Multicenter Retrospective Study on the Short- and Medium-Term Efficacy and Tolerance of Zilucoplan Therapy in a Cohort of French Patients with Anti-AChR Myasthenia Gravis

This study called "Multicenter Retrospective Study on the Short- and Medium-Term Efficacy and Tolerance of Zilucoplan Therapy in a Cohort of French Patients with Anti-AChR Myasthenia Gravis", is investigating the effects of a new treatment called Zilucoplan (generic name: ZILBRYSQ) on patients in France with a condition known as myasthenia gravis. Myasthenia gravis is an autoimmune disease that causes muscle weakness that worsens throughout the day with activity and impacts the ability to work and perform daily activities. The study aims to see if Zilucoplan can improve muscle strength and quality of life over three months, while also assessing its tolerance and safety by monitoring side effects. Researchers hope this treatment will offer significant benefits for people with this challenging condition.

开始日期2025-03-01

申办/合作机构

Centre Hospitalier Universitaire de Nice

NCT06435312

/ Enrolling by invitation临床3期

An Open-Label Extension Study to Evaluate the Long-Term Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Activity of Zilucoplan in Pediatric Study Participants With Acetylcholine Receptor Antibody Positive Generalized Myasthenia Gravis

The purpose of this study is to assess the long-term safety and tolerability of an additional 52 weeks of Zilucoplan treatment administered by subcutaneous injection once daily in pediatric study participants

开始日期2024-11-19

申办/合作机构

UCB Biopharma SRL

NCT06055959

/ Recruiting临床2/3期

A Multicenter Open-Label, Uncontrolled Study to Evaluate the Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, Safety, Tolerability, and Activity of Zilucoplan in Pediatric Study Participants From 2 to Less Than 18 Years of Age With Acetylcholine Receptor Antibody Positive Generalized Myasthenia Gravis

The purpose of this study is to assess the pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, tolerability, immunogenicity and activity of zilucoplan (ZLP) in pediatric study participants with generalized myasthenia gravis (gMG).

开始日期2024-10-16

申办/合作机构

UCB Biopharma SRL

100 项与泽勒普肽相关的临床结果

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100 项与泽勒普肽相关的转化医学

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100 项与泽勒普肽相关的专利（医药）

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项与泽勒普肽相关的文献（医药）

2024-12-01·ADVANCES IN THERAPY

Risk–Benefit Analysis of Novel Treatments for Patients with Generalized Myasthenia Gravis

Article

作者: Qi, Cynthia Z. ; Brauer, Edward ; Smith, A. Gordon ; Yang, Hongbo ; Wolfe, Gil I ; Gelinas, Deborah ; Saccà, Francesco ; Smith, A Gordon ; Chen, Xin ; Phillips, Glenn ; Qi, Cynthia Z ; Habib, Ali A ; Wolfe, Gil I. ; Habib, Ali A. ; Du, Mandy

INTRODUCTION:

This study used network meta-analysis (NMA) to inform and compare the number needed to treat (NNT), number needed to harm (NNH), and cost per improved outcome (CPIO) associated with more recently approved treatments for anti-acetylcholine receptor antibody-positive (anti-AChR Ab+) generalized myasthenia gravis (gMG).

METHODS:

Clinical trials of neonatal Fc receptor (FcRn) inhibitors, efgartigimod intravenous (IV) and rozanolixizumab, and complement inhibitors, ravulizumab and zilucoplan, versus placebo (with background conventional treatment) were included in the primary NMA to compare efficacy and safety outcomes. The outputs from the NMAs were used to estimate NNT and NNH of each treatment versus placebo. CPIO (2024 USD) was estimated for a ≥ 3- or ≥ 5-point reduction from baseline in Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) and Myasthenia Gravis-Activities of Daily Living (MG-ADL) scores. Sensitivity analyses were performed adding efgartigimod PH20 subcutaneous (SC) and eculizumab to the NMA.

