2023年上半年全球ORR≥70肺癌药物临床试验汇总

2023-07-11

临床结果

肺癌可分为非小细胞肺癌及小细胞肺癌。非小细胞肺癌为除小细胞肺癌外的任何上皮性肺癌类型，约占中国肺癌患者总数约85%。最常见的非小细胞肺癌类型为鳞状细胞癌、大细胞癌及腺癌。根据弗若斯特沙利文报告，估计2019 年中国肺癌的发病人数为89.53 万人，预计2024 年将达到104.04万人，2030 年将达到122.55 万人。2019 年中国非小细胞肺癌的发病人数达到76.10 万人，2015 至2019 年复合年增长率为3.3%；预计该数字将于2024 年达到88.43 万人，2019至2024 年的复合年增长率为3.0%，2030 年将达到100 万人，2024至2030 年的复合年增长率为2.8%。中国肺癌发病人数目前，分子靶向疗法现已广泛用于非小细胞肺癌早期治疗，建立了多种预测性生物标记，包括ALK 重排、ROS1 重排、致敏性EGFR突变、BRAFV600E 点突变及PD-L1 表达水平。但靶向治疗仍存在耐药性，所有携带EGFR 突变并使用EGFR-TKI EGFR-TKI 治疗的肺癌患者都会产生获得性耐药，导致肿瘤复发及疾病进展的问题。常见耐药机制包括EGFR 基因20 外显子T790M突变、MET 及HER2 基因的扩增。此外，还有EGFR 罕见突变(D761Y、T854A等)、EGFR 扩增、PIK3CA 突变等。为此，通过整理2023年上半年肺癌领域的临床情况，挑选出客观缓解率（ORR）大于70的潜力在研药物，期待这些药物能够在未来解决尚未满足的临床需求。供参考：✦上半年全球ORR≥70肺癌药物临床试验✦1、正大天晴：安奈克替尼作用机制：c-Met/ROS1/ALK抑制剂药物类型：小分子安奈克替尼（Unecritinib）是由正大天晴自主研发的一种靶向ROS1、ALK和c-MET的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，是克唑替尼通过吡啶环结构修饰的衍生物。2023年6月，安奈克替尼用于既往未接受或接受过化疗治疗的ROS1融合阳性晚期NSCLC患者一线治疗的I/II期临床研究成果，全文在线发表于权威期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，影响因子：39.3）。研究者旨在表征unecritinib在ROS1抑制剂初始患者中的耐受性、安全性和抗肿瘤活性，这些患者患有ROS1重排的晚期NSCLC和其他选定的标准化疗失败的晚期实体瘤。主要终点是每个独立审查委员会（IRC）的客观反应率（ORR）。关键的次要终点包括颅内ORR和安全性。在I期试验中，36名可评估疗效的患者的ORR为63.9%（95% CI 46.2%, 79.2%）。在II期试验中，主要研究队列中的111名符合条件的患者接受了unecritinib。每个IRC的ORR为80.2%（95% CI 71.5%, 87.1%），每个IRC的中位无进展生存期（PFS）为16.5个月（95% CI 10.2, 27.0）。此外，在接受推荐的II期剂量300毫克BID的患者中，有46.9%经历了3级或以上的治疗相关不良事件。28.1%和34.4%的患者发生了治疗相关的眼部疾病和神经毒性，没有3级或以上不良事件。2、康方/ Summit：依沃西单抗作用机制：靶向PD-1/VEGF双抗药物类型：双抗依沃西单抗（Ivonescimab）是一种新型的抗PD-1/VEGF双特异性抗体，此前，Summit向康方生物支付5 亿美元的预付款，以获得ivonescimab 在美国、加拿大、欧洲和日本的独家经营权。根据2023 ASCO公布的数据，在一项与化疗联合应用于无EGFR/ALK驱动基因突变的晚期或转移性NSCLC一线治疗的开放标签、多中心、Ⅱ期研究中，135例晚期或转移性NSCLC患者（包含鳞癌63例，非鳞癌72例）接受了Ivonescimab联合化疗一线治疗。患者中位年龄为61岁（78％男性），ECOG PS为0和1分别为3％及97％，20％患者存在基线脑转移。中位随访时间为11.5个月。结果显示：鳞癌患者的ORR为75％，mDOR为15.4个月，DCR为95％，9个月的PFS率和OS率分别为67％及93％。非鳞癌患者的ORR为55％，mDOR未达到，DCR为100%，9个月的PFS率和OS率分别为61％及81％。