更新于：2024-06-29

Valoctocogene roxaparvovec

更新于：2024-06-29

概要

研发状态

概要

基本信息

药物类型

腺相关病毒基因治疗

别名

AAV5-HFVIII-SQ、DNA (synthetic adeno-associated virus 5 vector BMN 270 human blood-coagulation factor VIII SQ variant-specifying)、Factor-VIII-gene-therapy-BioMarin

+ [5]

靶点

F10

作用机制

F10刺激剂(凝血因子X刺激剂)

治疗领域

遗传病与畸形血液及淋巴系统疾病其他疾病

在研适应症

血友病A

非在研适应症-

原研机构

BioMarin Pharmaceutical, Inc.

在研机构

BioMarin Pharmaceutical, Inc.BioMarin International Ltd.

非在研机构-

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

欧盟 (2022-08-24),

血友病A

最高研发阶段(中国)-

特殊审评优先审评 (美国)、突破性疗法 (美国)、孤儿药 (美国)、孤儿药 (欧盟)、优先药物（PRIME） (欧盟)、孤儿药 (澳大利亚)、再生医学先进疗法 (美国)、附条件批准 (欧盟)、加速审评 (欧盟)

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序列信息

Sequence Code 29923082

来源: *****

关联

项与 Valoctocogene roxaparvovec 相关的临床试验

NCT06224907 / Active, not recruiting临床3期

GENEr8-JPN: A Phase 3 Open-Label, Single-Arm Study to Evaluate the Efficacy and Safety of BMN 270, an Adeno-Associated Virus Vector-Mediated Gene Transfer of Human Factor VIII in Japanese Hemophilia A Patients With Residual FVIII Levels ≤ 1 IU/dL Receiving Prophylactic FVIII Infusions

This Phase III clinical study will evaluate the safety and effectiveness of valoctocogene roxaparvovec in Japanese patients with severe hemophilia A.

开始日期2023-12-25

申办/合作机构

BioMarin Pharmaceutical, Inc.

NCT04684940 / Recruiting临床1/2期

A Phase 1/2 Safety, Tolerability, and Efficacy Study of BMN 270, an Adeno-Associated Virus Vector-Mediated Gene Transfer of Human Factor VIII in Hemophilia A Patients With Active or Prior Inhibitors

This Phase I/II clinical study will evaluate the safety and efficacy of valoctocogene roxaparvovec in patients with severe haemophilia A and inhibitors to FVIII. Part A of the study will involve subjects who have active inhibitors to FVIII, and Part B involving subjects with a prior history of inhibitors.

开始日期2020-12-10

申办/合作机构

BioMarin Pharmaceutical, Inc.

NCT04323098 / Active, not recruiting临床3期

A Phase 3b, Single Arm, Open-Label Study to Evaluate the Efficacy and Safety of BMN 270, an Adeno-Associated Virus Vector-Mediated Gene Transfer of Human Factor VIII, With Prophylactic Corticosteroids in Hemophilia A Patients

This Phase III clinical study will evaluate the safety and effectiveness of valoctocogene roxaparvovec in combination with prophylactic corticosteroids in patients with severe hemophilia A.

开始日期2020-12-08

申办/合作机构

BioMarin Pharmaceutical, Inc.

100 项与 Valoctocogene roxaparvovec 相关的临床结果

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100 项与 Valoctocogene roxaparvovec 相关的转化医学

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100 项与 Valoctocogene roxaparvovec 相关的专利（医药）

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项与 Valoctocogene roxaparvovec 相关的文献（医药）

2024-03-01·PharmacoEconomics

Using Real-World Data to Inform Value-Based Contracts for Cell and Gene Therapies in Medicaid

Article

作者: Leonard, Jim ; Wright, Garth C ; Mendola, Nicholas D ; DiStefano, Michael J ; Zemplenyi, Antal ; McQueen, R Brett ; Anderson, Kelly E ; Nair, Kavita

OBJECTIVE:

High upfront costs and long-term benefit uncertainties of gene therapies challenge Medicaid budgets, making value-based contracts a potential solution. However, value-based contract design is hindered by cost-offset uncertainty. The aim of this study is to determine actual cost-offsets for valoctocogene roxaparvovec (hemophilia A) and etranacogene dezaparvovec (hemophilia B) from Colorado Medicaid's perspective, defining payback periods and its uncertainty from the perspective of Colorado Medicaid.

METHODS:

This cost analysis used 2018-2022 data from the Colorado Department of Health Care Policy & Financing to determine standard-of-care costs and employed cost simulation models to estimate the cost of Medicaid if patients switched to gene therapy versus if they did not. Data encompassed medical and pharmacy expenses of Colorado Medicaid enrollees. Identified cohorts were patients aged 18+ with ICD-10-CM codes D66 (hemophilia A) and D67 (hemophilia B). Severe hemophilia A required ≥ 6 claims per year for factor therapies or emicizumab, while moderate/severe hemophilia B necessitated ≥ 4 claims per year for factor therapies. Patients were included in the cohort in the year they first met the criteria and were subsequently retained in the cohort for the duration of the observation period. Standard-of-care included factor VIII replacement therapy/emicizumab for hemophilia A and factor IX replacement therapies for hemophilia B. Simulated patients received valoctocogene roxaparvovec or etranacogene dezaparvovec. Main measures were annual standard-of-care costs, cost offset, and breakeven time when using gene therapies.

RESULTS:

Colorado Medicaid's standard-of-care costs for hemophilia A and B were $426,000 [standard deviation (SD) $353,000] and $546,000 (SD $542,000) annually, respectively. Substituting standard-of-care with gene therapy for eligible patients yielded 8-year and 6-year average breakeven times, using real-world costs, compared with 5 years with published economic evaluation costs. Substantial variability in real-world standard-of-care costs resulted in a 48% and 59% probability of breakeven within 10 years for hemophilia A and B, respectively. Altering eligibility criteria significantly influenced breakeven time.

CONCLUSIONS:

Real-world data indicates substantial uncertainty and extended payback periods for gene therapy costs. Utilizing real-world data, Medicaid can negotiate value-based contracts to manage budget fluctuations, share risk with manufacturers, and enhance patient access to innovative treatments.

2023-12-01·Journal of thrombosis and haemostasis : JTH

Health-related quality of life following valoctocogene roxaparvovec gene therapy for severe hemophilia A in the phase 3 trial GENEr8-1

Article

作者: Skinner, Mark W ; Klamroth, Robert ; Wong, Wing Yen ; Cockrell, Erin ; Robinson, Tara M ; López Fernández, Maria Fernanda ; Peerlinck, Kathelijne ; Dunn, Amy L ; Leavitt, Andrew D ; Peyvandi, Flora ; Kazmi, Rashid ; Pepperell, Dominic ; Chambost, Hervé ; Ozelo, Margareth C ; Lowe, Gillian C ; O'Mahony, Brian ; Giermasz, Adam ; Tan, Chee Wee ; Yu, Hua ; Tran, Huyen ; Khoo, Teh-Liane ; Pipe, Steven W ; Mahlangu, Johnny ; Quinn, Jennifer ; Majerus, Elaine ; Wang, Jiaan-Der

BACKGROUND:

Severe hemophilia A (HA) negatively impacts health-related quality of life (HRQOL).

OBJECTIVES:

We aimed to analyze HRQOL in adult men with severe HA without inhibitors after valoctocogene roxaparvovec gene transfer in the phase 3 trial GENEr8-1.

METHODS:

Participant-reported outcomes were the hemophilia-specific quality of life questionnaire for adults (Haemo-QOL-A), the EQ-5D-5L instrument, the Hemophilia Activities List (HAL), and the Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire: Hemophilia Specific (WPAI+CIQ:HS). Participants completed the questionnaires at baseline and through 104 weeks postinfusion with 6 × 10¹³ vg/kg of valoctocogene roxaparvovec. Scores were analyzed per participant characteristics and outcomes.

