Nipocalimab-aahu

（人民日报健康客户端记者 尹薇 虞晔 施婕）在第八届中国国际进口博览会上，人民日报健康客户端记者探访发现，多款全球领先的罕见病治疗方案和突破性疗法集中亮相，数款创新药物已通过或正在加入中国优先审评，以“中国速度”为罕见病患者群体打通用药“最后一公里”。赛诺菲芬妥司兰钠注射液，让血友病少受扎针和出血折磨赛诺菲展台前，扎满针的卡通小人象征血友病患者需要忍受每年近百次扎针的痛苦。11月5日，进博会赛诺菲展台前，一个全身长满小刺的绿色人偶吸引了诸多参会者关注。据展台工作人员介绍，这是为了形象展示血友病患者的针头负担所特别设置的。与此同时，一款治疗血友病的新药——芬妥司兰钠注射液也亮相进博会。作为目前突破性的siRNA创新非因子疗法，该药最大的特点就是能够减少血友病患者治疗时频繁注射的痛苦和出血。根据《中国血友病患者治疗模式与疾病负担研究报告》显示，每十天左右一次的“出血负担”是多数患者面临的巨大难关，在现有疗法下，患者每周需要进行2～3次预防性的足剂量凝血因子注射，即每年一百多次静脉注射，沉重的“针头负担”让不少患者望而却步。本次展示的创新药物每年最少仅需6次皮下注射，目前该药两项3期临床试验结果表明，它能显著减少患者的出血率，有望破解中国血友病患者长期面临的“出血”与“针头”双重负担。该药物已获美国FDA批准，成为首个用于治疗血友病A或B的创新疗法，对伴有凝血因子抑制物的患者也有疗效。该药物也已被纳入国家药品监督管理局药品审评中心（CDE)《以患者为中心的罕见疾病药物研发试点工作计划(“关爱计划”)》试点项目，有望早日为中国血友病患者带来全新的治疗选择。勃林格殷格翰那米司特片，让肺纤维化患者呼吸更轻松在勃林格殷格翰展台，三个肺部模型引人瞩目：中间是健康的肺，左边是成蜂窝状的纤维化肺，右边则是支气管扩张后狰狞的肺。10月22日，国家药品监督管理局批准了一款创新药那米司特片，适用于治疗特发性肺纤维化成人患者，打破了该领域十余年无新药问世的僵局。该药实现了全球同步研发与获批，从美国获批到中国获批仅相隔两周，显著缩短了中国患者获得创新治疗的时间窗口。11月5日，记者来到肺纤维化模型前，了解新药上市对于罕见病患者的影响。尹薇摄强生尼卡利单抗注射液，重症肌无力适应证扩展至青少年在强生展台上，有一款创新药物——尼卡利单抗注射液，它的适用对象是12岁以上青少年及成人全身型重症肌无力患者。作为国家罕见病目录收录的疾病，全身型重症肌无力目前尚无法治愈，多数患者需终身接受治疗，且各年龄段均可发病。此前国内尚无针对青少年患者的新型生物制剂获批。尼卡利单抗注射液的出现，正是针对这一临床空白的重要突破。现场工作人员告诉记者，该药在中国的上市申请已获优先审评资格，有望加速上市进程，为长期缺乏新药选择的患者群体带来新的希望。阿斯利康三款创新罕见病药物，两款已进入国家医保阿斯利康在中国已上市三款创新罕见病药物，均为进博会平台孕育的“进博宝宝”，覆盖成人全身型重症肌无力（gMG）、视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）、非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）、阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）及I型神经纤维瘤病（NF1）等疾病领域，其中两款已纳入国家医保目录。记者在现场了解到，未来5年，阿斯利康计划在中国引入10款以上新产品或新适应证，覆盖罕见血液与肾脏疾病、骨骼与内分泌疾病、罕见心肌病与淀粉样变性、罕见神经性疾病及罕见肿瘤等领域。