SLC38A5

本次直播免费参加，点击上方链接马上报名！2023年对于ADC药物来说，又是一个不平凡的一年。全球ADC药物的销售量超过100亿美元（详情见①），相较于2022年的70亿增长了40%。国内对于ADC药物关注度以及研发热情，可以从ADC的授权转让情况就可窥其一斑，2023年中国ADC BD出海交易TOP10的交易总额超过200亿美元，首付款超过16亿美元。①https://www.biochempeg.com/article/389.html德曲妥珠单抗（DS-8201a）上市和优异的疗效，也使ADC药物的研发从重点关注抗体，延展到小分子部分，在前期文章里（德曲妥珠单抗（DS-8201a）对于ADC药物小分子部分的研究启示）我们就ADC的基本组成、作用机制、上市情况以及DS-8201a对于小分子部分研发的启示进行了讨论。今天，我们讨论一下ADC药物小分子部分优化设计的主要关注点。1小分子部分优化设计的目标小分子部分优化的目标主要为保证安全性、提高稳定性、提高疗效以及不会对抗体产生明显影响，同时小分子的生产和质控是符合药物相关要求。安全性方面需要尽可能Payload在与目标抗原结合前没有脱落；ADC分子与Linker的链接均一，保证体内的药代性质一致；Linker+Paylaod与抗体偶联后不会导致抗体凝聚等改变抗体性质；对于小分子部分工艺和质量研究应符合已有要求。2分子部分设计考量小分子部分优化是一个综合考虑靶标、抗体性质、拟定适应症以及与抗体偶联方式、与Payload链接方式和Linker本身设计等多方面的设计优化过程，而不可将这些部分割裂开来各自考虑。下面讨论的内容虽然各部分有侧重点，但在优化过程中也可以发现，优化内容也是涉及多个层面的交叉优化设计。01Payload选择优化Payload选择时需要关注Payload半衰期，活性，旁观者效应、毒性等，DXd开发也经历许多波折，通过不断的优化尝试才最终作为ADC的Payload上市。最早是以DX-8951进行单药开发，其抗增殖活性，GI50分别是SN-38和拓扑替康的6倍和28倍；拓扑异构酶-I抑制活性IC50分别是SN-38和拓扑替康的3倍和10倍；而且对SN-38耐受的癌细胞也有活性；但其有剂量限制性毒性：胃肠道毒性和骨髓毒性，故放弃单药开发改用DE-310一个由GGFG肽间隔物(spacer)将依沙替康连接于生物分解性的羟甲基葡聚糖多元醇聚合物而成的复合体，通过保持较高血中滞留性, 以及肿瘤组织滞留性,从而被动靶向肿瘤部位，但在6名患者中，未观察到DE-310、DX-8951和G-DX-8951在人肿瘤组织中的优先积累，故也放弃。后转向ADC的Payload研究，通过改进与Linker的链接方式、调整LogD、优化DAR值、优化Linker的亲水性和旁观者效应的确认，最终得到目前DS-8201a的小分子部分。通过梳理Dxd开发过程，可基本了解一般的Payload的选择优化需考虑毒性、亲酯性、旁观者效应、DAR、半衰期等。02与抗体偶联方式抗体偶联方式开发优化，主要为保证偶联后的ADC具有较好的均一性和稳定性，对于定点偶联方式均一性有较好的保证，但也需考虑偶联位点的稳定性确认在体循环中的稳定性；对于随机偶联需同时保证均一性和稳定性。以目前常见以巯基为偶联位点的随机偶联为例，讨论保证稳定性的尝试。• 降低逆迈克尔反应硫醚键通过逆迈克尔反应与其他血浆硫醇（例如人血清白蛋白）结合，导致场外毒性和功效降低。通过修饰和改造马来酰亚胺结构提高稳定性，如在马来酰亚胺进行卤代修饰、使用马来酰亚胺替代物进行与抗体偶联等（如上图例）。