Sutetinib Maleate

肺癌可分为非小细胞肺癌及小细胞肺癌。非小细胞肺癌为除小细胞肺癌外的任何上皮性肺癌类型，约占中国肺癌患者总数约85%。最常见的非小细胞肺癌类型为鳞状细胞癌、大细胞癌及腺癌。根据弗若斯特沙利文报告，估计2019 年中国肺癌的发病人数为89.53 万人，预计2024 年将达到104.04万人，2030 年将达到122.55 万人。2019 年中国非小细胞肺癌的发病人数达到76.10 万人，2015 至2019 年复合年增长率为3.3%；预计该数字将于2024 年达到88.43 万人，2019至2024 年的复合年增长率为3.0%，2030 年将达到100 万人，2024至2030 年的复合年增长率为2.8%。中国肺癌发病人数目前，分子靶向疗法现已广泛用于非小细胞肺癌早期治疗，建立了多种预测性生物标记，包括ALK 重排、ROS1 重排、致敏性EGFR突变、BRAFV600E 点突变及PD-L1 表达水平。但靶向治疗仍存在耐药性，所有携带EGFR 突变并使用EGFR-TKI 治疗的肺癌患者都会产生获得性耐药，导致肿瘤复发及疾病进展的问题。常见耐药机制包括EGFR 基因20 外显子T790M突变、MET 及HER2 基因的扩增。此外，还有EGFR 罕见突变(D761Y、T854A等)、EGFR 扩增、PIK3CA 突变等。为此，通过整理2023年上半年肺癌领域的临床情况，挑选出客观缓解率（ORR）大于70的潜力在研药物，期待这些药物能够在未来解决尚未满足的临床需求。供参考：✦上半年全球ORR≥70肺癌药物临床试验✦1、正大天晴：安奈克替尼作用机制：c-Met/ROS1/ALK抑制剂药物类型：小分子安奈克替尼（Unecritinib）是由正大天晴自主研发的一种靶向ROS1、ALK和c-MET的小分子受体酪氨酸激酶抑制剂，是克唑替尼通过吡啶环结构修饰的衍生物。2023年6月，安奈克替尼用于既往未接受或接受过化疗治疗的ROS1融合阳性晚期NSCLC患者一线治疗的I/II期临床研究成果，全文在线发表于权威期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，影响因子：39.3）。研究者旨在表征unecritinib在ROS1抑制剂初始患者中的耐受性、安全性和抗肿瘤活性，这些患者患有ROS1重排的晚期NSCLC和其他选定的标准化疗失败的晚期实体瘤。主要终点是每个独立审查委员会（IRC）的客观反应率（ORR）。关键的次要终点包括颅内ORR和安全性。在I期试验中，36名可评估疗效的患者的ORR为63.9%（95% CI 46.2%, 79.2%）。在II期试验中，主要研究队列中的111名符合条件的患者接受了unecritinib。每个IRC的ORR为80.2%（95% CI 71.5%, 87.1%），每个IRC的中位无进展生存期（PFS）为16.5个月（95% CI 10.2, 27.0）。此外，在接受推荐的II期剂量300毫克BID的患者中，有46.9%经历了3级或以上的治疗相关不良事件。28.1%和34.4%的患者发生了治疗相关的眼部疾病和神经毒性，没有3级或以上不良事件。2、康方/ Summit：依沃西单抗作用机制：靶向PD-1/VEGF双抗药物类型：双抗依沃西单抗（Ivonescimab）是一种新型的抗PD-1/VEGF双特异性抗体，此前，Summit向康方生物支付5 亿美元的预付款，以获得ivonescimab 在美国、加拿大、欧洲和日本的独家经营权。根据2023 ASCO公布的数据，在一项与化疗联合应用于无EGFR/ALK驱动基因突变的晚期或转移性NSCLC一线治疗的开放标签、多中心、Ⅱ期研究中，135例晚期或转移性NSCLC患者（包含鳞癌63例，非鳞癌72例）接受了Ivonescimab联合化疗一线治疗。患者中位年龄为61岁（78％男性），ECOG PS为0和1分别为3％及97％，20％患者存在基线脑转移。中位随访时间为11.5个月。结果显示：鳞癌患者的ORR为75％，mDOR为15.4个月，DCR为95％，9个月的PFS率和OS率分别为67％及93％。