RESULTS:

For 132 HIV-negative participants, mean change from baseline in Haemo-QOL-A Total Score met the anchor-based clinically important difference (CID: 5.5) by week 12; the mean (SD) increase was 7.0 (12.6) at week 104. At week 104, improvement in Consequences of Bleeding, Treatment Concern, Worry, and Role Functioning domain scores exceeded the CID (6). EQ-5D-5L Utility Index scores improved above the CID at week 52, but not at week 104. EQ-5D-5L visual analog scale and HAL scores increased from baseline to week 104. Participants reported less activity and work impairment at week 104 than baseline. Participants with problem joints had lower mean baseline Haemo-QOL-A Total and domain scores than those without them, but improved over 104 weeks, except for 11 participants with ≥3 problem joints. Participants with 0 bleeds during the baseline prophylaxis period reported Haemo-QOL-A score improvements above the CID, including in the Consequences of Bleeding domain.

CONCLUSION:

Valoctocogene roxaparvovec provided clinically meaningful HRQOL improvement for men with severe HA.

2023-10-02·The Medical letter on drugs and therapeutics

Valoctocogene roxaparvovec (Roctavian) - a gene therapy for severe hemophilia A.

Article

309

项与 Valoctocogene roxaparvovec 相关的新闻（医药）

2024-06-19

·Pharmaceutical Technology

Sobi scores EU approval for haemophilia A replacement therapy Altuvoct

Haemophilia A is a rare genetic disorder in which a person’s blood clotting ability is impaired because of a lack or total absence of clotting factor VIII. Image Credit: Andrey_Popov/Shutterstock. The European Commission has granted marketing authorisation to Sobi’s Altuvoct (efanesoctocog alfa) for the treatment and prevention of bleeds and perioperative prophylaxis in haemophilia A. The Commission also upheld the European Medicines Agency (EMA) recommendation for Altuvoct to retain its orphan drug designation. It grants a ten-year market exclusivity to the therapy, compared with the eight-year exclusivity that drugs usually receive as part of new drug authorisations. The EU approval builds on the previous US approval for Altuvoct. In February, the US Food and Drug Administration (FDA) first approved the haemophilia A therapy for routine prophylaxis and on-demand treatment to control bleeding episodes, as well as perioperative management (surgery). The therapy is marketed as Altuviiio in the US. Haemophilia A is a rare genetic disorder in which a person’s blood clotting ability is impaired because of a lack or total absence of a clotting factor, factor VIII. Altuvoct acts as a high-sustained recombinant factor VIII replacement therapy, which is administered once a week. Haemophilia A is very rare and affects less than 1 in 10,000 people, as per the Canadian Hemophilia Society. It is also an X-chromosome-linked disorder that is very rare in females and disproportionately almost always affects males. See Also: Johnson & Johnson seeks FDA approval for Tremfya for Crohn’s disease AstraZeneca’s Truqap and Faslodex combo receives approval in EU The European Commission approval was based on the data for adults and adolescents from the Phase III XTEND-1 (NCT04161495) [RM1] and paediatric patient trial data, from patients aged under 12 years, from XTEND-Kids (NCT04759131) trials. Altuvoct is co-developed and commercialised by Sobi in partnership with Sanofi . Whilst Sobi has final development and commercialisation rights in Europe, North Africa, Russia and most Middle Eastern markets, Sanofi retains these rights in North America and all other regions in the world excluding the Sobi territory. The therapy is expected to generate $2.74bn in sales in 2030, as per GlobalData analysis. GlobalData is the parent company of Pharmaceutical Technology . Another high-profile treatment for haemophilia A is gene therapy, but its high cost can be a deterrent to adoption. In June 2023, the US FDA approved BioMarin’s gene therapy Roctavian (valoctocogene roxaparvovec-rvox) as a treatment for adults with haemophilia A. However, its eye-watering $2.9m price tag defied the expectations of the experts in the field, who predicted a price of approximately $1.95m.