RESULTS:

Efgartigimod IV had the lowest NNT versus placebo for achieving a ≥ 3- and ≥ 5-point reduction in QMG, as well as a ≥ 5-point reduction in MG-ADL, whereas rozanolixizumab had the lowest NNT for a ≥ 3-point reduction in MG-ADL. The NNH versus placebo was similar across comparator treatments. Efgartigimod IV had the lowest CPIO among all treatments for all assessed efficacy outcomes. Sensitivity analyses yielded results consistent with primary analysis and indicated that efgartigimod PH20 SC had comparable NNT and CPIO values to efgartigimod IV, whereas eculizumab had comparable NNT and higher CPIO values compared to other complement inhibitors.

CONCLUSIONS:

FcRn inhibitors and complement inhibitors assessed in this study all demonstrated clinical benefit in terms of NNT as well as an acceptable safety profile in terms of NNH. Within the limitations of this meta-analysis, efgartigimod was associated with a favorable benefit-risk profile as well as a better economic value compared to ravulizumab, rozanolixizumab, and zilucoplan as treatments for anti-AChR Ab+ gMG.

2024-10-02·Expert Review of Medical Devices

Usability of the zilucoplan prefilled syringe for the treatment of generalized myasthenia gravis: insights from a human factors validation study

Article

作者: Ashraghi, Mohammad ; Domanska, Barbara ; Boroojerdi, Babak ; Ruzhansky, Katherine ; Franchini, Alessandra ; Leite, Maria Isabel

BACKGROUND:

Generalized myasthenia gravis (gMG) is a chronic, autoimmune neuromuscular disease, often accompanied by high treatment burden. The objective of this usability study was to validate that the zilucoplan prefilled syringe (PFS) can be used safely and effectively.

METHODS:

The study recruited 75 participants representing five distinct user groups (injection-naïve gMG patients, injection-experienced gMG patients, injection-naïve caregivers, injection-experienced caregivers, and healthcare professionals), who each simulated an injection without being directed to use the instructions for use (IFU). Participants were then asked to repeat the process as directed by the IFU. Participants were assessed and use errors identified using performance-based criteria.

RESULTS:

73/75 (97.3%) participants were able to safely administer the dose of medication during the first simulated use, with or without the IFU. When utilizing the IFU, all 75 (100.0%) participants were able to administer the medication. The rate of use errors was low, with pass rates for observation-based tasks ranging from 85.3% to 100.0%, and in general, after participants were instructed to refer to the IFU, the rate of use errors was reduced.

CONCLUSIONS:

This human factors study demonstrated that the zilucoplan PFS is safe and effective for intended users, including patients with gMG and their caregivers.

2024-05-01·International journal of laboratory hematology

Complement inhibition in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: From biology to therapy

Review

作者: Fattizzo, Bruno ; Versino, Francesco

Abstract:

Complement inhibitors are the mainstay of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) treatment. The anti‐C5 monoclonal antibody eculizumab was the first treatment to improve hemolysis, thrombotic risk, and survival in PNH although at the price of a life‐long intravenous fortnightly drug. Additionally, suboptimal response may occur in up to 2/3 of patients with persistent anemia due to incomplete control of intravascular hemolysis, development of upstream C3‐mediated extravascular hemolysis (EVH), or concomitant bone marrow failure. Ravulizumab, a longer half‐life anti‐C5 developed from eculizumab, administered every 8 weeks, improved patient convenience, and reduced pharmacokinetic breakthrough hemolysis (BTH) by establishing more stable anti‐C5 concentrations. More recently, several other anti‐C5 compounds (crovalimab, pozelimab, tesidolumab, cemdisiran, zilucoplan, and coversin) are on study in clinical trials. Upstream inhibition of complement cascade was also explored with the anti‐C3 pegcetacoplan, and with the alternative pathway inhibitors iptacopan (anti‐factor B) and danicopan (anti‐factor D). These drugs efficiently target EVH and are able to improve anemia and transfusion need in suboptimal responders to anti‐C5. The route and schedule of administration (twice weekly subcutaneously for pegcetacoplan and twice or thrice oral daily dosing for iptacopan and danicopan, respectively) are very convenient but pose novel issues regarding adherence. Additionally, both anti‐C5 and upstream inhibitors do not resolve the unmet need of pharmacodynamic BTH events due to complement amplifying conditions such as infections, traumas, and surgery. In this review, we will recapitulate PNH physiopathology, clinical presentation, and diagnosis and describe available and developing drugs that will lead to a precision medicine approach for this rare though heterogenous disease.