• 三碳桥桥接二硫偶联抗体另一种方式是设计化合物与开环的两个巯基同时与化合物的两个位点进行反应，生成三碳桥桥接二硫结构。这种结构当DAR=4（巯基全部偶联）占78%，稳定性明显较马来酰亚胺偶联高，不影响抗体结合力和内吞，体外和小鼠在体活性较好。对于选择二硫键打开进行偶联的ADC，在抗体上可以偶联的位点只有8个，如果进行全偶联DAR=8其均一性也可以进行保证如DS-8201a，但如使用赖氨酸的氨基进行偶联如罗氏的Kadcyla，其均一性很难保证，因为抗体上有近40个位点可以进行链接。03与Payload链接方式对于不可裂解的设计一般Linker较短，通过脂肪链或者PEG短链以酰基或者其他稳定的化学键与Payload链接。对于可裂解的设计（目前主流设计）选择和优化合适的Linker与Payload链接方式，使得Payload尽可能得按照设计目的，在拟定的靶标位置高效释放Payload。以Trodelvy（Immu132，结构如下）链接方式优化为例。Linker与SN-38通过碳酸酯的方式连接起来，开发时对比了碳酸酯在人血清中与普通酯的稳定性，发现碳酸酯的稳定性最高（半衰期：32-65h），高于普通酯（半衰期：10.8-14.4h），且各种结构的体外IC50基本一致，在人结肠癌小鼠模型中labetuzumab-CL2-SN-38治疗效果明显优于CL1和CL3。• 设计的不同酯结构• 体外相关活性测试结果最初的为保证Payload在肿瘤细胞内能快速释放，Linker上还有组织蛋白酶B切割位点-Phe-Lys-，后优化去除苯丙氨酸，对偶联物的结合、稳定性或效力没有影响。• 设计化合物结构• 相关活性测试结果这些数据表明，CL38中的SN-2主要通过pH敏感的碳酸苄键与SN-38的内酯环的裂解而不是组织蛋白酶B的裂解从偶联物中释放。在可裂解的设计中，可以基于释放Payload设计，可以选用一种或者多种酶解或者化学降解方式，将Payload在肿瘤细胞内或者细胞外进行精确释放，但最终的释放效果和活性还需体内数据进行支持。04Linker设计Linker的优化主要是基于调整小分子部分的亲水性，避免抗体聚集和快速降解；此外也有如Trodelvy调整linker便于合成。具体如下：通过对比含与不含聚乙二醇的Linker发现，含聚乙二醇的ADC水溶性增加，抗体聚集减少，小鼠体内的降解速度减缓活性增加，同时并列的结构效果优于串联。总之，小分子部分的设计优化，需基于抗体、Payload的性质，以及设计的释放策略，综合考虑来进行，更需要不同学科的研究人员共同参与，从不同方面来完善小分子部分和ADC的整体设计。参考文献：（上下滑动查看更多）Chin J Clin Oncol 2022. Vol. 49. No. 16；850-857Lancet 2019; 394: 793–804Bioscience reports 35.4 (2015).1-20.Clin Cancer Res. 2011;17(20):6389-6397.Pharmaceuticals, 2021, 14(5): 442MAbs. 2019, 11(6): 987-995Cancers. 