非鳞癌患者的ORR为55％，mDOR未达到，DCR为100%，9个月的PFS率和OS率分别为61％及81％。≥10%TRAEs包括鼻衄、蛋白尿、皮疹、淀粉酶升高、贫血、ALT升高、输液相关反应、AST升高、瘙痒、食欲减退和白细胞减少。28.1％的患者发生了3级以上TRAEs，6.7％的患者中断治疗。3、苏中药业：苏特替尼作用机制：EGFR抑制剂药物类型：小分子苏特替尼（sutetinib）是一种针对罕见EGFR基因突变的国产靶向药，用于治疗携带非耐药性EGFR非经典突变（L861Q、G719X、S768I）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，预计在2024年第一季度分别在中国和美国提交NDA申请，另有2个适应证预计均在2024年第三季度在美国提交NDA（新药上市申请）。根据2023 ASCO公布的数据，在一项评估苏特替尼在携带不常见 EGFR 突变的晚期非小细胞肺癌 （NSCLC） 患者中的有效性和安全性的2a 期研究中，接受了80或64mg/天的口服苏特替尼单药治疗，主要终点是每个RECIST v1.1的客观缓解率（ORR）。次要终点包括缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）、安全性和耐受性。不良事件（AE）根据CTCAE v5.0进行分级。中位年龄为60岁(47-74岁)。女性20例(66.7%)，有吸烟史10例(33.3%)。ECOG评分为0(10.0%)或1(90.0%)。肿瘤有G719X(36.7%)、L861Q(30.0%)或S768I (20.0%) EGFR突变，或这些不常见的EGFR突变的组合(13.3%)。没有EGFR T790M, L858R，外显子19缺失或外显子20插入。结果显示：ORR为71.4%(20/28)，其中80和64 mg/d组分别为92.9%(13/14)和50.0%(7/14)。疾病控制率(DCR)为96.4%，其中80和64 mg/d组分别为100.0%(14/14)和92.8%(13/14)。所有反应均为部分反应。中位DoR为12.5个月(80和64 mg/天组分别为20.3和9.2个月)。一年生存率为84.7%(80和64 mg/d组分别为92.9%和75.0%)。在安全性上，截至2022年1月15日，11例(36.7%)患者仍在接受舒替尼治疗。≥3级治疗出现的ae在80 mg/天(80.0%，12/15)和64 mg/天(73.3%，11/15)队列中相似。最常见的≥3级治疗相关ae (TRAEs)是腹泻(36.7%)、肝功能异常(13.3%)和皮疹(10.0%)。在64毫克/天的队列中观察到1例4级TRAE:低钾血症。4、艾伯维：telisotuzumab vedotin作用机制：靶向c-Met ADC药物类型：ADCTelisotuzumab Vedotin（Teliso-v，ABBV-399）为新型c-MET靶点抗体药物偶联物（ADC），在c-MET过表达的非小细胞肺癌患者的治疗中，具有非常出色的潜力。2022年11月，FDA授予Teliso-v突破性疗法认定（BTD），用于治疗在铂类药物治疗期间或治疗后发生疾病进展、c-Met过表达的晚期/转移性EGFR野生型非鳞状非小细胞肺癌患者。根据2023年4月份公布的数据，在一项 2 期研究中，Teliso-V 在c-Met OE NSQ NSCLC 中表现出可接受的安全性和令人鼓舞的疗效。结果显示：接受 Teliso-V单药治疗的 MET Amp 患者的 ORR 为 80%，疾病控制率为 90%。中位缓解持续时间为 6.9 个月。在 8 名有反应者中，62.5% (n=5/8) 仍未出现任何事件，并正在接受疾病评估随访。Teliso-V 单药治疗的中位无进展生存期 (PFS) 为 8.0 个月，而上一次治疗的中位无进展生存期 (PFS) 为 5.7 个月。5、正大丰海：FHND9041作用机制：EGFR抑制剂药物类型：小分子FHND9041是正大丰海通过计算机模拟及分子设计，并经过药物化学的构效分析、结构优化及体内外生物活性以及DMPK筛选而发现的全新结构的3代表皮生长因子受体小分子抑制剂；药物与EGFR蛋白不可逆结合，对EGFR T790M突变以及EGFR敏感突变具有较强的抑制作用。