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项与泽勒普肽相关的新闻（医药）

2025-02-10

·抗体圈

2025年有望在中国获批的15款自身免疫疾病新药

近年来，随着医学科技的不断进步，自身免疫性疾病的治疗领域迎来了诸多创新。2025年，预计有多达15款新药有望获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的批准上市，为患者带来新的治疗选择。这些新药涵盖了银屑病、类风湿关节炎、特应性皮炎、克罗恩病、重症肌无力、多发性硬化等多种适应症，以下是对这些新药的详细介绍：康方生物：古莫奇单抗作用机制：靶向IL-17的单抗适应症：中重度斑块状银屑病研发进展：2025年1月，康方生物的古莫奇单抗注射液上市申请获得CDE受理。该药物在3期临床研究中表现出色，治疗第52周时，PASI75应答率接近100%，sPGA0/1应答率接近90%，PASI90应答率超过90%，PASI100应答率超过70%。云顶新耀：伊曲莫德作用机制：S1P受体调节剂适应症：溃疡性结肠炎研发进展：2024年12月，云顶新耀的伊曲莫德上市申请获得CDE受理。该药物是一种高选择性的S1P受体调节剂，可有效减少血液循环中的炎症淋巴细胞数量。三生国健：SSGJ-608 作用机制：抗IL-17A单抗适应症：中重度斑块状银屑病研发进展：2024年11月，三生国健的SSGJ-608上市申请获得CDE受理。该药物可特异性结合人IL-17A，阻断其与受体的结合，有效抑制炎性因子释放。礼来：米吉珠单抗作用机制：抗IL-23单抗适应症：活动性克罗恩病研发进展：2024年10月，礼来的米吉珠单抗注射液及其皮下注射剂型上市申请获得CDE受理。该药物已在全球多个国家获批治疗中重度活动性溃疡性结肠炎和克罗恩病。信达生物：匹康奇拜单抗作用机制：抗IL-23p19抗体适应症：中重度斑块状银屑病研发进展：2024年9月，信达生物的匹康奇拜单抗注射液上市申请获得CDE受理。该药物在3期临床中第16周达到PASI 90的受试者比例突破80%，且具有较长的维持期给药间隔（每12周一次）。赛诺菲：替利珠单抗作用机制：CD3单抗药物适应症：1型糖尿病研发进展：2024年8月，赛诺菲的替利珠单抗注射液上市申请获得CDE受理，并被纳入优先审评。该药物可保护胰岛β细胞，延缓1型糖尿病发病。优时比：泽勒普肽作用机制：大环肽类C5补体抑制剂适应症：重症肌无力研发进展：2024年8月，优时比的泽勒普肽注射液上市申请获得CDE受理。该药物已获美国FDA批准治疗全身型重症肌无力，可自我给药，提升给药便利性。和美药业：莫米司特作用机制：PDE4抑制剂适应症：斑块状银屑病研发进展：2024年4月，和美药业的莫米司特片上市申请获得CDE受理，并被纳入优先审评。该药物可通过特异性水解cAMP调控促炎、抗炎细胞因子的产生。和铂医药、石药集团：巴托利单抗作用机制：抗FcRn单抗适应症：全身型重症肌无力研发进展：2024年6月，和铂医药向NMPA重新递交巴托利单抗治疗全身型重症肌无力的上市申请。该药物可阻断FcRn-IgG相互结合，加速体内IgG的清除。优时比：罗泽利昔珠单抗作用机制：抗FcRn的单抗适应症：重症肌无力研发进展：2023年10月，优时比的罗泽利昔珠单抗上市申请获得CDE受理。该药物已获FDA批准治疗全身性重症肌无力。中国抗体制药：舒西利单抗作用机制：抗CD22单抗适应症：类风湿关节炎研发进展：2023年9月，中国抗体制药的舒西利单抗注射液上市申请获得CDE受理。该药物可通过改变CD22的结合方式，抑制B细胞相关免疫反应。康方生物：依若奇单抗作用机制：IL-12/IL-23抗体适应症：中重度斑块状银屑病研发进展：2023年8月，康方生物的依若奇单抗注射液上市申请获得CDE受理。该药物可抑制Th1和Th17介导的异常免疫反应。罗氏：奥瑞利珠单抗作用机制：靶向CD20阳性B细胞的单抗适应症：多发性硬化研发进展：2023年7月，罗氏的奥瑞利珠单抗注射液上市申请获得CDE受理。该药物可结合到表达CD20抗原的B细胞上，抑制其功能。艾伯维：利生奇珠单抗作用机制：IL-23抗体适应症：银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎研发进展：2023年7月，艾伯维的利生奇珠单抗注射液及其皮下注射剂型上市申请获得CDE受理。该药物可选择性地拮抗IL-23。恒瑞医药：艾玛昔替尼片（SHR0302）作用机制：JAK1抑制剂适应症：特应性皮炎研发进展：2023年6月，恒瑞医药的艾玛昔替尼片在中国递交首个针对特应性皮炎的上市申请。该药物可通过调节多种与特应性皮炎病理相关的细胞因子来控制病情。希望这些新药能够尽快获批上市，为患者带来更多的治疗选择和希望。识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！请注明：姓名+研究方向！本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