吉利德科学Seladelpar进博首秀后已实现中国患者可及吉利德科学推出的展品罕见病新药Seladelpar，用于治疗原发性胆汁性胆管炎。可与熊去氧胆酸联合治疗，也可以单独治疗，不仅能率先持续改善患者生化指标，还能缓解瘙痒症状。在去年进博会完成中国首秀后，今年8月通过北京临床急需临时进口政策，在北京天竺罕见病药品保障先行区获批，为原发性胆汁性胆管炎患者带来新的选择。复星医药芦沃美替尼片获批双适应证药物复星医药展台展示了一款罕见病药品芦沃美替尼片。这是复星医药自主研发的创新型小分子靶向药物。据展台工作人员介绍，作为中国首个且目前唯一拥有成人朗格汉斯细胞组织细胞增生症和组织细胞肿瘤，2岁及以上儿童青少年I型神经纤维瘤病（NF1）双适应证药物，从临床数据表现来看，该药物疗效确切，安全性可控。今年8月，芦沃美替尼片获沙特食品药品监督管理局突破性疗法认定，将加速其在沙特的临床注册与商业化进程。 发布于：北京

2025 年，全球抗体药物研发延续了 “高风险” 特质 —— 据Pharma Intelligence数据，本年度进入II/III期临床试验的抗体药物终止率达38%，较2024年上升9个百分点。其中，TIGIT、CD47等曾被寄予厚望的靶点接连折戟，神经退行性疾病领域仍未突破机制瓶颈，自身免疫病药物面临 “疗效 - 安全性” 平衡难题。 肿瘤领域：热门靶点的 “集体降温” 肿瘤领域仍是抗体药物研发的主战场，但2025年TIGIT靶点的全面溃败以及Claudin 18.2等新兴靶点的临床折戟，暴露了靶点验证不充分、毒性控制不足、患者分层缺失的核心问题，也让行业重新审视 “跟随性研发” 的风险。 1. Tiragolumab（RG6058）：TIGIT 靶点的 “终局之战” 研发背景与靶点期待：Tiragolumab是罗氏自主研发的全人源抗TIGIT单克隆抗体，作为 TIGIT靶点的“发现者”，罗氏自2016年起累计投入超60亿美元，将其定位为 “PD-L1抑制剂Tecentriq的最佳搭档”。TIGIT作为免疫检查点分子，通过与肿瘤细胞表面的CD155结合抑制T细胞 /NK细胞活性，临床前数据显示，Tiragolumab与Tecentriq联用可逆转PD-L1 耐药，在小鼠肿瘤模型中肿瘤退缩率提升40%。2021-2024年，罗氏先后启动 SKYSCRAPER系列试验，覆盖非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、三阴性乳腺癌等适应症，其中SKYSCRAPER-01（NSCLC）初期数据曾显示 “联合组中位OS较单药组延长2.3个月”，一度推动TIGIT成为全球最热门的免疫靶点之一，超20家企业跟进布局。 2025年临床试验细节与失败转折：2025年7月，罗氏宣布终止Tiragolumab所有剩余 III 期试验，包括针对PD-L1高表达（TPS≥50%）NSCLC的SKYSCRAPER-01扩展试验、针对广泛期SCLC的SKYSCRAPER-02 试验，以及针对局部晚期NSCLC的SKYSCRAPER-08 试验。核心原因是中期数据显示 “无任何适应症达到预设疗效终点”： SKYSCRAPER-01扩展试验入组892例PD-L1高表达NSCLC患者，联合组中位OS为19.2 个月，Tecentriq单药组为18.9个月，差异无统计学意义（HR=0.97，p=0.78）；更关键的是，预设亚组分析显示，即使在TIGIT阳性（表达率≥20%）患者中，联合用药仍无OS 获益（HR=0.95，p=0.63），直接否定了 “TIGIT 表达分层” 的有效性。 SKYSCRAPER-02试验入组564例广泛期SCLC患者，联合组中位PFS为5.1个月，单药组为4.9个月，OS更是无差异（联合组12.3个月 vs 单药组12.1个月），且联合组3级以上肺炎发生率达14%，高于单药组的8%。 