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6月FDA批准新药:
罗氏
死磕
CD3
/
CD20
双抗,
辉瑞
抢滩
斑秃
疗法
2023-07-02
·
生物制品圈
ASH会议
申请上市
过去一个月,业界多款重磅产品的失意,引起不小讨论。例如,一度被给予厚望的
奥贝胆酸(OCA)
在6月22日收到FDA的CRL,重新提交治疗
NASH
适应症注册申请之前,OCA至少需要达到REGENERATE研究的长期结果终点。再次受挫,令
Intercept
叫停所有与
NASH
相关的投资,重组业务以加强其对罕见和严重肝脏疾病的关注。无独有偶,4天后,由于中期临床研究中患者肝酶升高,
辉瑞
停止
肥胖
和
糖尿病
口服药物
Lotiglipron
的临床开发,转而押注其他候选产品,公司市值随之损失近100亿美元。新药研发从来不是“成功学”的宣讲,失败才是日常。好在总有后继者投身其中,让我们看到产业未来。
OCA
折戟后,2023 EASL年会上披露数据的
THR-β
选择性激动剂Resmetirom,重燃了业界对攻克
NASH
的希望。接受
Resmetirom
治疗所有关键亚组患者中,均观察到
纤维化
和
NASH
改善,且
纤维化
极端的恶化程度显著低于安慰剂组。
Madrigal Pharmaceuticals
已于6月30日向FDA滚动提交
resmetirom
治疗伴有肝纤维化NASH患者的NDA,预计7月全部提交完成。创新对于获批的惊艳药物,同样是需要考虑的变量。
礼来
的
斑秃
新药
Olumiant
、
艾伯维
针对
R/R DLBCL
的
CD3/CD20双抗Epkinly
CD3
/
CD20
双抗Epkinly即是如此。6月,
罗氏
推出第二款
CD3
/
CD20
双抗Columvi,与
艾伯维
近身肉搏;
辉瑞
则以
Litfulo
,抢滩青少年
斑秃
患者市场。此外,在罕见病领域,6月FDA也批准了相应的新药疗法。1
Columvi
:
罗氏
第2款
CD3
/
CD20
双抗,剑指百亿市场
Lunsumio(Mosunetuzumab)
之后,
罗氏
又一款
CD3
/
CD20
双抗Columvi(Glofitamab)获得FDA“盖章”认可,用于治疗已接受过至少二线系统治疗的
R/R DLBCL
或由
滤泡性淋巴瘤
引起的LBCL成人患者。该药已在今年3月先一步拿到加拿大的通行证。根据弗若斯特沙利文估计,截至2022年12月,在中国和全球分别有超过20万和近100万
DLBCL
存量患者,至2030年,预计患者数量将分别增长至30万、123万。
Columvi
和
Lunsumio
都能够增强T细胞对恶性B细胞的杀伤作用,但对比后者采用的1:1型的IgG1样双特异性抗体结构,
Columvi
是一款具有2:1结构(2个
CD20
结合域和1个
CD3
结合域)的IgG1样双特异性抗体。机制上,“2+1”形式的抗体具有有更强的杀伤效果,因此,
Columvi
作用强度更强,可以在安全耐受的前提条件下加强杀伤
肿瘤
细胞的能力,有效作用于
侵袭性和难治淋巴瘤
。
Lunsumio
的疗效则相对温和,
细胞因子释放综合征(CRS)
发生概率相对较低,更适用于治疗
滤泡性淋巴瘤(FL)
等
惰性淋巴瘤
。此次批准主要基于NP30179研究的I/II期数据:43.0%的患者达到完全缓解,56.0%的患者实现客观缓解。应答者的中位随访估计为11.6个月,中位缓解持续时间为18.4个月。
Columvi
的作用机制(图源:The New England Journal of Medicine)值得一提的是,5月,
艾伯维
和
Genmab
的
CD20xCD3双抗Epkinly(Epcoritamab)
CD3
双抗Epkinly(Epcoritamab)获得FDA批准上市,成为美国首个用于治疗
R/R DLBCL
的双抗药物。而FDA此次对
Columvi
的批准,甚至比之前已经缩短的优先审查时间还提前了两周。不难想象,Columvi和Epkinly将上演激烈的正面对抗。在治疗时间上,