优先审批临床3期上市批准申请上市

2025-02-10

·医药观澜

2025年有望在中国获批的15款自身免疫疾病新药，来自罗氏、礼来、恒瑞、信达等

▎药明康德内容团队报道针对自身免疫性疾病的治疗理念正在发生变化，新靶点、新方法和新技术不断涌现。本文将盘点15款有望在2025年获NMPA批准上市的自身免疫性疾病领域新药*，它们覆盖的适应症包括银屑病、类风湿关节炎、特应性皮炎、克罗恩病、重症肌无力、多发性硬化等等。（*本文统计范围为于2023年1月~2025年1月期间向CDE递交上市申请的新药；新药仅统计注册分类为1类、3.1类、5.1类的新药；仅盘点有望首次获批的新药，不含新适应症）图片来源：123RF 康方生物：古莫奇单抗作用机制：靶向IL-17的单抗适应症：中重度斑块状银屑病 2025年1月，康方生物1类新药古莫奇单抗注射液上市申请获得CDE受理，用于治疗中度至重度斑块型银屑病。这是康方生物自主研发的靶向IL-17的单克隆抗体（AK111），旨在治疗银屑病、强直性脊柱炎等自身免疫性疾病。3期临床研究结果显示，古莫奇单抗治疗中重度斑块型银屑病在长期维持以及进一步改善疗效方面的能力突出：治疗第52周，PASI75应答率近100%，sPGA0/1应答率近90%；PASI90应答率超90%，PASI100应答率超70%。云顶新耀：伊曲莫德作用机制：S1P受体调节剂适应症：溃疡性结肠炎 2024年12月，云顶新耀申报的5.1类新药伊曲莫德上市申请获得CDE受理，用于治疗中重度活动性溃疡性结肠炎（UC）。伊曲莫德（etrasimod）是一种每日一次口服的高选择性鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体调节剂，其可阻止淋巴细胞离开淋巴结，导致血液循环中加剧炎症的淋巴细胞数量减少。云顶新耀于2017年已从Arena公司获得了在大中华区和韩国开发、生产和商业化伊曲莫德的独家权利。三生国健：SSGJ-608 作用机制：抗IL-17A单抗适应症：中重度斑块状银屑病 2024年11月，三生国健递交的重组抗IL-17A人源化单克隆抗体注射液（SSGJ-608）上市申请获得CDE受理，用于治疗成人中重度斑块状银屑病。SSGJ-608是重组抗IL-17A人源化单克隆抗体，它可特异性结合人IL-17A，并能阻断IL-17A与其受体的结合，有效抑制炎性因子的释放，达到治疗银屑病的效果。礼来（Eli Lilly and Company）：米吉珠单抗作用机制：抗IL-23单抗适应症：活动性克罗恩病 2024年10月，礼来公司申报的米吉珠单抗（mirikizumab）注射液以及其皮下注射剂型上市申请获得CDE受理。米吉珠单抗是礼来研发的IL-23抑制剂，它可与IL-23的p19亚基结合，阻断IL-23介导的炎症反应。在全球范围内，该产品已经获美国FDA批准治疗中重度活动性溃疡性结肠炎、中重度活动性克罗恩病。此外，Evalulate曾将此款疗法列为10大潜在重磅疗法之一。中国NMPA也已经将该药纳入突破性治疗品种，拟用于治疗中重度活动性克罗恩病成人患者。信达生物：匹康奇拜单抗作用机制：抗IL-23p19抗体适应症：中重度斑块状银屑病 2024年9月，信达生物1类新药匹康奇拜单抗注射液上市申请获得CDE受理，拟用于治疗中重度斑块状银屑病。