失败根源与行业影响：Tiragolumab的失败本质是 “靶点机制验证不足”—— 后续研究发现，TIGIT在肿瘤微环境中的抑制作用依赖 “Treg细胞富集”，而多数NSCLC/SCLC 患者的 Treg细胞比例不足10%，导致抗体无法有效激活免疫反应；此外，罗氏在试验设计中未排除 “既往接受过免疫治疗” 的患者，这类患者的T细胞已处于耗竭状态，难以通过TIGIT阻断逆转。该失败直接引发TIGIT领域的 “退潮”：2025年8-10 月，默克、阿斯利康先后终止旗下TIGIT抗体的II期试验，全球仅保留3款TIGIT双抗（如 CD20/TIGIT）在研，靶点热度从 “TOP3” 跌至 “TOP20以外”。 2. Zolbetuximab（IMAB362）：Claudin 18.2 ADC 的胃癌适应症折戟 研发背景与靶点热度：Zolbetuximab是安斯泰来与Ganymed Pharmaceuticals合作开发的Claudin 18.2靶向 ADC，载荷为微管抑制剂MMAE，通过可切割连接子与抗体偶联。Claudin18.2是紧密连接蛋白，在60%-80%晚期胃癌/胃食管结合部腺癌（GC/GEJ）中特异性高表达，且正常组织仅在胃黏膜上皮细胞低表达，被视为 “胃癌治疗的黄金靶点”。2022-2024 年，Zolbetuximab 在 II 期 SPOTLIGHT 试验中展现潜力 —— 联合卡培他滨 + 奥沙利铂（CAPOX）治疗 Claudin 18.2 阳性（表达率≥75%）GC/GEJ 患者，中位 OS 达 18.3 个月，较 CAPOX 单药组延长 4.1 个月，安斯泰来因此投入超 15 亿美元推进 III 期试验，计划挑战曲妥珠单抗在胃癌领域的地位（仅适用于 HER2 阳性患者，占比不足 20%）。 2025 年 III 期 GLOW 试验细节与失败：2025年5月，安斯泰来公布III期GLOW试验结果，该试验入组650例HER2 阴性、Claudin 18.2阳性（表达率≥50%）晚期GC/GEJ患者，随机分为 “Zolbetuximab+CAPOX” 联合组与 “安慰剂 + CAPOX” 单药组，主要终点为OS，次要终点包括PFS、ORR及安全性。结果显示：联合组中位OS为15.2个月，单药组为14.8个月，差异无统计学意义（HR=0.96，p=0.73）；PFS也无显著差异（联合组 6.8个月 vs 单药组6.5 个月）；仅ORR略有提升（联合组45% vs 单药组 38%），但未达到预设的临床意义阈值。安全性方面，联合组3级以上胃肠道毒性发生率达32%，包括恶心（18%）、呕吐（12%）、食欲下降（8%），显著高于单药组的15%，12例患者因严重胃肠道毒性终止治疗。 失败根源与企业调整：Zolbetuximab失败的核心原因的是 “患者分层不精准” 与 “靶点表达阈值争议”：II期试验仅纳入Claudin 18.2高表达（≥75%）患者，而III期为扩大人群将阈值降至≥50%，导致约30%入组患者实际为 “低表达”（50%-74%），这类患者的ORR 仅29%，拉低整体疗效；此外，MMAE 载荷的胃肠道毒性与Claudin 18.2在胃黏膜的正常表达叠加，导致毒性风险升高，部分患者因无法耐受剂量被迫减量，进一步削弱疗效。2025年6月，安斯泰来宣布终止Zolbetuximab在GC/GEJ的全球开发，转而将其探索方向转向 “Claudin18.2高表达（≥90%）胰腺癌”，同时启动“双抗改造”（如 Claudin 18.2/CD3 双抗），减少对正常胃黏膜的损伤。