上市批准临床3期孤儿药基因疗法

2024-06-16

·生物制品圈

腺相关病毒基因治疗血友病

摘要:体内基因疗法正迅速成为单基因遗传病治疗的新范式。近三十年来，血友病A（HA）和血友病B（HB）一直是基因疗法发展中的模型疾病。这一努力即将结出硕果，已完成的关键腺相关病毒（AAV）载体基因增加试验报告了令人鼓舞的结果，并且预计在不久的将来，当前一代的HA和HB AAV载体将获得监管批准。在这里，我们回顾了AAV基因疗法在HA和HB中的临床发展，并审视了最近从血友病和其他单基因疾病的AAV临床试验中浮现出来的突出问题。 1.引言先天性血友病A（HA）和血友病B（HB）是由于凝血因子VIII（FVIII）或因子IX（FIX）的缺乏而引起的X连锁出血性疾病。血友病的出血特点主要是关节和肌肉出血，尽管出血到封闭空间可能是致命的。出血表型的严重程度由因子活性预测。严重疾病的患者因子活性低于正常值的1%，并且经常自发出血，而中度疾病的患者因子活性为正常值的1-5%，在轻微创伤后出血，有时也会自发出血，轻度疾病的患者因子活性为正常值的5-40%，通常只在受伤时出血。在现代血液银行出现之前，血友病是一种致命的儿科疾病；然而，血友病护理的持续进步显著改善了结果，以至于现在预计在资源丰富的国家血友病患者的预期寿命是正常的。重要的是，目前血友病治疗的成本使得世界上80%的血友病患者无法常规获得护理。目前的护理标准是反复输注FVIII或FIX浓缩物以改善止血，这是对出血的响应或预防出血的预防性措施。最近，一种模拟FVIII功能的双特异性抗体emicizumab已获准用于HA，其他针对HA和HB的新方法也处于不同的临床开发阶段。Emicizumab通过皮下注射给药，现在在美国用于大多数有无FVIII同种抗体的HA患者的预防。大多数在1980年代之前出生的血友病患者因污染的血浆衍生因子浓缩物而获得医源性HIV、HBV和/或HCV感染，这一风险目前已通过使用高效的病毒灭活程序和重组蛋白消除。血友病的预防性治疗基于因子水平和出血表型之间的关联，目标是将严重表型（<1%正常）转换为中度或轻度范围。实际上，这需要每周多次静脉输注FVIII或FIX浓缩物以维持因子活性谷值>正常值的1%，尽管随着延长半衰期因子的出现，这种频率已经降低。最近，一种模拟FVIII功能的双特异性抗体emicizumab已获准用于HA患者，其他针对HA和HB的新方法也处于不同的临床开发阶段。Emicizumab通过皮下注射给药，现在在HA中广泛使用。 2.当前临床开发中的血友病基因治疗策略对于严重的血友病A（HA）和血友病B（HB），基因治疗提供了一种理想化的预防方案，即单次给予基因传递产品就能提供长期持续的因子水平，足以减轻出血。尽管在过去三十年中研究了多种血友病基因治疗策略，但最先进的方法是使用以肝脏特异性启动子控制的、包含密码子优化的F8或F9变体转基因的系统性给予的重组腺相关病毒（AAV）载体（表1）。HA和HB AAV载体在临床开发中的区别在于结果，包括转基因衍生因子活性水平、表达的持久性、受体间的异质性以及年化出血率（ABR）。迄今为止，只有内源性因子水平≤2%且无晚期肝病的成年男性接受了基因治疗。尽管在HA和HB基因治疗中反复证明了概念验证的成功，但尚未实现所有患者稳定因子表达足以消除或几乎消除出血的目标。野生型AAV是一种非致病性、复制缺陷的DNA细小病毒。AAV载体由一个二十面体蛋白衣壳组成，包围着基因有效载荷，并在每端由一个倒置末端重复序列所衬托。倒置末端重复序列是表达载体中唯一的病毒来源成分，对于将载体基因组包装到衣壳中以及转导后的环状表观DNA形成至关重要。重组AAV载体是通过使用人类HEK293细胞的瞬时转染或Sf9昆虫细胞的杆状病毒感染的方法制造的。成功的靶组织转导遵循一个不完全理解的多步骤途径，从衣壳被细胞表面受体识别到核中形成环状表观载体基因组。尽管AAV载体基因组主要是非整合性的，但严格的检查显示罕见的整合事件。载体血清型由组成衣壳的蛋白定义，这影响载体的组织趋向性、宿主对载体的免疫反应以及制造考虑。正在评估自然发生的AAV血清型和生物工程化的衣壳用于血友病基因治疗（表1）。当前基因治疗产品使用的肝脏特异性启动子是人类α1-抗胰蛋白酶（hAAT）启动子的迭代，具有来自ApoE或修改的转甲状腺素启动子的增强元件。表 1:正在进行的血友病A和血友病B AAV基因治疗试验缩写：AAV，腺相关病毒；UCL，伦敦大学学院；sc，自互补；ss，单链；vg，载体基因组。由于全长F8 cDNA（7 kb）超出了AAV载体的包装能力（约4.7 kb），因此基于AAV的HA基因治疗方法使用B域缺失的FVIII变体。虽然B域占F8 cDNA的40%，但它对凝血活性并非必需。大多数研究使用FVIII-SQ变体，这也用于商业重组FVIII产品。一项试验正在评估一种新型B域缺失FVIII变体（FVIII-V3），它在残留B域替代连接链上增加了额外的糖基化位点以改善蛋白质分泌。 F9 cDNA（1.6 kb）很容易包装在AAV载体内。早期基于AAV的HB基因治疗研究使用了野生型FIX。然而，当前AAV方法用于HB使用的是FIX-R338L（FIX-Padua）变体，这是一种自然发生的错义突变，其活性大约是野生型FIX的八倍。R338L替换导致活化的FIX-R338L与活化的FVIII之间的相互作用增强，但它不会改变与野生型FIX相比的FIX-R338L活化或失活。 3.抗AAV抗体的作用预先存在的AAV中和抗体可能限制目标组织的转导，因此限制治疗效果，尽管预先存在的体液AAV免疫的临床意义尚未完全理解。AAV抗体被量化为总AAV结合抗体或特定的AAV中和抗体（NAbs），一些研究报告了高度的一致性。然而，NAb检测方法并不标准化，根据方法的不同，结果呈现异质性，这使得个别研究观察的普遍性变得复杂。报告的NAb滴度是限制载体转导50%所需的血清稀释度。抗AAV NAbs在自然感染野生型AAV或系统性重组AAV载体给药后发展；然而，载体给药后发展出的AAV NAb滴度通常至少比环境暴露后发展出的滴度高一个数量级。环境暴露导致大约30%的NAb血清流行率，尽管这在地理、使用的检测方法和血清型方面差异很大。由于AAV血清型2（AAV2）是地方性的，人类通常对AAV2有最高的NAb血清流行率，这些通常在儿童时期发展。对接受系统性AAV载体的第一批受试者的小组分析显示，多达15年后仍持续存在多血清型交叉反应的AAV NAbs；这些结果与人类自然感染后NAb的持续性以及临床前动物模型中系统性AAV载体给药后的NAb持续性一致。重要的是，没有临床数据支持有效策略来克服系统性AAV载体给药后发展出的NAb滴度（即，>1:1,000）。因此，当前数据表明，重复给药AAV载体（相同或替代血清型）将无效。预先存在的NAbs所施加的效力限制在系统性给药AAV载体的首次人体研究中被识别，该研究在HB男性中进行。在这里，与NAb滴度为1:17的受试者相比，NAb滴度<1:5的受试者观察到更高的FIX转基因水平。基于这些有限的数据，随后的血友病基因治疗大多排除了NAb滴度>1:5的患者（表1）。然而，即使是低滴度NAbs也可能影响效力。我们在评估FIX-R338L用于HB的首次成功试验中观察到，唯一一个有可测量NAb滴度（1:1）的接受者比其他七个完全维持转基因表达的接受者有更低的FIX活性水平，他们的滴度为阴性（<1:1）。最近，NAbs在限制效力方面的作用受到了对HB的系统性AAV5载体（AMT-061，现在为etranocogene dezaparvovec）的临床开发的质疑。