匹康奇拜单抗为一款重组抗白介素23p19亚基（IL-23p19）抗体。根据信达生物新闻稿介绍，该产品在注册3期临床中第16周达到PASI 90的受试者比例突破80%，同时具有较长的维持期给药间隔（每12周一次），有望为中重度斑块状银屑病患者带来皮损清除、生活质量改善和用药便利性提升等多方面的综合获益。赛诺菲（Sanofi）：替利珠单抗作用机制：CD3单抗药物适应症：1型糖尿病 2024年8月，赛诺菲申报的3.1类新药替利珠单抗注射液的上市申请获得CDE受理。该项上市申请已经被CDE纳入优先审评，用于成人和8岁及以上儿童1型糖尿病2期患者，以延缓3期1型糖尿病发病。1型糖尿病（T1D）是一种慢性自身免疫性疾病，由于患者的胰腺β细胞受损，导致体内分泌的胰岛素量极少甚至几乎为零。替利珠单抗（teplizumab）是一款CD3单抗药物，它能从病因上实现对胰岛β细胞的保护，进而延缓1型糖尿病发病。该产品曾入选《时代》周刊发布的2023年度最佳发明（The Best Inventions of 2023）榜单。优时比（UCB）：泽勒普肽作用机制：大环肽类C5补体抑制剂适应症：重症肌无力 2024年8月，优时比公司申报的泽勒普肽注射液（zilucoplan）上市申请获得CDE受理。这是一款每日一次经皮下给药的新型大环肽类C5补体抑制剂，已经获美国FDA批准治疗抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性的全身型重症肌无力（gMG）成年患者。与静脉给药治疗相比，zilucoplan可自我给药，因此可大大提升给药便利性。和美药业：莫米司特作用机制：PDE4抑制剂适应症：斑块状银屑病 2024年4月，和美药业申报的1类新药莫米司特片的上市申请获得CDE受理。该产品的上市申请随后被CDE纳入优先审评，用于治疗中度至重度斑块状银屑病。莫米司特片是一款PDE4抑制剂小分子创新药。PDE4是PDE家族的一员，可通过特异性水解cAMP而调控促炎、抗炎细胞因子的产生，从而在多种炎症性疾病中发挥作用。和铂医药、石药集团：巴托利单抗作用机制：抗FcRn单抗适应症：全身型重症肌无力巴托利单抗（HBM9161）是一种全人源单克隆抗体，可阻断FcRn-IgG相互结合，加速体内IgG的清除，从而达到有效治疗致病性IgG介导的自身免疫性疾病的效果。2024年6月，和铂医药宣布已完成3期临床试验的扩展研究，在未招募新患者的情况下收集了更多长期安全性数据，并向NMPA重新递交巴托利单抗治疗全身型重症肌无力的上市申请。此外，2022年10月，和铂医药与石药集团全资子公司恩必普药业有限公司达成一项超10亿元人民币的授权协议，在大中华区共同开发巴托利单抗。优时比：罗泽利昔珠单抗作用机制：抗FcRn的单抗适应症：重症肌无力 2023年10月，优时比申报的3.1类新药罗泽利昔珠单抗（rozanolixizumab）的上市申请获得CDE受理。这是一款具高亲和性、皮下注射、靶向FcRn的人源化单克隆抗体。