Columvi
稍胜一筹,其缓解持续时间较长,可在固定时间内提供,
Epkinly
则是在疾病进展前给药;但作为一款皮下注射制剂,
Epkinly
在临床应用上更具便利优势,
Columvi
是静脉输注药物,
罗氏
仍在研究这种药物的皮下注射配方。
Columvi
在中国的开发正同步进行。
CDE
官网显示,1月6日,
Columvi
在华申报上市并被纳入拟优先审评名单,拟用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的
R/R DLBCL
和原发性纵隔LBCL成人患者。2Litfulo:80%头发再生,首款用于青少年患者的
斑秃
新药
斑秃
是第二大常见脱发类型,仅次于
雄激素脱发
(
脂溢性脱发
),临床表现为毛发斑片状脱落。全球约有1.47亿
斑秃
患者,在中国则约有400万患者群体。分析机构估计,到2026年,全球脱发市场规模将增长至134.4亿美元。在首款口服
斑秃
疗法
Olumiant
获得FDA批准后的一年,
辉瑞
也迈入了
斑秃
市场。6月24日,
辉瑞
宣布FDA已批准其双激酶抑制剂Litfulo(ritlecitinib)上市,治疗12岁以上严重
斑秃
患者。这是FDA首次批准用于
重度斑秃
青少年(12岁以上)的治疗药物,也是继
礼来
和
Incyte
联合开发的
Olumiant
之后,第二款获得批准的全身治疗药物。作为一天一次的新型口服共价双激酶抑制剂,
Litfulo
对JAK3激酶以及在
TEC
家族中的酪氨酸激酶具高度选择性。该药可借由抑制造成脱发的免疫细胞内信息通路,来达到治疗
斑秃
的效果。此次批准基于临床IIb/III期试验,研究人员招募了718名通过脱发严重程度工具(SALT)测量头皮脱发率达到或超过50%的患者。结果显示,23%接受50mg
Litfulo
治疗的患者在6个月后头皮毛发覆盖达80%或以上(SALT≤20),而此数值在安慰剂组仅为1.6%。分析显示,青少年(12-17岁)和成人(18岁及以上)使用
Litfulo
的疗效和安全性一致。安全性方面,至少4%使用
Litfulo
的患者所报告最常见不良事件(AE)包括
头痛
(10.8%)、
腹泻
(10%)、
痤疮
(6.2%)、
皮疹
(5.4%)和
荨麻疹
(4.6%)。今年4月,
ALLEGRO
试验的完整结果在《柳叶刀》上发表。同为
JAK
抑制剂,
辉瑞
的
Litfulo
上市比
礼来
的
Olumiant
触及更广泛的患者群体,这或许将成为其主要竞争优势。不过,与其他
JAK
抑制剂一样,
Litfulo
的标签上还附有针对严重
感染
、
恶性肿瘤
、主要不良心血管事件(MACE)和血栓形成的安全性警告。定价问题上,BMO Capital分析师Keith Tapper在
Olumiant
获批前表示,
辉瑞
的产品定价可能与
Olumiant
相比更具竞争力。
辉瑞
的发言人称,公司将以49000美元的定价出售
Litfulo
,供全年使用。
Olumiant
30天2mg片剂的标价为2622美元,4mg片剂的标价为5244美元。去年,该药全球收入8.31亿美元,比前一年大幅下降26%。3
Rystiggo
:FcRn单抗,
罕见肌肉萎缩症
的双用药6月26日,FDA批准UCB旗下药物
Rystiggo(rozanolixizumab)
上市,用于治疗抗乙酰胆碱受体(
AChR
)或抗肌肉特异性酪氨酸激酶(
MuSK
)抗体阳性的成人全身型重症肌无力(gMG)。这是FDA批准的唯一一种治疗抗achr和抗musk抗体阳性gMG成人的新药。
Rystiggo
是一种皮下注射的人源化单克隆抗体,以高亲和力特异性结合人类新生儿Fc受体(FcRn),旨在阻断FcRn和免疫球蛋白G(IgG)的相互作用,加速抗体的分解代谢并降低致病性IgG自身抗体的浓度。该产品分别于2019与2020年自FDA与欧盟获得孤儿药资格,用以治疗
MG
。此次批准基于关键性III期临床试验MycarinG的结果。在该研究中,
Rystiggo