≥10%TRAEs包括鼻衄、蛋白尿、皮疹、淀粉酶升高、贫血、ALT升高、输液相关反应、AST升高、瘙痒、食欲减退和白细胞减少。28.1％的患者发生了3级以上TRAEs，6.7％的患者中断治疗。3、苏中药业：苏特替尼作用机制：EGFR抑制剂药物类型：小分子苏特替尼（sutetinib）是一种针对罕见EGFR基因突变的国产靶向药，用于治疗携带非耐药性EGFR非经典突变（L861Q、G719X、S768I）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 EGFR非经典突变（L861Q、G719X、S768I）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，预计在2024年第一季度分别在中国和美国提交NDA申请，另有2个适应证预计均在2024年第三季度在美国提交NDA（新药上市申请）。根据2023 ASCO公布的数据，在一项评估苏特替尼在携带不常见 EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的有效性和安全性的2a 期研究中，接受了80或64mg/天的口服苏特替尼单药治疗，主要终点是每个RECIST v1.1的客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）、安全性和耐受性。不良事件（AE）根据CTCAE v5.0进行分级。中位年龄为60岁(47-74岁)。女性20例(66.7%)，有吸烟史10例(33.3%)。ECOG评分为0(10.0%)或1(90.0%)。肿瘤有G719X(36.7%)、L861Q(30.0%)或S768I (20.0%) EGFR突变，或这些不常见的EGFR突变的组合(13.3%)。没有EGFR T790M, L858R，外显子19缺失或外显子20插入。结果显示：ORR为71.4%(20/28)，其中80和64 mg/d组分别为92.9%(13/14)和50.0%(7/14)。疾病控制率(DCR)为96.4%，其中80和64 mg/d组分别为100.0%(14/14)和92.8%(13/14)。所有反应均为部分反应。中位DoR为12.5个月(80和64 mg/天组分别为20.3和9.2个月)。一年生存率为84.7%(80和64 mg/d组分别为92.9%和75.0%)。在安全性上，截至2022年1月15日，11例(36.7%)患者仍在接受舒替尼治疗。≥3级治疗出现的ae在80 mg/天(80.0%，12/15)和64 mg/天(73.3%，11/15)队列中相似。最常见的≥3级治疗相关ae (TRAEs)是腹泻(36.7%)、肝功能异常(13.3%)和皮疹(10.0%)。在64毫克/天的队列中观察到1例4级TRAE:低钾血症。4、艾伯维：telisotuzumab vedotin作用机制：靶向c-Met ADC药物类型：ADCTelisotuzumab Vedotin（Teliso-v，ABBV-399）为新型c-MET靶点抗体药物偶联物（ADC），在c-MET过表达的非小细胞肺癌 MET过表达的非小细胞肺癌患者的治疗中，具有非常出色的潜力。2022年11月，FDA授予Teliso-v突破性疗法认定（BTD），用于治疗在铂类药物治疗期间或治疗后发生疾病进展、c-Met过表达的晚期/转移性EGFR野生型非鳞状非小细胞肺癌 Met过表达的晚期/转移性EGFR野生型非鳞状非小细胞肺癌患者。根据2023年4月份公布的数据，在一项 2 期研究中，Teliso-V 在c-Met OE NSQ NSCLC Met OE NSQ NSCLC 中表现出可接受的安全性和令人鼓舞的疗效。结果显示：接受 Teliso-V单药治疗的 MET Amp 患者的 ORR 为 80%，疾病控制率为 90%。中位缓解持续时间为 6.9 个月。在 8 名有反应者中，62.5% (n=5/8) 仍未出现任何事件，并正在接受疾病评估随访。Teliso-V 单药治疗的中位无进展生存期 (PFS) 为 8.0 个月，而上一次治疗的中位无进展生存期 (PFS) 为 5.7 个月。5、正大丰海：FHND9041作用机制：EGFR抑制剂药物类型：小分子FHND9041是正大丰海通过计算机模拟及分子设计，并经过药物化学的构效分析、结构优化及体内外生物活性以及DMPK筛选而发现的全新结构的3代表皮生长因子受体小分子抑制剂；药物与EGFR蛋白不可逆结合，对EGFR T790M突变以及EGFR敏感突变具有较强的抑制作用。