单抗联合奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶(oxaliplatin+leucovorin+fluorouracil，FOLFOX 4) 治疗晚期HCC的前期临床试验显示出良好的前景。一项卡瑞利珠单抗联合FOLFOX 4对比安慰剂联合FOLFOX 4一线治疗晚期HCC的随机、双盲、平行对照的全国多中心Ⅲ期临床研究(NCT 03605706) 正在进行中。4ICIs治疗肝癌的安全性ICIs在多种癌症的治疗中表现出显著的临床效果，包括非小细胞肺癌、肝细胞癌和肾细胞癌等。然而，ICIs也可能诱发严重的器官系统毒性。多篇药物警戒文章及案例报道显示，ICIs在治疗癌症的同时引起多个器官及系统的毒性，包括: 血液系统、内分泌系统、肾脏、肺脏、心脏等[22-25]。肝癌与其他恶性肿瘤相比，ICIs治疗后免疫相关不良反应(immune related adverse events，irAE) 发生率相似，范围几乎累及所有器官，但肝脏irAE的发生率有升高趋势[26]。不同ICIs对应的irAE谱不同。肝癌患者irAE最常累及的器官或系统包括: 皮肤、结肠、肝脏和内分泌系统，其他相对少见但危及生命的irAE包括: 间质性肺炎和免疫性心肌炎。不良反应对临床的影响取决于所涉及的器官、毒性的严重程度和对治疗的反应[27]。对于可能危及生命的毒性，早期识别和治疗是关键。5结语新的分子靶向药物和免疫治疗将改变晚期HCC患者的系统治疗。新的药物或新的治疗策略与现有的治疗方式相结合，可显著延长患者的生存期。特别是免疫治疗的快速发展，新的免疫靶点的出现，免疫联合疗法将在HCC治疗方面取得新的突破。探索可靠的预测性生物标志物将有助于发现从不同系统治疗方案中获益最多的患者，从而为HCC患者制定更个体化的治疗方案，使更多HCC患者受益。参考文献详见《中国新药杂志》2022年第31卷第24期文章信息源于公众号凡默谷，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读