在AChR MuSK抗体阳性
MG
患者的
MG
特异性结局中,显示出显著统计学和临床意义上的改善。接受
Rystiggo
治疗的患者组与安慰剂组患者相比,重症肌无力日常活动度(MG-ADL)评分在43天后获得显著改善,
Rystiggo
组MG-ADL评分降低3.4分,安慰剂组降低0.8分。
MG
是一种
获得性自身免疫性疾病
,由神经肌肉传递障碍引起的骨路肌收缩无力为主要症状,也就是附着在骨路上、能够做出动作的肌肉逐渐失去力量。患者自身的致病性IgG抗体会破坏神经和肌肉之间的突触传递,引起虚弱和可能危及生命的肌无力。这是一种
罕见的慢性自身免疫性疾病
,全世界约有70万名患者。
UCB
还向FDA递交了
Zilucoplan
(一种皮下自我给药补体
C5
抑制剂)的上市申请,这也是一款用于治疗AChR抗体阳性成人gMG。此前,全球仅有
Argenx
开发的FcRn单抗
Efgartigimod
获得FDA批准,用于治疗gMG。今年6月20日,这款药物的皮下注射剂已获批。
强生
管线中的一款FcRn单抗
nipocalimab
紧随其后,已处于临床III期阶段。该产品在适应症方面具有差异化,
强生
正在开发
nipocalimab
用于治疗
温抗体型自身免疫溶血性贫血
、
巨细胞动脉炎
、特发性炎性肌病、
胎儿和新生儿溶血性疾病
等适应症。除了MG之外,
UCB
还在探索
Rystiggo
在其他领域的可能性。Insight数据库显示,
Rystiggo
在全球已开展针对多种
自身免疫性疾病
的18项临床试验,包括
原发性免疫性血小板减少症(ITP)
、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白免疫球蛋白G抗体(
MOG
-
IgG
)相关疾病(MOGAD)、
自身免疫性脑炎(AIE)
,其中一些目前已处于III期临床阶段。4
Ngenla
:每周皮下注射一次,一年可长高10厘米FDA官网显示,6月27日,
辉瑞
和
OPKO Health
合作的长效人类生长激素类似物Ngenla(somatrogon)获批上市,该药每周皮下注射一次,用于治疗三岁以上儿童患者因内源性生长激素分泌不足而出现生长衰竭。儿童
生长激素缺乏症(GHD)
因为脑下垂体不能产生足够的生长激素引起。约4000至10000名儿童中就有一人受到影响。如果不进行治疗,儿童的生长将持续减弱,成年后身高很短。几十年来,儿童
GHD
的护理标准一直是每天皮下注射一次
人类生长激素(hGH)
,以改善生长和代谢。 对于护理者和患者来说,每日注射的治疗负担很高,这会导致依从性差,降低整体治疗结果。在这方面,
Somatrogon
有一定优势。与生长激素Genotropin相比,
Somatrogon
在体内的作用持续时间更长且无需每天注射。这一批准得到一项III期临床试验结果的支持。结果显示,与每日注射一次的生长激素相比,
Somatrogon
达到非劣效性标准。在接受治疗12个月时,
Somatrogon
组的年身高增长速度为10.12厘米/年,活性对照组为9.78厘米/年。
OPKO
专有的C末端肽段(CTP)长效技术能显著延长蛋白的半衰期(图源:
药明康德
)2014年,
辉瑞
和
OPKO
就
Somatrogon
治疗
GHD
的开发和商业化达成了一项全球协议。根据该协议,
OPKO
负责开展临床项目,
辉瑞
负责注册
Somatrogon
并将其商业化用于
GHD
。
Somatrogon
已在在加拿大、澳大利亚、日本和欧盟成员国等40多个市场被批准用于治疗儿童
GHD
,预计将于今年8月登录美国市场。5
Roctavian
:首个治疗严重
血友病A
患者的基因疗法BioMarin于6月29日宣布,FDA批准其基因疗法
Roctavian
(
valoctocogene roxaparvovec
)上市,治疗成人严重
A型血友病
(
先天性凝血因子VIII缺乏症
,
FVIII
活性<1 IU/dL)。
Roctavian
是首个获得FDA批准治疗严重
血友病A
患者的基因疗法。
血友病A