根据2023年4月披露的数据，在一项单臂、多中心、开放标签的I/II期研究中，评估FHND9041在初始治疗EGFR敏感突变NSCLC或T790M+晚期NSCLC(既往EGFR- tki治疗后进展)患者中的安全性、耐受性和初步疗效。受试者被随机分为 40 mg、80 mg、120 mg 和 180 mg 剂量。主要终点是客观缓解率（ORR），关键次要终点是无进展生存期（PFS）、疾病控制率、缓解持续时间和安全性。结果显示：FHND9041  80 mg（推荐2期剂量，RP2D）在新诊断的EGFR敏感突变NSCLC患者中的ORR为71.43%，在既往EGFR-TKI治疗后进展的T790M+ NSCLC患者中为63.64%。所有剂量组（40 mg、80 mg 和 120 mg）均未发生 DLT。6、阿斯利康/晨泰医药：佐利替尼作用机制：EGFR抑制剂药物类型：小分子佐利替尼（Zorifertinib）是阿斯利康开发的一种有效的、口服的、可逆的表皮生长因子受体激活突变（L858R和Exon 19Del）酪氨酸激酶活性抑制剂（EGFR-TKI），后由晨泰医药引进该药。根据2023年3月公布的初步数据，在一项3 期、开放标签、多中心、随机对照试验中，旨在比较一线 AZD3759 与第一代 EGFR TKI 的疗效和安全性；成人患者以 1:1 的比例随机接受 AZD3759（200 mg，每日两次）或第一代 EGFR TKI（对照组，吉非替尼 250 mg 或厄洛替尼 150 mg，每日一次）。主要终点是根据 RECIST 1.1 通过盲法独立中心审查 (BICR) 得出的无进展生存期 (PFS)。结果显示：中位随访时间均为 20.4 个月。AZD3759 的中位 PFS显着优于对照组。AZD3759 的ORR为 68.6%，对照组为 58.4%（p=0.027），AZD3759的中位缓解持续时间 (DoR) 有更长的趋势（8.2 个月 vs 6.8 个月；p=0.0997)。无论评估者或评估标准如何，AZD3759 的 IC PFS、ORR和 DoR 均优于对照组。两组之间任何级别的治疗相关不良事件(TRAE) 的发生率相似；主要TRAE是皮肤和皮下组织事件、胃肠系统事件和肝功能异常。没有出现新的安全信号。7、石药/倍而达：瑞泽替尼作用机制：EGFR抑制剂药物类型：小分子瑞泽替尼（BPI-7711）是一款不可逆、高选择性的第三代EGFR-TKI，对 EGFR 敏感突变及 EGFR T790M 耐药突变具有显著的抑制活性。研究表明，在体外细胞实验中，BPI-7711对 EGFR(T790M/L858R、外显子 19 缺失) 基因突变的非小细胞肺癌表现出明显的抗肿瘤活性，且有效抑制浓度（EC50）比 EGFR 基因野生型的抑制浓度低 35 倍以上，体现了较好的安全性。2021年3月，石药集团与上海倍而达药业订立产品授权及商业化协议，通过股权认购获得BPI-7711独家产品授权及商业化权利。根据2023年1月披露的数据，在一项评估瑞泽替尼一线治疗局部晚期或转移性/复发性 EGFR 突变非小细胞肺癌患者的有效性和安全性的IIa 期研究中，患者接受每日一次口服 180 mg 瑞泽替尼，直至疾病进展、出现不可接受的毒性。主要终点是通过盲法独立中央审查（BICR）评估的ORR。次要终点包括DCR、DoR、PFS、OS和安全性。结果显示：截至 2021 年 12 月 23 日，BICR 的 ORR 为 83.7%。中位 DoR 为 19.3 个月。BICR 的中位 PFS 为 20.7 个月，研究人员的中位 PFS 为 22.0 个月。总共有 40 名患者 (93.0%) 出现至少一种与治疗相关的不良事件，其中 4 名 (9.3%) 患者的不良事件级别≥ 3 级。封面图来源：pixabay精彩推荐阿斯利康/第一三共组合受挫，Trop2 ADC格局或变，科伦/默沙东或成最终赢家！上海迈英诺MDI-1228_mesylate 滴眼液临床试验申请获得FDA默示许可！创新引领，高效务实 | 时安生物创始人杨志伟博士访谈认识「百年老店」的新面孔：诺和诺德，不只会降糖......点击阅读原文，与药时代一起快乐学习！