在最初的I/IIa期研究中，排除了AAV5 NAbs阳性的参与者。然而，使用更敏感的基于荧光素酶的NAb检测的回顾性分析显示，在接受载体给药前，10名接受者中有3人有可检测的AAV5 NAbs（范围1:21–1:340），没有明显的转基因表达差异。在非人类灵长类动物的临床前研究中，高达1:1,000的NAb滴度同样没有显示出降低转基因表达。因此，在随后的IIb期和III期研究中，NAb滴度不是排除标准。发表的IIb期数据显示，在3名基于荧光素酶的NAb滴度在1:20到1:50之间的接受者中，FIX活性水平为30-60%。在III期研究的54名受试者中报告了类似的FIX活性水平；然而，具有最高NAb滴度（>1:3,000）的受试者没有反应。这些结果并不是证明预先存在的NAbs对系统性AAV效力无关紧要，而是表明区分可治疗和难治性NAb滴度的阈值取决于NAb检测的特性、给药的载体以及载体剂量。实际上，AMT-061的给药剂量是以前以NAb滴度>1:5作为排除标准的AAV载体研究的四十倍[每公斤2 × 10^13个载体基因组（vg/kg）]（例如，5 × 10^11 vg/kg）；这与动物研究一致，后者证明了载体剂量与排除转基因表达所需的阈值NAb滴度之间的非线性关系。AAV载体对血友病的监管批准可能包括基于相关关键研究的纳入标准。由于预先存在的抗AAV抗体目前极有可能阻止载体再给药并限制有资格接受AAV基因治疗的患者数量，因此正在进行的工作是开发方法来根除或避免预先存在的抗体以及预防载体给药后的产生。到目前为止，没有动物数据证明能够克服系统性AAV载体后观察到的NAb滴度的量级（即，>1:1,000）。此外，到目前为止，还没有成功的人类系统性AAV再给药。鉴于AAV对血友病的当前临床开发状态和短期内潜在的显著活性改进，当前缺乏证明的载体再给药策略是临床医生和血友病患者在决定基因治疗产品时最重要的考虑因素之一。应向患者提供咨询，使他们充分意识到当前的临床开发状态可能只允许一次终身系统性AAV载体给药；这很重要，以防止如果一种载体最终不如另一种载体，患者会有“买方的遗憾”，并强调在给药前全面了解每种载体的所有可用信息的重要性，以确保做出明智的决定。 4.AAV治疗的短期安全性考虑迄今为止，在血友病患者中评估的系统性AAV载体剂量（2 × 10^11 至 6 × 10^13 vg/kg）范围内，尚未出现重大安全问题，尽管已有描述的无症状肝毒性和免疫反应。然而，研究血友病中使用的载体剂量更高的AAV基因治疗试验最近揭示了在使用>1 × 10^14 vg/kg载体剂量时观察到的重大安全问题，并表明系统性AAV载体给药的剂量限制毒性（47-50）（补充表1中综述）。虽然剂量限制毒性在药物开发中并不是一个新概念，但现在有证据表明这一普遍概念适用于系统性AAV载体。 4.1AAV短期毒性的出现在其他疾病队列中观察到的AAV毒性与血友病基因治疗的直接相关性尚未定义。至少，这些新出现的观察结果为使用最低治疗载体剂量提供了理由，并支持治疗医生将AAV作为治疗类别的理解（补充表1）。例如，在评估系统性AAV载体剂量>1.1 × 10^14 vg/kg的一些神经肌肉试验中，观察到在载体后2周内出现的血栓性微血管病（TMA），并有补体激活的证据，符合非典型溶血性尿毒症综合征。虽然发表的文章很少，但报告的数据概述了TMA的终末器官毒性，包括恶性高血压、需要血液透析的肾衰竭，以及对eculizumab的反应性。然而，这种管理并不是普遍有效的，至少有一例患者因TMA并发症死亡。除了TMA，AAV载体后短期和长期背根神经节（DRG）毒性的可能性最近在一项对256只非人类灵长类动物的荟萃分析中被识别，这些动物接受了33种不同载体，具有可变的血清型、表达盒和给药途径（脊髓内、脑脊液内和系统性）。一些动物显示出轻微的DRG毒性的组织学证据，而临床症状和严重的组织学发现只在两个动物中发现。这种主要是组织学发现的病因尚不清楚，但被假设与转导的DRG细胞中的未折叠蛋白反应有关。迄今为止，这种毒性的临床确认仅限于一名接受了脊髓内给药AAV载体治疗肌萎缩侧索硬化症的试验参与者；症状在使用糖皮质激素后有所减少，但在发表时并未改善。目前尚不清楚DRG毒性是否取决于AAV衣壳、剂量、盒式磁带或给药途径，还是可能的AAV载体平台毒性。 4.2 AAV的肝毒性和免疫反应所有AAV血清型都能有效转运至肝脏，无论目标细胞是什么。因此，系统性AAV传递的主要安全考虑是肝毒性。所有针对血友病的AAV基因治疗试验都显示出无症状的肝细胞毒性，尽管发生的频率和过程因使用的载体和剂量而异。这种肝细胞损伤模式以转氨酶升高为特征，其中丙氨酸氨基转移酶的升高超过天门冬氨酸氨基转移酶的增加，而胆红素或γ-谷氨酰转移酶没有相应增加。在大多数但并非所有情况下，这伴随着因子活性的下降，这种下降可能或可能不会对免疫调节有反应。在给药后，目前正在进行血友病A关键试验的单一AAV载体导致多月转氨酶升高，其病因不明，与因子活性下降或对免疫调节的反应无关。大多数参与者因转氨酶升高接受了免疫调节，但没有证据表明其有效性或确定治疗病理。然而，在血友病试验中观察到的大多数转氨酶升高发生在针对AAV衣壳的细胞毒性免疫反应的情况下。这种AAV“衣壳免疫反应”被假设是由衣壳特异性细胞毒性CD8+ T细胞识别主要组织相容性复合体I分子上的AAV衣壳肽段并清除所致；如果足够多的转导肝细胞被靶向，这理论上构成了一个安全问题。然而，到目前为止，AAV衣壳细胞免疫反应在很大程度上一直是血友病基因治疗的效力考虑因素，导致多次试验中部分或全部转基因表达的丧失。衣壳免疫反应的特征是转氨酶升高、因子活性下降，通常但并非总是外周血液中的单核细胞对AAV衣壳肽段在干扰素-γ抗衣壳酶联免疫吸附点（ELISpot）检测中有反应。值得注意的是，ELISpot检测在临床试验中的预测价值变化很大，并且由于技术上的复杂性，不太可能在许可后转化。尽管如此，即使是轻微的转氨酶升高和因子水平下降也已被证明对支持衣壳免疫反应相当敏感。衣壳免疫反应通常在载体给药后12周内首次观察到。一旦有衣壳免疫反应的证据，就需要用免疫调节来维持转基因表达。已经尝试了各种策略，以糖皮质激素为主。重要的是，免疫调节并不总是成功的，可能受到载体相关和接受者相关元素的影响。迄今为止，合理设计的免疫调节方案尚未出现。最后，免疫调节的持续时间非常多变，从几周到超过1年不等，随之而来的安全问题。为了最好地评估免疫抑制的风险/效益概况，了解正在治疗的是什么以及确认干预措施既必要又有效至关重要。虽然在血友病的AAV基因治疗后没有观察到肝衰竭，但在针对两种其他遗传病的AAV载体中已经观察到。具体来说，用于脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的onasemnogene abeparvovec（Zolgensma®），剂量为1.1 × 10^14 vg/kg，带有肝毒性的警告标签。许可后，两名儿童在输注后6-8周出现急性肝衰竭，对糖皮质激素干预有反应。虽然确切的病因尚不清楚，但AAV衣壳细胞免疫反应在时间上呈现载体后、肝活检标本中有CD8+ T细胞浸润，以及类固醇反应性方面得到了强烈支持。最后，与在血友病试验中观察到的肝细胞毒性以及Zolgensma不同，在使用迄今为止人类AAV介导基因转移中使用的最高铁剂量的X连锁肌管性肌病（XLMTM）研究中，观察到肝胆汁毒性，导致四名试验参与者（3.5 × 10^14 vg/kg队列中的17人中有3人；1.1 × 10^14 vg/kg队列中的7人中有1人）肝衰竭和死亡。