是由于缺乏凝血因子VIII而导致的一种
罕见遗传性出血性疾病
,以反复
出血
及其相关并发症为主要临床表现。目前,
血友病A
的主要治疗手段是定期输注
凝血因子VIII
。
血友病A
比
血友病B
更普遍,每10000人中约有1人患病。
BioMarin
估计,美国约有6500名成人患
重度血友病A
。
Roctavian
使用AAV5病毒载体递送表达
凝血因子VIII
。它的优势在于患者可能只需要接受一次治疗,肝细胞就可以持续表达
凝血因子VIII
,从而不再需要长期接受预防性凝血因子注射。目前,超70%基因递送药物均采用AAV载体递送。而随着AAV递送系统不断成熟,基于AAV的基因治疗药物有了重大突破。截至目前,全球已获批上市的AAV基因疗法共有7款。图源:细胞与基因治疗领域FDA对
Roctavian
的批准是基于全球III期GENEr8-1研究的数据,这是
血友病
基因治疗中最大的III期试验之一。112例患者在接受
Roctavian
治疗前,接受
FVIII
预防性治疗至少6个月,并在期间内前瞻性地收集患者的基线年化出血率(ABR)数据,其余22名患者的基线ABR数据则通过回顾性方式收集。112例接受该基因疗法的患者在中位3年随访期间,平均ABR下降了52%。大多数受试者持续对治疗有应答,直至第3年及以后,没有进行常规的预防性治疗。此外,与入组前一年的数据相比,单次输注
Roctavian
后,受试者的ABR显著降低,重组凝血因子
VIII
蛋白制剂使用频率降低,或者体内血液中
VIII
活性显著增加。在接受治疗4周后,受试者的年VIII使用率和需要接受治疗的ABR分别降低了99%和84%,统计学差异显著且安全性良好。早在2019年底,
BioMarin
就向FDA提交了关于
Roctavian
的BLA,一项大型临床试验的结果表明,该疗法大大降低了严重
A型血友病
患者的出血率和对
凝血因子VIII
输注的需求。可惜当时FDA还是拒绝了BioMarin的申请,并要求
BioMarin
收集该试验中每个参与者至少两年的数据。
BioMarin
收集了这些数据后,于2022年9月下旬向FDA重新提交申请。有分析人士认为,
Roctavian
可能会成为
BioMarin
营收的重要拐点。
BioMarin
的首席商务官Jeff Ajer表示,
Roctavian
在美国的定价为290万美元,高于该疗法在欧洲的定价(约为150万欧元)。SVB证券公司的Joseph Schwartz预测,
Roctavian
年销售额峰值约为22亿美元。但
Roctavian
也面临着一个很大的挑战。与FDA目前批准的十多种基因疗法不同,
Roctavian
针对的适应症已经有很多其他的治疗选择。例如,
罗氏
公的抗体药物
Hemlibra
就销售火爆。SVB Securities分析师表示,
Roctavian
最初的销售增长将是缓慢的。“然而我们相信,
BioMarin
的毅力、与医学界的长期联系,以及长期的数据,最终将有助于产品的推出。”参考文献:1、FDA官网2、
药明康德
公众号3、BioMarin's hemophilia gene therapy
Roctavian
lands FDA nod with 'glimmers' of enthusiasm among doctors;fiercepharma识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
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机构
Johnson & Johnson
BioMarin Pharmaceutical, Inc.
Roche Holding AG
[+12]
适应症
斑秃
MASH
肥胖
[+32]
靶点
CD3
CD20
THR-β
[+8]
药物
奥贝胆酸
Lotiglipron
瑞司美替罗
[+15]
标准版
¥
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