2023; 15(3):713Pharmacology & Therapeutics 200 (2019): 110-125.J. Med. Chem. 2015, 58, 8751−8761；Japanese journal of cancer research, 1995, 86(8): 776-782.Invest New Drugs，23, 339–347 (2005)Cancer Chemother Pharmacol (2005) 55: 323–332Bioorganic & medicinal chemistry letters 26.20 (2016): 5069-5072Bioorganic & medicinal chemistry letters 26.6 (2016): 1542-1545Cancer science 107.7 (2016): 1039-1046.Drug Discovery Today: Technologies, 2018, 30: 27-34.Bioconjugate chemistry, 2014, 25(6): 1124-1136.Clin Cancer Res 2009;15:6052–61J. Med. Chem. 2008，51，21，6916–6926.Clinical cancer research, 2011, 17(10): 3157-3169.Nature biotechnology, 2015, 33(7): 733-735.关于海步医药北京海步医药科技有限公司（简称“海步医药”）成立于2005年，是一家以“化学药物研发”为核心能力的高新技术企业。设有北京研发中心、原料药和制剂中试验证中心、GMP工业化生产基地，主要从事原料药和制剂的CRO服务、MAH联合持证、原料药关联申报以及医药中间体商业化供应等，并连续多年获得“中国医药研发公司20 强”称号，被评为“北京科技研究开发机构”、“国家高新技术企业”、“北京亦庄企业创新中心”。海步医药在化学原料药、口服固体、液体制剂、无菌注射剂、外用制剂等多种剂型的研发转产、注册申报等方面经验丰富。研发产品涉及抗肿瘤、抗抑郁、抗癫痫、抗焦虑、心脑血管、消化系统、呼吸系统等多个适应症领域。海步团队熟知化学药物研发相关的法律法规和技术指导原则，具备从立项评估、专利策略设计、临床前研究、临床试验管理、药品注册直至产品取得上市资格的全流程项目管理能力，确保了在研项目的进度、质量、效率和申报注册成功率。关于同写意 同写意论坛是中国新药研发行业权威的多元化交流平台，二十年来共举办会议论坛百余期。“同写意新药英才俱乐部”基于同写意论坛而成立，早已成为众多新药英才的精神家园和中国新药思想的重要发源地之一。同写意在北京、苏州、深圳、成都设立多个管理中心负责同写意活动的运营。尊享多重企业/机构会员特权 ● 分享庞大新药生态圈资源库；● 同写意活动优享折扣；● 会员专属坐席及专家交流机会；● 同写意活动优先赞助权；● 机构品牌活动策划与全方位推广；● 秘书处一对一贴心服务。入会请联系同写意秘书处 同写意创新链盟机构 （上下滑动查看更多）森西赛智 | 汇芯生物 | 申科生物 | 方拓生物 | 东抗生物 | 科盛达 | 依利特 | 翊曼生物丨锐拓生物丨复百澳生物丨圆因生物丨普洛斯丨华润三九丨皓阳生物丨人福医药丨广生堂药业丨澳宗生物丨妙顺生物 | 荣捷生物丨行诚生物 | 宜联生物 | 生命资本 | 恒诺康丨益诺思 | 深圳细胞谷丨佰诺达生物 | 沃臻生物 | 金仪盛世 | 朗信生物 | 亦笙科技 | 中健云康 | 九州通 | 劲帆医药 | 沙砾生物 | 裕策生物 | 同立海源 | 药明生基 | 奥浦迈 | 原启生物 | 百力司康 | 宁丹新药 | 上海细胞治疗集团 | 滨会生物 | FTA | 派真生物 | 希济生物 | 优睿赛思 | 血霁生物 | 优睿生物 | 邦耀生物 | 华大基因 | 银诺生物 | 百林科医药 | 纳微科技 | 可瑞生物 | 夏尔巴生物 | 金斯瑞蓬勃生物 | 健元医药 | 星眸生物 | 格兰科医药 | 莱羡科学仪器 | 明度智云 | 玮驰仪器 | 康源久远 | 易慕峰 | 茂行生物 | 济民可信 | 欣协生物 | 泰楚生物 | 泰澧生物 | 谱新生物 | 思鹏生物 | 领诺医药 | 宜明生物 | 爱科瑞思 | 阿思科力 | 博格隆生物 | 百吉生物  | 迈邦生物 | 多宁生物 | 万邦医药 | ASCT | 为度生物 | 比邻星创投 | 赛桥生物 | 吉美瑞生 | 荣泽生物 | 科金生物 |  汉超医药 | 康日百奥 | 汉腾生物 | 力品药业 | 安必生 | 博瑞策生物 | 中盛溯源 | 深研生物 | 东方略 | 赛赋医药 | 克睿基因 | 安润医药 | 镁伽科技 | 科锐迈德 | 和元生物 | 申基生物 |楷拓生物| 森松生命科技 | 凯理斯 | 尚德药缘 |  晟国医药 | 健新原力 | 纽福斯 | 华东医药 | 士泽生物 | 影研医疗科技 | 新格元生物 | 依生生物 | 腾迈医药 | 汉欣医药 | 恒驭生物 | 盛诺基 | 序祯达生物 | 乐纯生物 | 速石科技 | 耀海生物 | 新合生物 | 华龛生物 | 恺佧生物 | 成都凡微析 | 正帆科技 | 大橡科技 | 博雅辑因 | 因美纳 | 博雅控股集团 | 近岸蛋白 | 依科赛生物 | 利穗科技 | 东南科仪 | 倍谙基 | 辉诺医药 | 圣诺制药 | 埃格林医药 | 科镁信 | 爱思益普 | 复星医药 | 齐鲁制药 | 捷思英达丨荣昌生物丨泽璟制药丨奕安济世丨礼新医药丨维立志博丨派格生物丨赛生药业丨呈源生物丨启德医药丨双运生物丨宝船生物丨曙方医药丨澳斯康生物丨普莱医药丨维健医药丨海昶生物丨征祥医药丨智核生物丨望石智慧丨博生吉医药丨南京诺丹丨四星玻璃丨艾米能斯丨霁因生物丨普瑞康生物丨映恩生物丨康哲生物丨霍德生物丨海慈药业丨沃生生物丨睿健医药丨矩阵元丨斯微生物丨则正医药丨预立创投丨东立创新丨博安生物丨伟德杰生物丨星奕昂生物丨耀乘健康科技丨琅钰集团丨康德弘翼 | 原力生命科学丨上海科洲丨特瑞思丨药源丨健艾仕生物丨冠科美博丨微境生物丨天境生物丨合源生物丨泛生子丨创胜集团丨加科思药业丨丹诺医药丨凌科药业丨偶领生物丨凯斯艾生物丨成都圣诺丨松禾资本丨清普生物丨和其瑞丨开拓药业丨科兴制药丨玉森新药丨水木未来丨分享投资丨植德律所丨奥来恩丨乐明药业丨东曜药业丨君圣泰丨海创药业丨天汇资本丨再鼎医药丨济煜医药丨百英生物丨基石药业丨君实生物丨Sirnaomics,Inc.丨亦诺微丨博腾股份丨思路迪诊断丨艾博生物丨普瑞金生物丨未知君生物丨尚健生物丨阿诺医药丨有临医药丨赛业生物丨睿智医药丨博济医药丨晶泰科技丨药明康德丨创志科技丨奥星集团丨苏雅医药丨科贝源丨合全药业丨以岭药业丨科睿唯安丨DRG丨博瑞医药丨丽珠医药丨信立泰药业丨步长制药丨华素制药丨众生药业丨上海医药丨高博医疗集团丨药渡丨君联资本丨集萃药康丨诺思格丨精鼎医药丨百利药业丨Pfizer CentreOne丨默克中国创新中心丨奥来恩丨瑞博生物丨新通药物丨广东中润丨医普科诺丨诺唯赞丨康利华丨国信医药丨昆翎丨博纳西亚丨缔脉丨一品红丨和泽医药丨博志研新丨凯莱英医药丨汉佛莱丨英派药业丨京卫制药丨海思科药业丨宏韧医药丨开心生活科技丨哈三联丨Premier