根据2023年4月披露的数据，在一项单臂、多中心、开放标签的I/II期研究中，评估FHND9041在初始治疗EGFR敏感突变NSCLC或T790M+晚期NSCLC(既往EGFR- tki治疗后进展)患者中的安全性、耐受性和初步疗效。受试者被随机分为 40 mg、80 mg、120 mg 和 180 mg 剂量。主要终点是客观缓解率（ORR），关键次要终点是无进展生存期（PFS）、疾病控制率、缓解持续时间和安全性。结果显示：FHND9041 80 mg（推荐2期剂量，RP2D）在新诊断的EGFR敏感突变NSCLC患者中的ORR为71.43%，在既往EGFR-TKI EGFR-TKI治疗后进展的T790M+ NSCLC患者中为63.64%。所有剂量组（40 mg、80 mg 和 120 mg）均未发生 DLT。6、阿斯利康/晨泰医药：佐利替尼作用机制：EGFR抑制剂药物类型：小分子佐利替尼（Zorifertinib）是阿斯利康开发的一种有效的、口服的、可逆的表皮生长因子受体激活突变（L858R和Exon 19Del）酪氨酸激酶活性抑制剂（EGFR-TKI EGFR-TKI），后由晨泰医药引进该药。根据2023年3月公布的初步数据，在一项3 期、开放标签、多中心、随机对照试验中，旨在比较一线 AZD3759 与第一代 EGFR TKI 的疗效和安全性；成人患者以 1:1 的比例随机接受 AZD3759（200 mg，每日两次）或第一代 EGFR TKI（对照组，吉非替尼 250 mg 或厄洛替尼 150 mg，每日一次）。主要终点是根据 RECIST 1.1 通过盲法独立中心审查 (BICR) 得出的无进展生存期 (PFS)。结果显示：中位随访时间均为 20.4 个月。AZD3759 的中位 PFS显着优于对照组。AZD3759 的ORR为 68.6%，对照组为 58.4%（p=0.027），AZD3759的中位缓解持续时间 (DoR) 有更长的趋势（8.2 个月 vs 6.8 个月；p=0.0997)。无论评估者或评估标准如何，AZD3759 的 IC PFS、ORR和 DoR 均优于对照组。两组之间任何级别的治疗相关不良事件(TRAE) 的发生率相似；主要TRAE是皮肤和皮下组织事件、胃肠系统事件和肝功能异常。没有出现新的安全信号。7、石药/倍而达：瑞泽替尼作用机制：EGFR抑制剂药物类型：小分子瑞泽替尼（BPI-7711）是一款不可逆、高选择性的第三代EGFR-TKI EGFR-TKI，对 EGFR 敏感突变及 EGFR T790M 耐药突变具有显著的抑制活性。研究表明，在体外细胞实验中，BPI-7711对 EGFR(T790M/L858R、外显子 19 缺失) 基因突变的非小细胞肺癌表现出明显的抗肿瘤活性，且有效抑制浓度（EC50）比 EGFR 基因野生型的抑制浓度低 35 倍以上，体现了较好的安全性。2021年3月，石药集团与上海倍而达药业订立产品授权及商业化协议，通过股权认购获得BPI-7711独家产品授权及商业化权利。根据2023年1月披露的数据，在一项评估瑞泽替尼一线治疗局部晚期或转移性/复发性 EGFR 突变非小细胞肺癌 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的有效性和安全性的IIa 期研究中，患者接受每日一次口服 180 mg 瑞泽替尼，直至疾病进展、出现不可接受的毒性。主要终点是通过盲法独立中央审查（BICR）评估的ORR。次要终点包括DCR、DoR、PFS、OS和安全性。结果显示：截至 2021 年 12 月 23 日，BICR 的 ORR 为 83.7%。中位 DoR 为 19.3 个月。BICR 的中位 PFS 为 20.7 个月，研究人员的中位 PFS 为 22.0 个月。总共有 40 名患者 (93.0%) 出现至少一种与治疗相关的不良事件，其中 4 名 (9.3%) 患者的不良事件级别≥ 3 级。封面图来源：pixabay精彩推荐阿斯利康/第一三共组合受挫，Trop2 ADC格局或变，科伦/默沙东或成最终赢家！上海迈英诺MDI-1228_mesylate 滴眼液临床试验申请获得FDA默示许可！创新引领，高效务实 | 时安生物创始人杨志伟博士访谈认识「百年老店」的新面孔：诺和诺德，不只会降糖......点击阅读原文，与药时代一起快乐学习！