ADC药物小分子部分优化设计的主要考量

2024-04-03

抗体药物偶联物引进/卖出

本次直播免费参加，点击上方链接马上报名！2023年对于ADC药物来说，又是一个不平凡的一年。全球ADC药物的销售量超过100亿美元（详情见①），相较于2022年的70亿增长了40%。国内对于ADC药物关注度以及研发热情，可以从ADC的授权转让情况就可窥其一斑，2023年中国ADC BD出海交易TOP10的交易总额超过200亿美元，首付款超过16亿美元。①https://www.biochempeg.com/article/389.html德曲妥珠单抗（DS-8201a DS-8201a）上市和优异的疗效，也使ADC药物的研发从重点关注抗体，延展到小分子部分，在前期文章里（德曲妥珠单抗（DS-8201a）DS-8201a）对于ADC药物小分子部分的研究启示）我们就ADC的基本组成、作用机制、上市情况以及DS-8201a DS-8201a对于小分子部分研发的启示进行了讨论。今天，我们讨论一下ADC药物小分子部分优化设计的主要关注点。1小分子部分优化设计的目标小分子部分优化的目标主要为保证安全性、提高稳定性、提高疗效以及不会对抗体产生明显影响，同时小分子的生产和质控是符合药物相关要求。安全性方面需要尽可能Payload在与目标抗原结合前没有脱落；ADC分子与Linker的链接均一，保证体内的药代性质一致；Linker+Paylaod与抗体偶联后不会导致抗体凝聚等改变抗体性质；对于小分子部分工艺和质量研究应符合已有要求。2分子部分设计考量小分子部分优化是一个综合考虑靶标、抗体性质、拟定适应症以及与抗体偶联方式、与Payload链接方式和Linker本身设计等多方面的设计优化过程，而不可将这些部分割裂开来各自考虑。下面讨论的内容虽然各部分有侧重点，但在优化过程中也可以发现，优化内容也是涉及多个层面的交叉优化设计。01Payload选择优化Payload选择时需要关注Payload半衰期，活性，旁观者效应、毒性等，DXd开发也经历许多波折，通过不断的优化尝试才最终作为ADC的Payload上市。最早是以DX-8951进行单药开发，其抗增殖活性，GI50分别是SN-38和拓扑替康的6倍和28倍；拓扑异构酶-I抑制活性IC50分别是SN-38和拓扑替康的3倍和10倍；而且对SN-38耐受的癌细胞也有活性；但其有剂量限制性毒性：胃肠道毒性和骨髓毒性，故放弃单药开发改用DE-310一个由GGFG肽间隔物(spacer)将依沙替康连接于生物分解性的羟甲基葡聚糖多元醇聚合物而成的复合体，通过保持较高血中滞留性, 以及肿瘤组织滞留性,从而被动靶向肿瘤部位，但在6名患者中，未观察到DE-310、DX-8951和G-DX-8951在人肿瘤组织中的优先积累，故也放弃。后转向ADC的Payload研究，通过改进与Linker的链接方式、调整LogD、优化DAR值、优化Linker的亲水性和旁观者效应的确认，最终得到目前DS-8201a DS-8201a的小分子部分。通过梳理Dxd开发过程，可基本了解一般的Payload的选择优化需考虑毒性、亲酯性、旁观者效应、DAR、半衰期等。02与抗体偶联方式抗体偶联方式开发优化，主要为保证偶联后的ADC具有较好的均一性和稳定性，对于定点偶联方式均一性有较好的保证，但也需考虑偶联位点的稳定性确认在体循环中的稳定性；对于随机偶联需同时保证均一性和稳定性。以目前常见以巯基为偶联位点的随机偶联为例，讨论保证稳定性的尝试。• 降低逆迈克尔反应硫醚键通过逆迈克尔反应与其他血浆硫醇（例如人血清白蛋白）结合，导致场外毒性和功效降低。通过修饰和改造马来酰亚胺结构提高稳定性，如在马来酰亚胺进行卤代修饰、使用马来酰亚胺替代物进行与抗体偶联等（如上图例）。• 三碳桥桥接二硫偶联抗体另一种方式是设计化合物与开环的两个巯基同时与化合物的两个位点进行反应，生成三碳桥桥接二硫结构。这种结构当DAR=4（巯基全部偶联）占78%，稳定性明显较马来酰亚胺偶联高，不影响抗体结合力和内吞，体外和小鼠在体活性较好。对于选择二硫键打开进行偶联的ADC，在抗体上可以偶联的位点只有8个，如果进行全偶联DAR=8其均一性也可以进行保证如DS-8201a DS-8201a，但如使用赖氨酸的氨基进行偶联如罗氏的Kadcyla，其均一性很难保证，因为抗体上有近40个位点可以进行链接。03与Payload链接方式对于不可裂解的设计一般Linker较短，通过脂肪链或者PEG短链以酰基或者其他稳定的化学键与Payload链接。对于可裂解的设计（目前主流设计）选择和优化合适的Linker与Payload链接方式，使得Payload尽可能得按照设计目的，在拟定的靶标位置高效释放Payload。以Trodelvy（Immu132，结构如下）链接方式优化为例。Linker与SN-38通过碳酸酯的方式连接起来，开发时对比了碳酸酯在人血清中与普通酯的稳定性，发现碳酸酯的稳定性最高（半衰期：32-65h），高于普通酯（半衰期：10.8-14.4h），且各种结构的体外IC50基本一致，在人结肠癌小鼠模型中labetuzumab-CL2-SN-38治疗效果明显优于CL1和CL3。• 设计的不同酯结构• 体外相关活性测试结果最初的为保证Payload在肿瘤细胞内能快速释放，Linker上还有组织蛋白酶B切割位点-Phe-Lys-，后优化去除苯丙氨酸，对偶联物的结合、稳定性或效力没有影响。• 设计化合物结构• 相关活性测试结果这些数据表明，CL38中的SN-2主要通过pH敏感的碳酸苄键与SN-38的内酯环的裂解而不是组织蛋白酶B的裂解从偶联物中释放。在可裂解的设计中，可以基于释放Payload设计，可以选用一种或者多种酶解或者化学降解方式，将Payload在肿瘤细胞内或者细胞外进行精确释放，但最终的释放效果和活性还需体内数据进行支持。04Linker设计Linker的优化主要是基于调整小分子部分的亲水性，避免抗体聚集和快速降解；此外也有如Trodelvy调整linker便于合成。具体如下：通过对比含与不含聚乙二醇的Linker发现，含聚乙二醇的ADC水溶性增加，抗体聚集减少，小鼠体内的降解速度减缓活性增加，同时并列的结构效果优于串联。总之，小分子部分的设计优化，需基于抗体、Payload的性质，以及设计的释放策略，综合考虑来进行，更需要不同学科的研究人员共同参与，从不同方面来完善小分子部分和ADC的整体设计。参考文献：（上下滑动查看更多）Chin J Clin Oncol 2022. 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