Research丨宣泰医药丨先声药业丨海金格丨普瑞盛医药丨Informa丨科特勒丨谋思医药丨HLT丨莱佛士丨辉瑞丨科林利康丨冠科生物丨科文斯丨卫信康丨龙沙（Lonza）丨美迪西丨阳光诺和丨润东医药丨勃林格殷格翰（中国）丨艾苏莱生物丨领晟医疗丨驯鹿医疗丨燃石医学丨中肽生化丨鸿运华宁丨泰格医药丨易迪希丨希麦迪丨百奥赛图丨迪纳利丨青云瑞晶丨鼎丰生科资本丨中源协和丨维亚生物丨青松医药丨中科谱研丨长风药业丨艾欣达伟丨鼎康生物丨中晟全肽丨海步医药丨勤浩医药丨奥萨医药丨太美医疗科技丨生特瑞丨东富龙丨Cytiva丨优辰实验室丨苏桥生物丨君达合创丨澎立生物丨南京澳健丨南京科默丨东阳光丨亚盛医药丨杰克森实验室丨上海科州丨三优生物丨三迭纪丨泰诺麦博丨Cell Signaling Technology丨PPC佳生丨澳斯康丨先为达丨智享生物丨锐得麦丨宜明昂科丨明济生物丨英百瑞丨六合宁远丨天津天诚丨百拓生物丨星药科技丨亓上生物丨真实生物丨引光医药丨方达医药丨高博医疗集团丨赞荣医药丨国投创新丨药明生物丨康哲药业丨高特佳投资丨普瑞基准丨臻格生物丨微谱医药丨和玉资本 | 倚锋资本

KRAS是人体内最常见的致癌突变基因，每年造成全球超过300万的新增患者负担。FDA近期批准的药物sotorasib与adagrasib作为突破性疗法，通过共价结合KRAS-G12C突变蛋白的12位半胱氨酸，将其锁定在信号失能状态，实现抑制肿瘤增殖。G12D突变是人类肿瘤中最常见的KRAS突变，尤其在胰腺癌中普遍存在。然而，由于缺乏靶向天冬氨酸的共价弹头，靶向KRAS-G12D的共价抑制剂开发仍然面临挑战。近日，加州大学旧金山分校的研究人员发现了一类基于β-丙内酯的共价亲电弹头，与MRTX1133的化学骨架结合后，能够与KRAS-G12D形成稳定的共价络合物，并展现出对KRAS-G12D驱动的癌细胞增殖和小鼠异种移植肿瘤生长的高度选择性抑制效果。由于羧基侧链的低亲核性，天冬氨酸是公认最难以亲核反应进行共价修饰的氨基酸之一。KRAS-G12D共价抑制剂开发的关键挑战在于设计一种能够在生理pH条件下与天冬氨酸羧基侧链高效结合的共价弹头，同时保证该弹头在水溶液中的稳定性，且不会与谷胱甘肽（GSH）等具有高亲核性的内源物质发生反应。为了寻找合适的共价弹头，研究人员探索了一系列三元和四元杂环共价基团，这些基团是反应活性很强的应变释放亲电试剂（strain-release electrophiles），已有报道能够与羧基发生烷基化或酰基化反应。共价修饰速率实验结果显示，基于β-丙内酯的四元杂环弹头可在多个位点（包括Asp12）以剂量依赖的方式高效共价修饰KRAS-G12D蛋白。而氮丙环和环氧乙烷类弹头则展现了中等程度的KRAS-G12D共价交联效率（40%-60%）。在成功发现靶向Asp12的潜在共价弹头后，研究团队将此弹头与MRTX1133的化学骨架结合，得到了外消旋体化合物G12Di-1。全蛋白质组质谱分析显示，G12Di-1能够与KRAS-G12D·GDP形式的蛋白发生快速的共价偶联反应（半衰期=99s），而对KRAS野生型、KRAS-G12S、KRAS-G13D以及另一种酸性氨基酸突变蛋白KRAS-G12E均未显示出共价反应性。值得注意的是，G12Di-1对GTP结合状态下的KRAS-G12D蛋白同样展现出一定的共价反应性，这一发现与先前报道的KRAS突变体抑制剂存在显著的区别。鉴于上述发现，研究人员进一步探究了这种共价修饰是否会影响KRAS在活性状态下与效应蛋白（如Raf）的相互作用。TR-FRET分析结果表明，G12Di-1能够以剂量依赖地抑制Raf-Ras结合域（Raf-RBD）和KRAS-G12D之间的相互作用，而对KRAS野生型与Raf的结合无显著影响。