该失败也让行业反思Claudin 18.2靶点的研发策略 —— 2025年下半年，恒瑞、信达等企业均将Claudin 18.2 ADC的临床试验入组标准提升至 “表达率≥75%”，并优化载荷（如替换为 DXd）降低胃肠道毒性。 3. Maplirpacept（TTI-622）：CD47靶点的 “招募困局” 研发背景与差异化设计：Maplirpacept是Trillium Therapeutics开发的CD47/CD20双特异性抗体，2023年辉瑞以22.6亿美元收购Trillium 后，将其视为 “解决CD47毒性问题” 的关键 —— 不同于单靶点CD47抗体（如 Magrolimab）的 “泛红细胞结合” 缺陷，Maplirpacept通过 “双靶点协同” 增强B细胞淋巴瘤靶向性，临床前数据显示其对正常红细胞的结合率降低90%，贫血发生率从42%降至5%。2024年启动的II期试验计划入组100 例复发 / 难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（RR DLBCL）患者，主要终点为ORR，目标是证明 “ORR≥40% 可推进III期”。 2025 年失败核心：患者招募危机：2025年6月，辉瑞宣布Maplirpacept II期试验因 “招募进度严重滞后” 终止 —— 试验启动18个月仅入组 25 例患者，远低于预期的 100 例。核心原因有三： 患者基数与竞争挤压：全球 RR DLBCL 年新发患者约 8 万人，但其治疗选择已从 “化疗” 转向 CAR-T（如阿基仑赛）、双抗（如 epcoritamab），2025 年同期有 15 项针对 RR DLBCL 的临床试验招募，患者更倾向选择 “已验证疗效” 的 CAR-T（ORR 约 80%），而非 “机制新颖但风险高” 的 CD47 双抗； 给药方案复杂：Maplirpacept 需先给予 “低剂量预处理”（1mg/kg）以避免 CRS，再按 3mg/kg 每 2 周给药，全程需 8 次静脉输注，而 epcoritamab 可皮下注射且无需预处理，患者依从性更高； CD47 靶点信任危机：此前 Magrolimab 因贫血和死亡风险终止，导致医生和患者对 CD47 药物的安全性存疑，入组筛选时 70% 患者因 “担心贫血” 拒绝参与。 辉瑞的 CD47 战略收缩：2025 年 8 月，辉瑞进一步终止另一款 CD47 抗体 ontorpacept 的 I 期试验，正式退出 CD47 领域。此举标志着 CD47 靶点从 2021 年的 “免疫新星” 沦为 “高风险靶点”，仅剩 4 家企业保留 “CD47 + 肿瘤特异性靶点” 双抗研发，且均聚焦实体瘤（如 CD47/HER2），避免与血液瘤的 CAR-T 竞争。 自身免疫与炎症领域：“疗效不足” 与 “毒性失控” 的双重困境 2025 年，自身免疫病抗体药物的失败集中在 “靶点机制与疾病不匹配”“联合治疗无协同” 两大问题，干燥综合征、类风湿关节炎（RA）等适应症的未满足需求仍未被填补，也暴露了临床设计中 “剂量选择”“患者分层” 的漏洞。 4. IsCalimab（CFZ533）：CD40 抗体的 “干燥综合征折戟” 研发背景与靶点逻辑：IsCalimab 是诺华开发的全人源抗 CD40 单克隆抗体，通过阻断 CD40-CD40L 信号通路抑制 B 细胞活化，而 B 细胞异常激活是干燥综合征的核心病理机制（患者唾液腺 B 细胞浸润率达 60%）。2022-2024 年，IsCalimab 在系统性红斑狼疮（SLE）的 II 期试验中显示 “降低 dsDNA 抗体水平 30%”，诺华因此将其扩展至干燥综合征，计划挑战贝利尤单抗（BAFF 抑制剂）的市场地位 —— 干燥综合征全球患者超 3000 万，现有药物仅能缓解症状，无法阻止腺体损伤，IsCalimab 被寄予 “延缓疾病进展” 的期待。 