继港股18A基本被投资人战略性地放弃后，一向以“包容性强”著称的科创板第五套标准成为投资人、创业者的“救赎通道”，但由于其准入门槛并不低，也给一些企业关上了IPO的大门。又一生物医药企业“折戟”科创板。近日，上交所终止韬略生物在科创板IPO上市申请的审核，这意味着韬略生物成为今年以来第五家闯关科创板失败的生物医药企业，也是自5月底华昊中天“折戟”之后又一例采用科创板第五套标准上市失败的企业。就在前几日，智翔金泰为科创板第五套标准上市企业再添一员，然而公司上市即破发跌超7%。继“18A”后，对于Biotech来说，科创板成为理想的IPO通道，然而其准入条件并不比“18A”要低。其实也不难理解，“科创板不想步港股18A的后尘”，一位资深投资人向E药经理人表示。这也给闯关科创板的药企们无形中增添了许多压力，如果成功上市，他们大概率能融到可观的资金，但现在上市困难。即便在北交所成立的近两年中，有200多家企业上市，但在一级市场投资人眼里，北交所依旧不是理想的退出方式。多位受访人向E药经理人表示，首先，他们希望科创板能严格管理，“既然制定了规则就要遵守”，同时希望“能给Biotech们留一条活路，中国生物医药产业依旧处于快速发展阶段，不能要求‘小学生’一下长成‘大学生’”。“弃考”还是另寻时机“再战”？此次被终止的韬略生物由韬略有限以整体变更方式设立，专注于抗肿瘤小分子靶向创新药的研发。报告期内无收入，核心产品苏特替尼是一款专门针对罕见、难治EGFR突变的靶向药，在多种对现有的1~3代EGFR抑制剂不敏感的突变，如EGFRL861Q、G719X及S768I突变的治疗中，有一定的潜力，目前处于Ⅱ期临床试验阶段。招股书显示，苏特替尼在一项适应证的Ⅱa期临床试验中，每天一次给药80毫克剂量组的患者，客观缓解率为92.9%，明显优于同适应证的阿法替尼65.6%的缓解率。但上交所对此保持怀疑，直接在问询中表示，招股书中披露80mg剂量的ORR数据是否准确，相关ORR数据是否能准确反映产品疗效？按科创板第五套的审核标准，韬略生物的Ⅱ期临床数据是否可靠还需再看。韬略生物也坦承，Ⅱa期的临床试验入组只有14名患者。此外该公司其他在研产品均处于早期研究阶段，面临较大的不确定性，韬略生物冲刺IPO受阻似乎在情理之中。本月初，和韬略生物一样，联川生物科创板IPO审核状态也变更为“终止”。该公司专注于基因科技领域，在首轮问询中，联川生物业务和相关技术是焦点，上交所就该公司基因检测科研技术服务业务及技术、合成生物学及技术、分子诊断试剂业务等问题进行了问询。更早之前，5月23日，同样专注于肿瘤治疗领域的华昊中天也“弃考”科创板。在上交所的问询中，关注的焦点多集中于优替德隆的市场空间、优替德隆化合物结构专利到期、公司产能利用率低、公司控制权等问题。优替德隆是华昊中天唯一一款商业化的产品，于2021年3月获批用于治疗复发或转移性晚期乳腺癌。根据销售情况来看，优替德隆的商业化推广情况并不乐观。2021年的销售收入为7106.40万元，2022年上半年其上年的最大客户采购额锐减逾9成；同时在合作推广方面，该公司与绿叶于2021年2月确定的销售推广关系也在当年终止，合作承诺销售量完成率约为4%。一面是乳腺癌领域市场竞争激烈，另一面是自身的商业化能力有限，这可能是华昊中天交不出满意答卷的原因。和华昊中天情况类似，盛诺基虽然也有一款已经获批上市的中药创新药——淫羊藿素软胶囊，但IPO同样“折戟”。此外，力品药业、太美科技科创板IPO也受阻。“现在科创板审核标准更严，对于技术创新能力不足、商业化持续盈利能力不行的企业，想要冲刺第五套标准，Biotech要卯足劲提高自研能力。”浩悦资本资深合伙人李逸石表示。对于Biotech来说，IPO被拒并不可怕，增强自研能力可以再战。科创板规定，被拒6个月后可以再次申请IPO。海和药业是个典型案例，在“折戟”科创板两年后，它再次冲击上市。和首次冲击IPO不同，过去两年，海和药物已有一款产品（谷美替尼片）获批上市。