此外，生物膜干涉实验进一步证实，与KRAS-G12D·GppNHp相比，KRAS-G12D·GppNHp·G12Di-1复合物与Raf-RBD的结合能力显著降低。这样的共价修饰特性对G12D突变体可能尤为有利，因为该突变型的GTP水解酶活性受到严重影响，导致大多数KRAS-G12D分子持续处于GTP结合的激活状态。为了深入探究G12Di-1与KRAS蛋白的共价相互作用机制，研究团队对KRAS-G12D·GDP与G12Di-1的复合物晶体结构进行了解析。结果显示，G12Di-1的分子结合构象与MRTX1133及AMG510类似，其中G12Di-1的β-丙内酯环打开，通过其β-碳原子与Asp12发生烷基化反应，从而实现共价交联。有趣的是，绝大多数G12Di-1分子以S型构象与KRAS-G12D结合，这引导研究者们推测，这一现象很有可能来源于R型构象的β-丙内酯弹头在结合Asp12时发生的SN2构型翻转。因此，研究团队通过手性拆分G12Di-1，获得了(R)-G12Di-2和(S)-G12Di-2两种对映异构体，并对它们与KRAS-G12D的反应性进行了评估。实验结果表明，(R)-G12Di-2对KRAS-G12D·GDP的共价反应性明显更强，这进一步证实了研究人员的假设。尽管(R)-G12Di-2作为KRAS-G12D的有效共价配体显示出良好的活性，其β-丙内酯共价弹头的高反应性却导致其在生理条件下的水溶液中稳定性较低，这限制了其在细胞实验中的应用。为了克服这一挑战，研究人员在β-丙内酯环的α碳原子上引入取代基，以降低水解反应发生的可能。结果显示，通过异丙基取代得到的G12Di-4，虽然它的共价反应速率在空间位阻的影响下有所下降，但其在PBS溶液中的稳定性显著提高。为了进一步提高G12Di-4对KRAS-G12D的亲和力，研究小组继续对其结构进行优化，通过整合MRTX1133的完整化学结构，得到了G12Di-6。该分子在亲和力和共价反应速率方面均获得了显著提升，更值得注意的是，G12Di-6是第一个展示出对KRAS蛋白在GTP结合状态下选择性优于GDP结合状态的共价分子，这一特性与MRTX1133存在显著的区别。细胞水平的Western Blot实验也进一步验证了G12Di-6能够在细胞内高效共价结合KRAS-G12D蛋白，并显著抑制下游ERK的磷酸化水平。基于共价标记动力学的构效关系研究表明，左侧萘环3号位的羟基取代是引起G12Di-6对GTP结合状态下的KRAS-G12D高选择性的关键因素，这与该羟基和KRAS蛋白的Asp69侧链形成的氢键密切相关。然而，G12Di-6在抑制多种癌细胞系增殖的实验测试中，并未表现出显著的KRAS突变特异性。经过研究发现，由于异丙基单取代的β-丙内酯结构在真核生物的蛋白酶体抑制剂中较为常见（如belactosin C），G12Di-6因与癌细胞内蛋白酶体的高效结合而发生脱靶效应。为了解决这一问题，研究团队在丙内酯结构的β-碳原子上再次引入了甲基取代，从而得到了新的化合物G12Di-7。这一改进不仅有效阻止了G12Di-6与蛋白酶体的脱靶结合，而且进一步提高了化合物的稳定性。更为重要的是，G12Di-7不仅展现了与GDP及GTP结合状态下的KRAS-G12D蛋白的高效共价结合能力，还表现出对KRAS-G12D突变型细胞的高度选择性。此外，G12Di-7在KRAS-G12D基因转化的小鼠BA/F3癌细胞模型中同样表现出显著的浓度依赖性抑制效果。无论是在传统的2D单层细胞培养，还是更为复杂的3D细胞培养模型中，G12Di-7均展现出了对KRAS-G12D突变驱动的癌细胞株（SW1990、AsPC-1和AGS）生长的显著抑制作用。