2025年II期TWINSS试验细节与失败：TWINSS 试验入组 328 例中重度干燥综合征患者（ESSDAI 评分≥5），分为 IsCalimab 300mg 每 4 周组、600mg 每 4 周组与安慰剂组，主要终点为 24 周时 ESSDAI 评分较基线下降≥3 分的患者比例。2025 年 1 月，诺华公布结果：600mg 组达标率为 41%，安慰剂组为 38%，差异无统计学意义（p=0.65）；300mg 组达标率仅 32%，甚至低于安慰剂组。亚组分析显示，仅 “抗 Ro/La 抗体阳性且唾液腺 B 细胞浸润≥50%” 的患者（占总入组的 18%）中，600mg 组达标率达 62%，但因样本量过小（仅 59 例）无法形成统计学结论。安全性方面，600mg 组感染发生率达 25%（安慰剂组 15%），其中严重肺炎 3 例，提示 “高剂量 CD40 阻断过度抑制免疫”。 失败根源与诺华调整：IsCalimab 的失败源于 “患者分层不精准”—— 干燥综合征存在显著异质性，仅少数患者（约 20%）为 “B 细胞驱动型”，而试验未通过生物标志物筛选优势人群，导致整体疗效被稀释；此外，600mg 剂量虽能抑制 B 细胞，但同时激活了 Treg 细胞，反而加重腺体炎症（后续活检显示 Treg 细胞浸润增加 2 倍）。2025 年 3 月，诺华终止 IsCalimab 在干燥综合征的开发，仅保留其在移植排斥领域的 I 期试验，同时启动 “CD40 抗体 + 生物标志物筛选” 的新临床方案，聚焦 B 细胞驱动型自身免疫病。 5. Nipocalimab：强生的 “RA 联合治疗梦碎” 研发背景与联合治疗趋势：Nipocalimab 是强生开发的 “抗 TNFα 增强抗体”（靶点未完全披露，推测为 TNFα 受体协同分子），其设计逻辑是 “与修美乐（阿达木单抗，抗 TNFα）联用，解决 RA 患者的 TNFα 耐药问题”—— 约 30% RA 患者对修美乐单药耐药，机制与 “TNFα 受体下调”“其他细胞因子（如 IL-6）代偿激活” 有关，Nipocalimab 被设计为 “增强 TNFα 阻断效果并抑制 IL-6 通路”，临床前数据显示其可使修美乐耐药细胞的炎症因子释放降低 50%。 2025年2a期DAISY试验失败：DAISY 试验入组 156 例修美乐单药治疗 3 个月未达 ACR20 的 RA 患者，分为 “Nipocalimab + 修美乐” 联合组与 “修美乐 + 安慰剂” 组，主要终点为 12 周时 ACR50 应答率。2025 年 8 月，强生公布结果：联合组 ACR50 应答率为 28%，单药组为 26%（p=0.79）；ACR20 应答率两组均为 65%，无差异；且联合组注射部位反应发生率达 32%（单药组 10%），2 例患者因严重过敏反应退出。后续药代动力学分析显示，Nipocalimab 与修美乐在体内存在 “竞争结合”，导致修美乐的血药浓度降低 20%，反而削弱了 TNFα 阻断效果，同时 Nipocalimab 的 Fc 段与修美乐交叉反应，引发免疫原性（抗药抗体发生率达 18%）。 强生的RA战略转向：此次失败后，强生于 2025 年 9 月终止 Nipocalimab 的所有开发，转而聚焦 “IL-23/IL-17 双靶点抗体”——RA 领域的联合治疗已从 “同类靶点增强” 转向 “异靶点协同”，如 IL-6+TNFα、IL-23+JAK 抑制剂，强生计划 2026 年启动 IL-23/IL-17 双抗的 II 期试验，避免重蹈 “药物相互作用” 的覆辙。 