该产品已经获FDA批准治疗全身性重症肌无力（gMG）成人患者，这些患者经测试为乙酰胆碱受体（AChR）抗体或肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）抗体阳性。中国抗体制药：舒西利单抗作用机制：抗CD22单抗适应症：类风湿关节炎 2023年9月，中国抗体制药1类新药舒西利单抗注射液的新药上市申请获得CDE受理，拟用于治疗类风湿关节炎。舒西利单抗是一款抗CD22单抗，其核心优势在于其新颖独特的作用机理：它通过改变CD22的结合方式，招募相关抑制分子，进而抑制B细胞相关免疫反应。由于并未损伤到B细胞，该药不影响B细胞在免疫系统中发挥正常作用，从而在安全性方面有显著优势。康方生物：依若奇单抗作用机制：IL-12/IL-23抗体适应症：中重度斑块状银屑病 2023年8月，康方生物靶向IL-12/IL-23的全人源单克隆抗体依若奇单抗注射液的上市申请获CDE受理，用于治疗中度至重度斑块型银屑病。依若奇单抗（AK101）靶向IL-12和IL-23的p40亚基并与之结合，通过抑制Th1和Th17介导异常免疫反应，从而达到治疗银屑病的目的。罗氏（Roche）：奥瑞利珠单抗作用机制：靶向CD20阳性B细胞的单抗适应症：多发性硬化 2023年7月，罗氏申报的奥瑞利珠单抗注射液（ocrelizumab）的新药上市申请获得CDE受理。这是罗氏开发的靶向CD20阳性B细胞的单抗药物，此前已在全球多个国家获批治疗复发型多发性硬化（RMS）或原发进展型多发性硬化（PPMS）患者。奥瑞利珠单抗在机理上可结合到某些表达CD20抗原的B细胞上，抑制其功能；但不能结合干细胞或浆细胞，因此免疫系统的重要功能得以保留。同时，该产品被设计为一种注射药物，每年只需输注两次，有望显著改善多发性硬化患者的依从性。艾伯维（AbbVie）：利生奇珠单抗作用机制：IL-23抗体 2023年7月，艾伯维申报的3.1类新药利生奇珠单抗注射液及其皮下注射剂型上市申请获CDE受理，具体适应症尚未披露。利生奇珠单抗（risankizumab）是一种人源化、IgG1亚型的单克隆抗体，可以借由与IL-23的p19亚基结合而选择性地拮抗IL-23。IL-23是一种与炎症有关的细胞因子，被认为与许多慢性免疫疾病有关。Risankizumab此前已在美国、欧盟获批用于治疗银屑病、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎等等。恒瑞医药：艾玛昔替尼片（SHR0302）作用机制：JAK1抑制剂适应症：特应性皮炎艾玛昔替尼（ivarmacitinib）是一种口服高选择性的JAK1抑制剂。研究显示，JAK1抑制剂通过调节多种与特应性皮炎病理相关的细胞因子来控制病情。2023年6月，艾玛昔替尼片在中国递交首个针对特应性皮炎的上市申请，并于其后再次递交多次新适应症上市申请，覆盖青少年特应性皮炎、类风湿性关节炎、斑秃等。希望这些新药早日来到患者身边，尽快造福患者！参考资料： [1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网. [2]各公司官网及公开资料本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