而对非KRAS-G12D突变驱动的癌细胞株则均无明显影响，且在10μM浓度下未表现出明显的毒性，强调了其高选择性和安全性。接着，研究人员通过在小鼠体内模型中评估G12Di-7对KRAS-G12D转化细胞系衍生的异种移植瘤组织的抗肿瘤活性，进一步评估G12Di-7的体内有效性。结果显示，G12Di-7通过静脉滴注给药的方式，剂量依赖性地抑制了SW1990异种移植瘤的生长。与此同时，在治疗期间两组小鼠的体重增加情况相似，表明了G12Di-7治疗方案未引起明显的分子系统性毒性。综上，通过将改良后的β-丙内酯衍生物共价弹头与MRTX1133的化学骨架结合，研究人员成功设计了首个针对KRAS-G12D的共价抑制剂。这类分子能够有效地共价修饰GDP和GTP结合状态下KRAS-G12D的12位突变天冬氨酸，且具有出色的KRAS-G12D突变型细胞选择性和体内肿瘤抑制效果，为KRAS-G12D突变驱动的癌症治疗提供了一种新的策略。参考文献Zheng Q, Zhang Z, Guiley KZ, Shokat KM. Strain-release alkylation of Asp12 enables mutant selective targeting of K-Ras-G12D. Nat Chem Biol. Published online March 5, 2024. doi:10.1038/s41589-024-01565-w声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号   粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

谈及有机化学，大家可能并不陌生。化学、化工、生物、医药、材料、环境、能源等各个领域都离不开有机化学。我们人类本身也是一个有机体，在我们的身体内发生着成千上万个巧妙而又精确的有机化学反应，让我们完成正常的生命活动。但谈及有机化学的学习，那可是爱恨两重天。喜爱有机化学者，笑看碳氢氧氮硫轮番入场，心中自有安排；不爱有机化学者，总是搞不明白，为什么小小的碳原子能生出那么多变化来。其实，读完这两本神书——《有机化学：结构与功能》和《有机化学思维进阶》，对有机化学，不应有恨，也不会有恨，你会爱上有机化学。你会发现，原来有机化学不仅不难，还挺有意思的呢！01《有机化学：结构与功能》——基础篇看到封面上的大青蛙，是不是觉得眼熟？没错，就是它，2020年下半年它曾经几次刷屏，被读者们封为“神书”。这是一本高达1500页、300万字，重达7斤的译著，由戴立信院士、席振峰院士、罗三中教授携手国内多位有机化学大咖共同翻译完成。其内容的系统性、形式的新颖性、色彩的丰富性、拓展阅读的趣味性等各个方面都让你眼前一亮，吸引着你像读小说一样一页一页看下去。当然，内容为王，你时不时也会为精彩的内容和巧妙的翻译而喝彩的。本书注重强调结构（电子和立体结构）决定功能，清晰勾勒出结构、性能、反应性的内在联系，重机理推演，所以易理解记忆；充分利用四色印刷，所有涉及有机分子结构、命名原则、机理、反应性等，结构中的基团或者官能团用红、绿、蓝、黑四种颜色进行区分，这样的颜色标识，更加有助于理解与记忆有机化学原理；“真实生活”模块，涉及领域广泛，可以拓展知识面，开拓思维。本 书 特 色滑动查看，可单击查看大图☞下面我们以二级碳正离子到底优先发生SN1（N为下角，下同）反应还是SN2反应为例学习一下本书吧！二级卤代烷的取代反应最为多样化。