6. Cosentyx（secukinumab）：IL-17A抗体的 “GCA 适应症扩张失利” 研发背景与 “重磅炸弹” 的野心：Cosentyx 是诺华的抗 IL-17A 抗体，2024 年全球销售额达 52 亿美元，主要用于银屑病、强直性脊柱炎。2025 年，诺华试图将其扩展至巨细胞动脉炎（GCA）——GCA 是累及大血管的自身免疫病，传统治疗依赖大剂量糖皮质激素（GC），但长期使用导致骨质疏松、感染风险升高，IL-17A 被认为是 “GCA 血管炎症的关键驱动因子”（患者血管壁 IL-17A 水平升高 3 倍），Cosentyx 被期待 “替代 GC 成为维持治疗药物”。 2025年III期GCAptAIN试验细节与失败：GCAptAIN 试验入组 412 例新诊断 GCA 患者，均接受 “初始 GC 冲击治疗（40mg / 天）+Cosentyx 300mg 每 4 周” 或 “GC 冲击 + 安慰剂”，主要终点为 52 周时 “GC 减量至≤5mg / 天且无疾病复发” 的持续缓解率。2025 年 7 月，诺华公布结果：Cosentyx 组持续缓解率为 42%，安慰剂组为 40%（p=0.71），未达主要终点；但亚组分析显示，“血管壁 IL-17A 表达≥2+” 的患者（占总入组的 35%）中，Cosentyx 组持续缓解率达 63%，安慰剂组为 38%（p=0.02）。安全性方面，Cosentyx 组心血管事件发生率达 9%（安慰剂组 6%），其中心肌梗死 2 例，提示 IL-17A 阻断可能影响血管修复（后续研究显示血管平滑肌细胞增殖率降低 20%）。 失败启示与诺华调整：Cosentyx 的失败再次验证 “自身免疫病的靶点异质性”—— 仅少数 GCA 患者为 “IL-17A 驱动型”，试验未通过生物标志物筛选导致整体疗效不佳；此外，IL-17A 在血管修复中起重要作用，长期阻断可能增加心血管风险，这也是 “IL-17A 抗体扩展至血管疾病” 的共性难题。2025 年 8 月，诺华终止 Cosentyx 在 GCA 的开发，转而将 IL-17A 抗体的扩展重点放在 “银屑病关节炎”，同时启动 “IL-17A 抗体 + 生物标志物检测” 的伴随诊断开发，确保精准用药。 神经退行性疾病领域：机制瓶颈下的 “屡战屡败” 2025 年，神经退行性疾病领域的抗体药物仍未突破 “靶点 - 症状” 关联难题，Sortilin、TREM2 等靶点的临床试验均因 “生物标志物改善≠临床获益” 终止，罕见病药物还面临 “脑生物利用度不足” 的技术困境，凸显该领域研发的特殊性与复杂性。 7. Latozinemab：Sortilin 抗体的 “FTD 终局” 研发背景与合作期待：Latozinemab 是阿莱克特治疗公司开发的抗 Sortilin 单克隆抗体，2023 年葛兰素史克（GSK）以 12 亿美元达成合作，共同推进其在额颞叶痴呆（FTD）的研发。Sortilin 是一种跨膜蛋白，在 FTD 患者大脑的神经元和胶质细胞表面高表达，且与颗粒蛋白原（PGRN）的降解密切相关 —— PGRN 缺乏会导致神经元损伤和 tau 蛋白异常聚集，是 FTD 的核心病理机制之一。临床前研究显示，Latozinemab 可阻断 Sortilin 与 PGRN 的结合，使 FTD 模型小鼠脑内 PGRN 水平升高 40%，同时减少 tau 缠结形成，阿莱克特与 GSK 因此将其视为 “首个可能延缓 FTD 进展的药物”。 