XLMTM的肝胆汁损伤模式和不明确的自然病史，可能包括潜在的肝病，与衣壳免疫反应不一致。这些严重肝毒性与血友病基因治疗的相关性尚不清楚，但其发生仍然支持使用尽可能低的AAV载体剂量，并在开处AAV基因治疗之前了解所有潜在的AAV毒性。 5.AAV治疗的长期安全性考虑系统性AAV载体给药的主要假设长期安全问题仍然是肝脏和目标器官毒性以及遗传毒性的风险。虽然AAV主要是非整合性的，但在动物和人类在环境AAV暴露或载体给药后的测序数据显示，低频AAV整合事件倾向于活跃转录位点。给新生小鼠系统性给予AAV载体表明，在没有直接人类同源物的Rian位点的AAV整合导致了克隆性并几乎完全穿透肝细胞癌（HCC）。随后的研究表明，HCC风险与载体剂量和细胞分裂程度相关，并且通过使用肝细胞特异性启动子而被消除，但被非肝细胞特异性启动子增强。在大型动物血友病模型中，最近也证明了系统性AAV载体后的AAV整合和克隆性。然而，同样重要的是，这些动物被跟踪了10年，没有肿瘤发生的证据；尽管如此，这项研究提供了第一个大型动物数据，突显了AAV介导整合的风险。理解血友病患者接受AAV后的肝细胞癌理论风险因几乎所有严重的血友病患者>45岁因医疗原因获得了HBV和/或HCV，导致与普通人群相比HCC发病率增加而变得复杂。血友病和其他疾病队列中的AAV临床试验数据令人放心，尽管队列规模和纵向随访有限。在血友病基因治疗接受者人群中，一名有长期HCV感染史的单一参与者在载体后1年发展为HCC。最近对肿瘤组织的测序分析发现了预期的低频随机AAV整合，没有克隆性，并且存在与HCV相关HCC中发现的突变，表明AAV载体输注没有促进患者的HCC。除此之外，在数百名血友病基因治疗试验参与者中没有HCC的报告，即使是在接受系统性AAV载体的第一批参与者（HB患者）的15年随访数据中也是如此。总之，到目前为止，没有临床证据直接支持AAV载体输注作为HCC发展的危险因素。然而，这种理论风险只有在载体给药后几十年才会预期发展。鉴于AAV载体给药后肿瘤发生的长期风险存在多个未知因素以及血友病人群中HCC风险增加，作者的观点是，接受AAV基因治疗的血友病患者应该在载体后数十年内通过血清甲胎蛋白水平、肝功能研究和肝脏超声监测，以监测HCC和长期肝毒性。最终，成人血友病人群之外的队列更接近于小鼠在AAV给药后HCC发展的风险因素。具体来说，婴儿由于肝脏快速生长和由此产生的高细胞分裂率，接受具有普遍启动子的高系统性AAV载体剂量（例如给患有SMA的婴儿的Zolgensma）更密切地模仿了小鼠模型中确定的遗传毒性风险因素；因此，这些婴儿是一个重要的队列，需要仔细跟踪，以回答关于人类AAV遗传毒性和系统性AAV载体给药后HCC风险的问题。 6.转基因蛋白的短期和长期安全性考虑转基因蛋白的主要安全性考虑包括：(a) 免疫反应，无论是否对自身抗原有交叉反应；(b) 促血栓形成的风险。在考虑迄今为止在血友病A（HA）和血友病B（HB）基因治疗试验中观察到的FVIII和FIX的异质性表达时，促血栓形成的风险尤为重要。超生理水平的FVIII和FIX活性是静脉血栓形成的独立危险因素。流行病学数据显示，超生理水平FVIII活性[优势比（OR）8.8–21.3]的静脉血栓形成风险高于FIX（静脉血栓形成OR 1.8–4.0），尽管在任何情况下都不受欢迎。事实上，一名表达超生理水平FIX活性（200–520%）的HB研究对象在他的动静脉瘘中发展出血栓，并接受了抗凝治疗。类似地，由于一名受试者超生理FVIII表达和静脉血栓形成，辉瑞公司赞助的III期AAV基因治疗试验最近暂停。基于这些原因，HA或HB基因治疗的治疗窗口可能在正常因子水平的上限结束。除了超生理表达外，理论上促血栓形成的风险可能由增强止血功能的变异蛋白赋予，例如FIX-R338L，它在所有目前正在进行的HB基因治疗工作中使用。重要的是，FIX-R338L的调节方式与野生型FIX相同，这与临床前数据一致，后者证明血栓形成风险与FIX活性相关，与野生型与FIX-R338L表达无关；综合这些结果支持FIX-R338L本身不是促血栓形成的结论。此外，虽然可能对表达的转基因产生多种免疫反应，但到目前为止，没有试验参与者对转基因蛋白发展出NAbs；值得注意的是，当前血友病基因治疗试验的入选标准严格排除最有可能发展出抑制物的患者（例如，当前或过去有抑制物病史或有<50–150因子暴露的患者）。然而，小型和大型动物数据表明，肝细胞表达转基因会诱导转基因耐受；这已经为多种蛋白证明，包括FVIII、FIX和FIX-R338L。此外，现有的临床前数据表明，肝脏导向的基因转移可能诱导转基因产物免疫耐受。因此，在肝脏导向的基因治疗后对转基因蛋白持续的免疫反应是不太可能的。事实上，基因治疗的未来扩展适应症可能包括在预先存在FVIII抑制物的HA患者中诱导耐受。国家心肺血液研究所赞助的“FVIII抑制物科学现状”研讨会的共识建议明确支持追求基因治疗用于HA的FVIII耐受诱导。然而，最近在接受AAV肌肉导向基因治疗的杜氏肌营养不良症患者中观察到针对转基因蛋白的抗体；这些抗体被假设与自身抗原交叉反应，突显了AAV基因治疗在单基因疾病中的一些持续未知因素。 7.血友病基因治疗的有效性数据在具有持续转基因表达的临床试验中，大多数具有持续转基因表达的试验参与者已经显示出表型改善（图1）；基因治疗相对于当前血友病护理的潜在优越疗效是没有争议的。此外，尽管因子表达水平存在异质性，但短期内年化出血率（ABR）的降低相对均匀。然而，个别载体，特别是血友病A载体，可能会基于表达的持久性和长期疗效来区分自己。图 1. (a) 血友病A和(b) 血友病B AAV基因治疗临床试验参与者在AAV载体注射前后的年化出血率（ABR）。数据提取方式如下：BMN270（valoctocogene roxaparvovec）代表平均ABR（n = 134名参与者）；SPK-8011代表在AAV衣壳免疫反应外维持表达并被跟踪超过1年的参与者的平均ABR（n = 15）；SB-525（giroctocogene fitelparvovec）代表仅在载体注射后的参与者的平均ABR（n = 4）；AAV-wt-FIX（scAAV2/8-LP1-hFIXco）代表报道的中位数ABR（n = 10名参与者）；AMT-060代表平均ABR（n = 10名参与者）；AMT-061（etranacogene dezaparvovec）代表所有出血事件的平均ABR（n = 54名参与者）；SPK-9001（fidanacogene elaparvovec）代表平均ABR（n = 10名参与者）。虽然流行病学研究为避免超治疗表达及随之而来的安全问题提供了强有力的理由，但确切的最低期望因子活性仍然不清楚，可能因患者的活动水平和关节健康等特征而异。可以从现有的血友病A自然史数据中模拟目标最低期望因子活性，这些数据显示一阶段FVIII活性≥12%可赋予ABR<1。此外，emicizumab预防治疗在>50%的试验参与者中赋予ABR<1，并估计具有10-30%的体内FVIII止血等效性；这些发现和血友病自然史数据普遍支持类似的目标最低表达。实际上，这些近似值到目前为止得到了对累积可用基因治疗数据的分析支持，在其中持续的FVIII活性>10-20%的一阶段测定在大多数接受者中可靠地允许ABR<1（图2）。图 2. 年化出血率（ABR）与因子VIII（FVIII）活性之间的关系。