SN1和SN2反应都可能发生：虽然空间位阻的增加可以降低双分子亲核进攻速率，但不能阻止双分子亲核进攻。与此同时，由于二级碳正离子的相对稳定性增加，单分子解离变得具有一定的竞争力。反应路径的选择则取决于反应条件：溶剂、离去基团和亲核试剂。如果底物中的离去基团具有很强的离去能力，亲核试剂的亲核能力较弱，且溶剂为极性质子溶剂（SN1反应条件），这就有利于单分子取代反应的发生。如果使用高浓度、具有很强亲核能力的亲核试剂，极性非质子溶剂以及含有较强离去能力的离去基团的卤代烷（SN2反应条件），则双分子取代反应占优势。表7-2 总结了不同卤代烷与亲核试剂的反应性的实验结果 ▼由此，我们就可以总结出：卤代烷的C‒X 键解离为离子前需满足两个条件：必须是二级或三级碳原子，才能形成具有足够热力学稳定性的碳正离子；必须在极性溶剂中进行反应，因为极性溶剂既可以和正负离子相互作用，又可以使它们稳定。通过上面的示例，你是不是对二级碳正离子甚至是卤代烷的SN1 和SN2 反应有了全新的认识？! 这就是《有机化学：结构与功能》的亮点所在，通过从内容到形式的精心设计，让有机化学的学习变得更加容易。《有机化学：结构与功能》原著第八版戴立信  席振峰 罗三中 等译定价：368折扣价：279.20▲长按识别 即可优惠购买本书02《有机化学思维进阶》——精进篇如果说《有机化学：结构与功能》能带你入门，让你喜欢上有机化学，那么，我们有机化学界的男神北京大学裴坚老师编著的《有机化学思维进阶》，也就是传说中的“成环秘籍”，会让你成为神一样的存在！2020年初的疫情期间，教学科研无法正常开展，裴老师想以另一种方式为喜欢有机化学的同学们做些事情，于是在键盘和锅碗瓢盆的“交响乐”中完成了这本书的编写。本书以258道习题的形式介绍有机化学中的一些重要概念和反应机理以及思维方式。它绝非传统意义上的提供标准答案的习题集，而是基于裴老师多年的教学经验和体会，向读者展示具体的解题思考过程，帮助读者建立起有机化学的思维方式。“刷题使人快乐”，为了让你更加快乐，本书第三部分是浙江大学吕萍教授倾情奉献的有机反应基本训练100题和有机反应机理基本训练100题，当然，参考答案也有的哦！《有机化学 思维进阶》裴坚  吕萍  编著定价： 68 折扣价：60扫码可优惠购书本 书 特 色滑动查看，可单击查看大图☞让我们以一道小题来小试牛刀吧！通过这道题的解释，我们是不是对氮原子的碱性判断不仅知其然也知其所以然了呢！如果全书中258道习题我们都能如此追根究源，那通过解题升华自己自然不在话下了。正如裴坚教授在《有机化学思维进阶》一书中提到的：有机化学的神奇与奥秘在于其千变万化的转换方式。一个碳正离子的重排也许能给出几十个产物，一个环化反应可以给出一个更为精彩的分子结构，一个简单的羟醛缩合反应能给出“站立”力量，让我们站立在这个世界上的力量。而中间体、过渡态、共振式、可逆过程、平衡态等等，则可以让我们体会到化学反应的多面性，告诉我们如果只看一面肯定会使自己进入误区，成为摸象的盲人，井底的蛙。有机反应是这样的，由化学反应构成的世界更是这样的。是的，读完这两本书，你学会的不仅仅是有机化学，更是一种对人生的思考方式！发货及发票说明发货说明：商品付款后，工作日48小时内发货，节假日不发货，顺延至工作日正常发货。发票说明：药渡书店图书下单7天内可以提供开票服务，下单时备注下发票抬头、税号及接收邮箱信息（三者缺一不可），则可在确认收货无误后我方提供增值税电子版普通发票。联系我们：任何问题请联系010-82826195-8036、18600036371戳“阅读原文”一键购买图书