2025年III期INFRONT-3试验细节与失败：INFRONT-3 试验入组 420 例散发性 FTD 患者（均存在 PGRN 水平降低），分为 Latozinemab 150mg 每 4 周组、300mg 每 4 周组与安慰剂组，主要终点为 52 周时临床痴呆评定量表 - 额颞叶模块（CDR-FTLD）评分的变化（评分越高病情越重），次要终点包括血浆 PGRN 水平、脑容积磁共振成像（MRI）结果。2025 年 10 月，阿莱克特与 GSK 联合宣布试验失败：两组剂量的 Latozinemab 均未改善 CDR-FTLD 评分（150mg 组较基线变化 +0.32 分，300mg 组 +0.28 分，安慰剂组 +0.30 分，p 均＞0.05）；虽血浆 PGRN 水平显著升高（300mg 组较基线升高 35%，p＜0.001），但脑 MRI 显示各组脑容积丢失率无差异（均为每年 1.2%-1.3%），提示 “外周 PGRN 升高未转化为中枢神经保护效果”。安全性方面，300mg 组出现 4 例严重输液反应，1 例因脑水肿住院，推测与抗体的血脑屏障穿透率不足（仅 0.1%）导致外周蓄积有关。 失败影响与行业反思：此次失败导致阿莱克特治疗公司裁员 49%，GSK 也终止了与阿莱克特在神经退行性疾病领域的其他合作项目。Latozinemab 的折戟再次暴露神经退行性疾病研发的核心难题 —— “外周生物标志物改善无法代表中枢疗效”，且 Sortilin 靶点在 FTD 中的致病性可能被高估（后续研究发现仅 15% FTD 患者的 PGRN 缺乏由 Sortilin 介导）。2025 年底，多家企业调整神经退行性疾病研发策略，如礼来将 AD 药物研发重点从 “单一 Aβ 抗体” 转向 “Aβ/tau 双抗”，渤健则暂停 TREM2 抗体在 ALS 中的试验，转而探索 “小分子 + 抗体” 的联合干预方案。 8. ILuzanebart（VGN-740）：TREM2 激动剂的 “ALSP 研发终止” 研发背景与罕见病布局：ILuzanebart 是 Vigil Neuroscience 开发的 TREM2 激动剂抗体，TREM2 是小胶质细胞表面的受体，激活后可促进小胶质细胞清除脑内异常蛋白（如脂质沉积物），在成人起病的脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞（ALSP）中，TREM2 表达降低会导致脑白质损伤加速。ALSP 是罕见神经退行性疾病，全球患者仅约 5000 人，现有治疗仅能对症支持，Vigil 希望通过 ILuzanebart 填补空白，并于 2024 年与赛诺菲达成合作，赛诺菲以 8.5 亿美元获得其除美国外的开发权益，条件是 “II 期试验达主要终点”。 2025年II期IGNITE试验失败：IGNITE 试验是一项开放标签、单臂 II 期试验，入组 24 例确诊 ALSP 患者，给予 ILuzanebart 10mg/kg 每 8 周静脉输注，治疗 48 周，主要终点为 “脑白质病变体积增长率下降≥30%”。2025 年 6 月，Vigil 公布结果：患者脑白质病变体积增长率为每年 8.2%，与自然病程（每年 7.9%-8.5%）无差异；神经功能评分（如肌力、协调能力）也无改善，部分患者甚至出现病情加速进展（3 例患者治疗 24 周后需轮椅辅助）。药代动力学分析显示，ILuzanebart 的脑生物利用度仅 0.05%，远低于预期的 1%，且在脑脊液中未检测到 TREM2 激活信号，提示 “抗体无法有效到达中枢作用靶点”。此外，赛诺菲在收购 Vigil 时已通过协议排除 ILuzanebart 资产，仅保留另一款 TREM2 小分子激动剂，此次失败后 Vigil 股价暴跌 83%，被迫寻求破产重组。 