(a) 所有基因治疗接受者接受0.5–2 × 10^12个基因组/kg的SPK-8011（黑色方块）、4–6 × 10^13个基因组/kg AAV5-FVIII I/II期（红色圆圈）和6 × 10^13个基因组/kg AAV5-FVIII III期（蓝色三角形）的ABR和FVIII活性。绘制的FVIII活性水平是通过单阶段测定或使用1.6的校正因子从色原测定结果转换而来。黑色垂直线代表正常FVIII水平的10%。蓝色阴影框表示ABR ≤1的接受者。(b) 基因治疗接受者中ABR ≤1的百分比，其FVIII活性由单阶段测定确定。来自基因治疗接受者的ABR数据被分组为每组10个，然后作为分组组中最大FVIII水平的函数进行绘制。然而，根据AAV载体的不同，观察到的转基因表达变化10-100倍。因此，不可能针对个体患者的因子阈值需求。此外，在具有人类肝细胞嵌合的小鼠克隆群体的研究表明，仅转导效率就有高达七倍的变异。这些数据与影响从载体输注到稳态转基因表达的每个步骤的多个生物变量一致，并强调了该领域可能不得不在不久的将来容忍患者间转基因表达的变异。使我们能够清楚定义目标和可接受转基因表达的治疗范围变得复杂的是，对测量的转基因FIX或FVIII活性与体内止血功能的关联程度的信心。具体来说，通过一阶段（OSA）或色谱法（CSA）测定转基因衍生的FVIII-SQ和FIX-R338L会有所不同。在人类和小鼠中，FVIII:C通过OSA测量比CSA高出大约1.6倍，这是二十年重组FVIII-SQ蛋白临床使用中未见到的观察结果。类似地，通过OSA测定的FIX-R338L活性高于通过CSA测定的FIX活性。然而，与转基因衍生的FVIII-SQ不同，与重组FIX-R388L的相对检测差异得以维持，并且总体上与我们对FIX-R338L酶功能的了解一致。 8.转基因表达的持久性尽管在成功但变量的因子表达情况下，短期内的临床效益相对均匀且出色，但不同载体在长期稳定表达方面存在异质性（图3）。大型动物数据显示，无论是FIX还是FVIII表达，在载体输注后长达8年的时间里都稳定或没有减少。迄今为止，可用的HB临床试验数据模仿了大型动物数据的观察结果；发表的数据长达3年，摘要数据长达8年，证明了FIX表达的持久性和稳定性。关于HA表达持久性的数据存在冲突。具体来说，在目前进行HA III期试验的载体中，两者从第1年到第2年都几乎失去了一半的FVIII水平。在这些载体中，valoctocogene roxaparvovec（AAV5-FVIII或BMN-270）已经在I/II期试验参与者中连续减少了6年的FVIII水平。在更大的III期试验参与者队列中观察到了类似的结果（n = 17），从第1年到第2年失去了40%的表达，并在目前可用的3年随访数据中继续减少FVIII活性（图3）。有趣的是，与valoctocogene roxaparvovec观察到的FVIII水平下降非常相似的是，接受SB-525（现在为giroctocogene fitelparvovec）并在2年后接受随访的I/II期数据的参与者（n = 4）（图3）；这个载体处于暂停的关键试验中。与valoctocogene roxaparvovec和giroctocogene fitelparvovec的观察结果不同，接受SPK-8011并在没有衣壳免疫反应的情况下维持FVIII表达的参与者（n = 5）在载体输注后长达3年内显示出明显的稳定FVIII水平（图3）。虽然giroctocogene fitelparvovec（SB-525）和valoctocogene roxaparvovec（BMN27）的长期FVIII药代动力学看起来相似，但它们与SPK-8011的观察结果明显不同，这为当前HA AAV介导的基因添加策略中大约稳定的多年FVIII表达是可能的提供了原理证明。图 3. AAV基因治疗后多年因子VIII (FVIII)活性。数据提取自公开发表的出版物或摘要。点代表中位数FVIII水平（SB-525除外，只有平均值可用），误差条是四分位间距。数据来自接受3 × 10^13、6 × 10^13和0.5–2 × 10^12 vg/kg剂量的SB-525、AAV5-FVIII和SPK-8011的AAV载体的队列。接受SPK-8011治疗的两名参与者由于载体注射后3个月内的衣壳细胞免疫反应而失去了所有FVIII表达，不包括在内。绘制的SPK-8011参与者数据分别代表第1年的n = 15，第2年的n = 11，以及第3年的n = 5，反映了可用随访数据的持续时间。FVIII活性通过单阶段测定或使用1.6的校正因子从色原测定结果转换得出，用于AAV5-FVIII结果。在HA临床试验中观察到的表达持久性差异的原因是什么尚不清楚。鉴于当前策略旨在维持染色体外转基因的稳定，由于细胞分裂和损失，预期会出现一定程度的表达下降，尽管是逐渐的，正如目前的HB工作所证明的那样。图3中呈现的综合数据可能表明高水平的转基因FVIII是不可持续的；然而，仔细审查valoctocogene roxaparvovec后个体接受者的FVIII水平并不表明FVIII水平和FVIII下降之间有明确的关系。这需要进一步研究。目前对两个正在进行III期试验的HA载体观察到的FVIII表达下降的假设机制包括（a）由于载体或FVIII毒性导致的转导细胞丢失，（b）基因沉默，（c）未检测到的对AAV衣壳或表达转基因的免疫反应，或（d）个别载体的特性阻碍了稳定的串联染色体外载体表达盒DNA的形成。由于FVIII未折叠蛋白反应导致转导肝细胞丢失的假设得到了在重组FVIII哺乳动物表达系统中观察到这一现象以及在小鼠模型中通过肝脏导向AAV介导的基因转移后的超治疗表达FVIII的先前观察结果的支持。然而，尽管采样和/或时机考虑限制了解释，但在HA受试者的肝活检中没有未折叠蛋白反应的证据。不同AAV产品用于制造平台如何导致转基因FVIII水平下降也未知。鉴于我们对AAV载体输注后发展持久、高滴度、多血清型、交叉反应AAV NAbs的了解，以及我们目前无法克服高滴度AAV NAbs，FVIII水平的稳定性是关于临床试验注册或许可AAV产品选择决策的关键考虑因素。潜在的接受者需要完全理解他们只能接受一次AAV基因治疗，并且在他们的利弊计算中必须考虑转基因FVIII表达的丧失。 9.未来方向全面考虑下一代血友病A（HA）和血友病B（HB）的基因治疗方法超出了这篇综述的范围。许多新方法正准备在当前进展的基础上进行。这些包括使用FVIII变体的下一代AAV载体以改善分泌或止血功能，以及用于基因编辑的AAV载体和脂质纳米颗粒。尽管仍处于临床前开发阶段，但预计这些方法中的一些将很快进入临床。此外，系统性递送以靶向肝脏以及使用慢病毒载体进行体外造血干细胞转导正在临床前或首次人体临床试验中进行。目前的努力排除了整个儿科人群，以及缺乏常规治疗途径的患者（世界上大部分血友病人群）。这些人群可能是基因治疗可能产生最大影响的人群。 10.结论在基于AAV的血友病和其他单基因遗传病的基因添加方面取得的进展建立了一种新的治疗范式。了解AAV平台以及对单个载体迄今为止可用信息的全面了解是必要的，以便能够真正知情同意使用研究性或许可载体的治疗。血友病社区热切期待当前一代许可的AAV载体用于HA和HB，预计将很快进入临床。重要的是，尽管当前血友病基因治疗在概念验证方面取得了反复的成功，但能够稳定、持久地表达FVIII或FIX以改善所有患者的出血仍然是一个未实现的希望。这定义了下一代基于基因的血友病治疗的发展目标。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