去年12月17日，海和药物还与石药集团签署了一项授权许可，约定海和药物作为谷美替尼片的上市许可持有人，主要负责谷美替尼片的研发和生产，石药集团负责实现谷美替尼在大中华（包含港澳台）范围内的商业化推广。对于核心产品技术竞争力不足、临床样本规模小、产品商业化持续盈利能力不行、市场空间不大的企业来说，要针对自身做全面的分析，这样再次面对上交所“主考官”之时，直接用数据说话。严格遵循or合理放宽？一组数据显示，目前已有超10家申报科创板第五套标准的企业主动撤回或被否决，淘汰率接近40%。这对于中国创新药产业人、投资人来说，喜忧参半。IPO“折戟”仅仅是“退出困境”中浮在水面的那冰山一角，整个上半年投资人都在为退出发愁，因为“港股18A的上市路径基本被堵死了”。过去很长一段时间内，港股“18A”几乎是来者不拒，但这并没有换来市场的繁荣与景气，反而是大面积地破发和投资者的不断离场。2023年上半年，整个港股18A仅仅迎来两家IPO的生物技术公司，其中绿竹生物上市即破发，前两个交易日股价分别跌去了33%和24%，估值接近腰斩，甚至比C轮融资还要低。第二家来凯医药于昨日正式登陆港交所，开盘涨超7%，虽然为低迷的港股市场添了一些喜色，但这远远不够。此前有投资人向E药经理人透露，现在已经有投资机构在投项目时，会在合同里规定不能在港股上市。与此同时，有投资人也发出呐喊，“中国医药走到现在太不容易了，我们应该给他们一些时间，如果审核太严格导致投资人退出难，那谁来投创新药？”大多公司都处于一种要么现在死、要么晚会死的困境当中，这使得他们不能放过任何融资的机会，尤其是像IPO这样的机会。据统计，目前正在排队等待港交所聆讯的90家公司中，就有21家为生物医药公司，占比达到23.33%。这21家生物医药公司，有1/3是第二次递交招股书，有两家是第3次递交招股书，有3家是第四次递交。港股之外的科创板，转而成为了“产品处在研发阶段、尚未实现商业化且长期亏损”的Biotech和他们的投资人眼中的那根可能企及的“救命稻草”。就在科创板成为投资人退出方式的好路径时，有一个背景被忽略了——科创板第五套标准出台时即对标的港股18A。科创板第五套上市标准条件并不低，而且大多数企业在申报时的研发情况要明显高于第五套标准的要求。“相较于港交所18A上市规则，第五套标准上市企业的筛选甚至更加严格。”资深医疗投资人张恒表示。可能由于A股散户多，上交所这样做也是在保护散户。“创新药今年虽然不太好投，但还是应该严格遵守规则”，张恒表示，“首先一定要关注到公司未来的市场空间，否则等产品到了商业化阶段销售不好，泡沫破灭的时候造成但情况更糟。港股相对比较宽松，但部分企业的确是到商业化阶段，做的不是特别好，现在市值就会比较尴尬。”科创板第五套标准有些防患于未然的意味，它的标准要求是申报企业要具有明显的技术优势，至少有一项核心产品获准开展Ⅱ期临床试验，且市场空间大。这在很大程度上取决于研发上的潜力，对于Biotech而言，无疑是要强调自研实力。截至6月25日，累计已有20家创新生物医药企业通过第五套标准登陆科创板，IPO合计募资约429亿元，这充分体现了科创板五套标准的成效。同时，对于以License-in模式为主的企业来说，似乎并不友好。其实除了那些为收割资本市场红利而仓促攒局的公司外，这其中还有很多优秀的公司，如果堵死它们的上市路径，未免有些可惜。“在港股18A上市热度冷静后，今年一级市场生物医药的投资相对来说有些困难，如果科创板退出的路径被阻，这样会造成投资人看生物医药项目的热情消退”，李逸石表示。翻阅今年一级市场创新药的融资数据，屈指可数。未来，IPO被拒是否会成为常态？李逸石也很坦然地认为，“会，它和上市和退市是一样的，只有形成活水的循环和明确的评价标准，市场才会变得越来越健康”。从高处回落，经历周期波动，几乎是全球Biotech行业在资本市场的境遇，但只要企业有足够的创新能力，市场还是会买单的。更何况，不止生物医药板块，在新材料等赛道中也有不少企业撤单。（文中张恒为化名）登记邮箱信息订阅E药经理人信息服务扫描二维码精彩推荐CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元