罕见病药物研发警示：ILuzanebart 的失败为罕见病抗体药物研发敲响警钟 —— 即使针对明确致病靶点，“脑生物利用度不足” 仍可能导致研发失败，且开放标签试验设计（无安慰剂对照）易夸大疗效信号。2025 年下半年，FDA 发布 “神经罕见病药物临床试验指南”，要求此类试验需包含安慰剂组或自然病程对照，且需评估药物在脑脊液中的浓度，避免因设计缺陷导致的研发资源浪费。 其他领域 除上述三大领域外，2025 年抗体药物在慢性自发性荨麻疹（CSU）等领域也出现失败案例，核心问题集中在 “靶点与疾病机制不匹配”“疗效不及现有药物”，反映出非肿瘤领域抗体药研发同样面临严峻挑战。 9. AK006：Siglec-6 抗体的 “慢性荨麻疹研发终止” 研发背景与靶点探索：AK006 是 Allakos 开发的抗 Siglec-6 单克隆抗体，Siglec-6 是嗜碱性粒细胞和肥大细胞表面的抑制性受体，激活后可抑制肥大细胞脱颗粒（释放组胺等炎症介质），而肥大细胞过度激活是慢性自发性荨麻疹（CSU）的核心机制。2022-2024 年，AK006 在 I 期剂量递增试验中显示 “可降低 CSU 患者的组胺水平”，Allakos 因此投入超 3 亿美元推进 I 期扩展试验，计划挑战奥马珠单抗（抗 IgE 抗体）在 CSU 领域的地位（奥马珠单抗对约 30% CSU 患者无效）。 2025 年 I 期扩展试验失败：2025 年 1 月，Allakos 公布 AK006 I 期扩展试验结果，该试验入组 60 例奥马珠单抗难治性 CSU 患者，给予 AK006 3mg/kg 或 10mg/kg 每 4 周静脉输注，治疗 12 周，主要终点为荨麻疹活动评分（UAS7）较基线下降值（UAS7 满分 42 分，下降越多疗效越好）。结果显示：3mg/kg 组 UAS7 平均下降 8.2 分，10mg/kg 组下降 9.5 分，而安慰剂组（历史数据）平均下降 12.4 分，AK006 疗效反而不及安慰剂；完全缓解率（UAS7=0）仅 9%，远低于奥马珠单抗的 25%。安全性方面，10mg/kg 组出现 3 例严重过敏反应，提示 “Siglec-6 激活可能触发意外的免疫反应”。后续机制研究发现，Siglec-6 在 CSU 患者中的表达水平与疾病严重程度无相关性，且其抑制肥大细胞脱颗粒的作用仅在 “IgE 介导的激活途径” 中有效，而奥马珠单抗难治性患者多为 “非 IgE 介导”，导致 AK006 无效。 企业结局与靶点反思：此次失败后，Allakos 裁员 75%，并于 2025 年 3 月申请破产保护，成为 2025 年首个因抗体药研发失败而破产的生物制药企业。AK006 的折戟让行业意识到，CSU 疾病机制存在显著异质性，需通过生物标志物（如 IgE 水平、肥大细胞激活途径）筛选优势患者，而非盲目开发 “泛靶点” 抗体。2025 年下半年，诺华、再生元等企业均调整 CSU 药物研发策略，聚焦 “IL-31/IL-33 通路抗体”，避免重蹈 Siglec-6 靶点的覆辙。 参考资料 Pharma Intelligence. 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CD47’s Fall from Grace: Why Pfizer and Others Abandoned the Once-Promising Target. https://www.biocentury.com/article/316547/cd47s-fall-from-grace-why-pfizer-and-others-abandoned-once-promising-target 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