基因疗法临床结果临床研究

2024-06-15

·药明康德

100%患者肿瘤细胞完全消失并维持1年的组合细胞疗法；使失聪儿童双耳听力均恢复的基因疗法…… | CGT周报

▎药明康德内容团队编辑近期，全球细胞和基因疗法（CGT）领域迎来系列进展。BioMarin Pharmaceutical公司用于治疗严重血友病A的基因疗法Roctavian在一项3期临床试验中表现亮眼，73.6%的患者在接受治疗后的4年内出血次数为零。白血病患者在接受造血干细胞移植后接受一剂INB-100治疗，100%可评估的患者于今年5月31日时仍然存活，并且维持完全缓解（CR）达到1年。用于治疗遗传性耳聋的基因疗法AAV1-hOTOF使5名患儿的双侧耳朵都恢复了听力。本文将节选其中部分重要进展做简单介绍，仅供读者参阅。图片来源：123RF ———✦研发进展✦——— ◇ Ultragenyx Pharmaceutical公司宣布，该公司与美国FDA在会议中一致认为脑脊液（CSF）中的硫酸乙酰肝素（HS）是一个合理的替代终点，可用以支持其在研基因疗法UX111治疗IIIA型黏多糖贮积症（MPS IIIA）的生物制品许可申请（BLA）的加速批准。今年2月，Ultragenyx公布了UX111的1/2期临床试验Transpher A的更新数据，UX111能迅速和显著降低患者CSF中的HS水平。HS水平的持久降低与患者的长期认知发育具有相关性。该公司将在与FDA的BLA前会议中最终确认BLA的细节，并计划在今年晚些时候或明年年初提交申请。 MPS IIIA是一种常染色体隐性遗传病，由编码N-磺基葡萄糖胺磺基水解酶（SGSH）的基因发生突变所引起。SGSH酶可分解并回收HS。HS调控着一系列重要的生理过程，但是当编码SGSH的基因发生突变而导致酶失活时，HS会在器官中积聚并破坏器官的正常功能，特别是造成中枢神经系统的功能损伤，患者可能出现发育迟缓、行为障碍、癫痫发作等认知或生理异常状况。UX111旨在使用腺相关病毒9（AAV9）载体，递送SGSH基因的功能性拷贝到中枢神经系统和外周器官，从而弥补SGSH酶的缺失。 ◇ BioMarin Pharmaceutical公司公布了其基因疗法Roctavian（valoctocogene roxaparvovec）用以治疗严重血友病A患者的3期临床试验的长期安全性和有效性最新数据。分析显示，患者在接受Roctavian输注后4年，展现长期持续的出血控制和凝血因子VIII（FVIII）表达。在第4年，还在研究中的110例受试者中有73.6%（81例）的出血次数为零。 ▲GENEr8-1试验4年随访结果摘要（图片来源：参考资料[1]）血友病A是由于缺乏FVIII而导致的一种罕见遗传性出血性疾病，以反复出血及其相关并发症为主要临床表现。Roctavian是使用AAV5病毒载体递送表达FVIII的转基因。它的优势在于患者可能只需要接受一次治疗，肝细胞就可以持续表达FVIII，从而不再需要长期接受预防性凝血因子注射。 ◇ 近日，《自然-医学》杂志上刊登了由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院和哈佛大学医学院的研究团队领衔的一项单臂研究的积极结果。该研究旨在评估一种在研基因疗法AAV1-hOTOF在遗传性耳聋儿童患者中的安全性和有效性。此前公布的试验结果显示，在6名患有常染色体隐性遗传性耳聋9（DFNB9）的儿童中，5名患儿在接受单侧耳的AAV1-hOTOF治疗后听力获得显著改善。基于这些积极数据，研究人员将方案进行了调整并获得了批准，允许对患者的双侧耳进行基因治疗。此次公布的数据显示，5名接受双耳AAV1-hOTOF治疗的患儿均恢复了双侧听力，比先前接受单耳治疗时获得了更多的益处。所有5名患者的言语感知和声源定位能力均得到了恢复，两名孩子获得了欣赏音乐的能力。新闻稿指出，该试验是全球首个对遗传性耳聋患儿的双耳进行基因疗法治疗的临床试验。 DFNB9患者由于OTOF基因的突变，导致表达的耳铁蛋白（otoferlin）功能失常，无法正常将声音刺激信号从耳朵传向大脑，从而导致耳聋。AAV1-hOTOF由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院、哈佛大学医学院、和上海鼎新基因科技有限公司联合研发，使用AAV载体，将表达正常功能的耳铁蛋白的转基因递送到患者内耳毛细胞，从根源改善患者听力。由于OTOF转基因的大小超过单个AAV载体的载荷限制，研究团队采用了双载体递送技术，利用两个AAV载体递送OTOF转基因。 ◇ 星汉德生物宣布，其自主研发的乙型肝炎病毒（HBV）特异性T细胞受体（TCR）T细胞疗法SCG101入选了2024年度欧洲肝脏研究协会年会（EASL Congress 2024）的焦点精选报告。研究结果显示，SCG101在晚期HBV相关肝细胞癌患者中展现出抗病毒和抗肿瘤双重活性，显著延长了患者的生存期。至稿件截止日，患者的客观缓解率为33%，获得部分缓解（PR）的患者均维持缓解超过6个月，其中1例实现了靶病灶完全缓解（pCR），且持续缓解超过27个月。此外，患者的肿瘤缓解与SCG101的抗病毒活性高度相关。4例血清乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）显著下降并维持在低水平患者的肿瘤缩小，且无进展生存期和总生存期显著延长至5.9个月和19.0个月。 SCG101是一种针对HBsAg特异性的自体T细胞受体（TCR）T细胞疗法。星汉德生物依托自主研发的独有GianT技术平台，筛选高亲力且高活性的天然TCR，可以有效靶向实体肿瘤中通过主要组织相容性复合体（MHC）表达的细胞内抗原。临床前和临床研究数据显示，SCG101具有肿瘤抑制和HBV共价闭合环状DNA（cccDNA）根除作用，可实现抗肿瘤和抗病毒功能。 ◇ Affimed公司在第一季度财报中公布了其先天细胞衔接蛋白acimtamig与Artiva Biotherapeutics公司开发的同种异体自然杀伤（NK）细胞AlloNK联用，治疗难治性霍奇金淋巴瘤的试验结果。临床试验LuminICE-203的初步数据显示，acimtamig与AlloNK联用，在7名患者中达到约86%（6/7）的客观缓解率，CR率超过50%（4/7）。 ◇ IN8bio公司公布了其在研现货型γδ T细胞疗法INB-100的最新1期临床试验结果。INB-100是一款来自健康供体的同种异体γδ T细胞，在体外经过扩增和激活后，被输注到白血病患者体内。在这项研究者发起的1期临床试验中，白血病患者在接受造血干细胞移植后，接受一剂INB-100的治疗。这些患者包括高风险和复发急性髓系白血病（AML）患者，他们此前已接受过多种疗法治疗，包括嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法。截至2024年5月31日的数据，100%可评估的白血病患者仍然存活并且维持CR达到1年。此前发表的历史数据显示，高达50%的血液癌症患者在接受造血干细胞移植和减轻强度预处理（reduced intensity conditioning）的情况下会出现复发，并且在复发后不久去世。在这10名患者中，两名接受INB-100治疗的患者已经无癌三年半，另一名患者接近3年无癌。数据同时显示，接受单次治疗后的365天里，同种异体γδ T细胞能够长期持久地在体内扩增。新闻稿指出，这是首次同种异体细胞疗法表现出持续的扩增和持久性。安全性方面，INB-100没有出现剂量限制性毒性，未发现细胞因子释放综合征（CRS），神经毒性或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），未发现严重感染。 ◇ 近日，《自然-医学》杂志上刊登了由希望之城（City of Hope）的研究人员开发的前列腺干细胞抗原（PSCA）靶向CAR-T细胞疗法用于治疗晚期前列腺癌的1期临床试验的初步结果。14名接受该CAR-T细胞疗法治疗的患者中有5人出现了1级或2级的CRS。14名患者中有4人的前列腺特异性抗原（PSA）下降>30%，放射学检查结果也有所改善。1名患者的PSA水平下降了95%，并获得了大约8个月的缓解，其骨骼和软组织中的肿瘤也有所减少。注射后28天后，研究人员观察到该CAR-T细胞的持久性有限，他们计划在后续的试验中增加CAR-T细胞的数量，以提高治疗的有效性。 ◇ KSQ Therapeutics公司宣布，其工程化肿瘤浸润淋巴细胞（eTIL）疗法KSQ-001EX的1/2期临床研究已完成了首例患者给药。这项开放标签研究将在黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌和非小细胞肺癌患者中评估KSQ-001EX的安全性和抗癌活性。KSQ-001EX由SOCS1基因被CRISPR/Cas9基因编辑失活的TIL组成。KSQ的CRISPRomics平台确定SOCS1是调控TIL抗肿瘤效力和持久性的关键基因，这一改造为KSQ-001EX在实体瘤治疗中提供了”best-in-class“潜力。 ◇ Beacon Therapeutics公司宣布，其用于治疗X连锁色素性视网膜炎（XLRP）的在研基因疗法AGTC-501的关键性2/3期临床试验VISTA已完成首例患者给药。XLRP主要由色素性视网膜炎GTP酶调节因子（RPGR）基因突变引起。AGTC-501表达全长RPGR蛋白，因此有望挽救视杆细胞和视锥细胞的功能，使其非常适合作为改善XLRP患者生活的潜在治疗方法。该公司计划使用VISTA试验产生的数据，结合1/2期HORIZON和2期SKYLINE研究的数据，包括所有可用的长期数据，来支持该候选基因疗法在美国和欧洲的上市申请。 ———✦融资、合作、M&A✦——— 图片来源：123RF ◇ 致力于开发治疗眼部遗传性和慢性疾病的基因治疗创新公司朗信生物宣布完成B+轮融资，所获资金将进一步加速朗信生物在基因治疗创新药物领域的研发和产业化进程。此轮融资由上海生物医药基金领投，联和投资等股东跟投。目前，朗信生物共推进5个候选分子进入临床，在3项致盲性眼病适应症中率先开展基因治疗临床研究，包括RPE65突变相关遗传性视网膜营养不良（IRD）、湿性年龄性黄斑变性（nAMD）和X连锁视网膜劈裂症（XLRS）。 ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放参考资料（可上下滑动查看） [1] BioMarin Presents New Phase 3, Four-Year Data Underscoring Long-Term Safety and Efficacy of ROCTAVIAN® (valoctocogene roxaparvovec-rvox) at International Society on Thrombosis and Haemostasis 2024 Congress. Retrieved June 14, 2024 from https://www.prnewswire.com/news-releases/biomarin-presents-new-phase-3-four-year-data-underscoring-long-term-safety-and-efficacy-of-roctavian-valoctocogene-roxaparvovec-rvox-at-international-society-on-thrombosis-and-haemostasis-2024-congress-302166583.html [2] New Gene therapy trial shows restored hearing and speech in children born deaf, treated in both ears. Retrieved June 14, 2024 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1046533 [3] Wang, H., Chen, Y., Lv, J. et al. Bilateral gene therapy in children with autosomal recessive deafness 9: single-arm trial results. Nat Med (2024). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41591-024-03023-5 [4] 重磅｜EASL 最新突破性数据：星汉德生物TCR-T细胞治疗晚期肝癌患者总生存期显著延长并伴随乙肝表面抗原清除，获选最佳精选报告. Retrieved June 14, 2024 from https://www.prnasia.com/story/450060-1.shtml [5] City of Hope CAR T Cell Therapy for Advanced Prostate Cancer Demonstrates Positive Results in Phase 1 Clinical Trial. 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Retrieved June 12, 2024, from https://www.affimed.com/affimed-reports-first-quarter-2024-financial-results-business-update/ 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新

基因疗法临床3期临床结果

100 项与 Valoctocogene roxaparvovec 相关的药物交易

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外链

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-	-	-	DB15561

研发状态

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
血友病A	欧盟	BioMarin International Ltd.	2022-08-24
血友病A	冰岛	BioMarin International Ltd.	2022-08-24
血友病A	列支敦士登	BioMarin International Ltd.	2022-08-24
血友病A	挪威	BioMarin International Ltd.	2022-08-24

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临床结果

适应症

分期

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03370913 (GENEr8-1, Pubmed)	临床3期	血友病A	112	Valoctocogene Roxaparvovec	構壓餘餘醖網繭鏇鑰鹽(鏇鑰範憲繭糧壓選獵構) = 餘築鹹壓範鬱淵襯襯齋積觸壓積鑰艱繭壓憲蓋 (範齋願膚廠顧簾憲範鬱 )	积极	2024-04-15
NCT03370913 (GENEr8-1, Pubmed)	临床3期	血友病A	112	Prophylactic Factor VIII Replacement	構壓餘餘醖網繭鏇鑰鹽(鏇鑰範憲繭糧壓選獵構) = 齋範製鏇鹽衊餘淵膚糧積觸壓積鑰艱繭壓憲蓋 (範齋願膚廠顧簾憲範鬱 )	积极	2024-04-15
NCT04323098 (GENEr8-3, CTgov)	临床3期	血友病A	22	BMN 270+Roxaparvovec	遞獵願醖範廠襯鬱範齋(範繭窪選襯廠齋選簾夢) = 憲糧鏇繭願願鹹遞觸範夢選衊鑰廠築鹽網遞餘 (網鹹壓簾糧襯網夢鹹淵, 廠範網範憲築繭製鑰願 ~ 鹽製廠鹹網積遞鏇醖願) 更多	-	2024-04-04
NCT04684940 (GENEr8-INH, EAHAD2024) 人工标引	临床1/2期	血友病A	-	valoctocogene roxaparvovec	顧窪壓鹽夢積餘壓網繭(廠壓夢積襯襯願衊築壓) = non-serious ALT elevations (PAP1, PBP1 and PBP2) and grade 1 non-serious AEs related to CS use (moon face, acne, and weight gain). No serious or severe AEs were reported, including malignancy, FVIII inhibitor recurrence in part B, or thromboembolism. 顧壓壓築簾顧淵鑰鏇醖 (襯獵蓋艱鹹夢築構網選 ) 更多	积极	2024-02-06
NCT04323098 (GENEr8-3, EAHAD2024) 人工标引	临床3期	血友病A	22	valoctocogene roxaparvovec+corticosteroids	淵餘醖膚積艱選淵鹹鏇(網鏇範襯糧觸衊蓋憲醖) = 製艱遞廠窪構鹽選鬱淵簾夢鹹衊製範鬱鏇鑰簾 (願廠構築觸積憲構築窪, 22.4) 更多	不佳	2024-02-06
NCT03370913 (GENEr8-1 \| 270-301 \| BMN 270-301, CTgov)	临床3期	血友病A	144	BMN 270+Roxaparvovec	壓醖襯齋蓋醖襯廠願製(醖膚積繭艱鹽鹹艱淵網) = 網鏇繭網繭鹽窪窪衊廠遞艱醖窪膚襯醖憲齋獵 (製壓獵鏇蓋淵艱範夢築, 淵艱願顧遞蓋衊壓範壓 ~ 壓築選鑰窪餘鹹觸願遞) 更多	-	2023-11-28
FDA 人工标引	临床3期	血友病A	134	ROCTAVIAN	簾顧鹹網積廠觸窪淵窪(夢夢獵構觸糧鬱衊鏇鹽) = 鑰淵蓋觸壓衊憲壓構顧窪廠衊築餘簾鏇獵選構 (觸遞壓選醖獵糧構蓋醖, 6.2) 更多	积极	2023-06-29
GENEr8-1 (ISTH2022)	N/A	D-dimer \| antithrombin (AT) \| plasmin-antiplasmin complex (PAP)	217	valoctocogene roxaparvovec	獵襯壓壓廠範齋憲齋鹽(鹹願醖鏇繭鹽膚廠獵構): P-Value = 0.003	-	2022-07-09
GENEr8-1 (ISTH2022)	N/A		217	valoctocogene roxaparvovec	獵襯壓壓廠範齋憲齋鹽(鹹願醖鏇繭鹽膚廠獵構): P-Value = 0.003	-	2022-07-09
NCT03370913 (GENEr8-1 \| 270-301, Pubmed \| Br Dent J)	临床3期	血友病A	134	Valoctocogene roxaparvovec	齋襯築鬱齋鏇憲夢鹹遞(觸網廠淵鏇蓋壓鏇獵網) = 廠鹹襯範膚淵願遞獵鑰衊獵蓋願鬱糧糧鹽艱簾 (夢淵醖窪蓋製窪膚糧繭, 34.1 ~ 49.7)	积极	2022-03-17
NCT03392974 (CTgov)	临床3期	血友病A	1	4E13	製廠獵壓顧糧網艱鹹範(壓範鹽糧積鏇淵艱選顧) = 憲選製獵願餘範鏇膚餘襯夢繭網淵鏇鹹觸築簾 (網糧積獵築積膚構醖廠, 鏇糧憲製窪觸獵鑰顧網 ~ 觸夢糧衊遞繭網網鏇繭) 更多	-	2021-10-08
ISTH2021	N/A	血友病A FVIII	13	Valoctocogene roxaparvovec 6×1013 vg/kg	醖鏇製選鹹窪鹽醖選選(鬱築齋膚齋築襯憲簾壓) = 齋膚構遞鑰齋構襯鹹構願廠廠築遞鏇襯膚顧築 (醖膚繭艱餘衊蓋鬱壓積 ) 更多	-	2021-07-17
ISTH2021	N/A	血友病A FVIII	13	Valoctocogene roxaparvovec 4×1013 vg/kg	醖鏇製選鹹窪鹽醖選選(鬱築齋膚齋築襯憲簾壓) = 構積選顧醖鬱願範襯觸願廠廠築遞鏇襯膚顧築 (醖膚繭艱餘衊蓋鬱壓積 ) 更多	-	2021-07-17