上市批准申请上市临床3期

2025-01-26

·化学经纬

新药研发新趋势：融合氮杂环的使用

药物研发新趋势：融合氮杂环的兴起在现代药物研发的舞台上，融合氮杂环化合物正逐渐成为一颗耀眼的新星。随着科学技术的不断进步，药物的结构和性质也在快速演变。最近美国亚利桑那大学的一项研究对2013年至2023年间美国FDA批准的小分子药物进行了深入分析，揭示了融合氮杂环化合物在新药研发中的重要性。本文将为您系统总结这项研究的主要内容，带您走进药物化学的新视野。研究背景 2013年至2023年间，FDA批准了321种新小分子药物，其中82%含有至少一个氮杂环，这一比例相较于过去几十年的59%有了惊人的增长。此外，每种药物的氮杂环数目也显著增加，大量药物含有两个(33%)、三个(23%)或四个(8%)氮杂环，并且有两个药物含六个氮杂环的结构。 From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655 下图是美国FDA批准的独特新小分子药物集中出现的前35个氮杂环，排名前五位的是吡啶，哌啶，吡咯烷，哌嗪和嘧啶。与从FDA成立到2012年12月的前25种氮杂环化合物进行比较，揭示了一些显著变化。在前五种最常见的氮杂环化合物中，吡啶已经取代了哌啶，成为第一位，后者降至第二位；吡咯烷已经从第五位跃升至与哌啶并列的第二位；哌嗪从第三位降至第四位；而嘧啶则是一个新面孔，跻身第五位，较之前的第十位大幅上升。 From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655 融合氮杂环对2013年到2023年间美国FDA批准的小分子药物中的氮杂环结构分析表明，一个关键的新的显著增长趋势是使用不同类型的融合氮杂环，其中大多数在早期的研究中是不存在的，这一趋势主要受到新批准的抗癌药物的推动。融合氮杂环的优势融合氮杂环化合物因其在药物中的多功能性和结构多样性而备受青睐。这些化合物不仅增强了药物的效力和选择性，还提高了药物的生物利用度和稳定性。在新批准的药物中，融合氮杂环的出现频率和多样性都有显著提升，尤其是在抗癌领域。融合氮杂环的应用实例在这项研究中，多个新药的成功案例展示了融合氮杂环化合物的巨大潜力。以下是融合氮杂环在最近十年FDA批准药物中的具体应用： 01 吡咯并嘧啶共有六种新的吡咯并嘧啶类药物获得批准，所有这些药物都是激酶抑制剂，其中三种用于治疗癌症。Abrocitinib（2022年1月批准）和Baricitinib（2018年5月批准）分别包含张力性环丁烷和氮杂环丁烷环作为其结构的一部分，其中Abrocitinib用于治疗湿疹，Baricitinib用于治疗类风湿性关节炎。Ritlecitinib（2023年6月批准），其结构中含有活性丙烯酰胺取代基和4-取代的吡咯并嘧啶，与Abrocitinib和Baricitinib类似，用于治疗斑秃（脱发）。 From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655 02 吡唑并嘧啶五种新的含有吡唑并嘧啶的药物已经获得批准，它们都是用于治疗癌症的激酶抑制剂。值得注意的是，这些吡唑并嘧啶中有三种是吡唑并[3,4-d]嘧啶，另外两种是异构体吡唑并[1,5-a]嘧啶。其中Larotrectinib是用于治疗实体肿瘤的一种首创新药，它具有两个手性吡咯烷取代基，而快速批准用于治疗非小细胞肺癌药物Repotrectinib最引人注目的地方是其吡唑并嘧啶结构被包含在一个手性大环酰胺中。 From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655 03 吡咯并吡啶吡咯并吡啶是另一种新兴的融合氮杂环类化合物，已有五种新的成员获得批准，其中四种属于吡咯并[2,3-b]吡啶，还有一种是HIV/AIDS药物Fostemsavir（2020年7月批准），属于吡咯并[2,3-c]吡啶类。该类别的两种药物，即抗癌药物Venetoclax（2016年4月批准），用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和急性髓性白血病（AML））以及肽类药物Zilucoplan（2023年10月批准），用于治疗重症肌无力。最后，激酶抑制剂Pexidartinib（2019年8月批准）和Pemigatinib（2020年4月批准）分别用于治疗腱鞘巨细胞肿瘤（TGCT）和胆管癌。 From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655 04 吲唑吲唑是另一种新兴的融合氮杂环，有五个成员被批准，包括Belumosudil，Lenacapavir，Zavegepant，Entrectinib和Niraparib。Entrectinib (2019年8月批准)是一种含吡唑的酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗非小细胞肺癌，而Niraparib(2017年3月批准)以聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)为靶点，并被用于治疗卵巢癌。 From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655 05 吡唑并吡啶在此期间，已有三种含吡唑并吡啶的药物获得批准，包括Riociguat和它的去甲基含氟衍生物Vericiguat。Selpercatinib(2020年5月批准)是一种新的富含氮杂环的激酶抑制剂，用于治疗RET基因突变的癌症患者。 From:J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655 未来展望随着新药的不断涌现，我们可以预见，融合氮杂环化合物将在未来的药物治疗中扮演更加重要的角色。这些复杂的化学结构不仅为患者带来了新的希望，也为药物化学家提供了新的挑战和机遇。随着对融合氮杂环的深入研究，我们有望开发出更有效、更安全的药物，以应对各种复杂的疾病挑战。乐研密切跟踪新药研发的最近进展，目前已开发出众多结构新颖的融合氮杂环分子砌块，部分产品展示如下：参考文献 Marshall, C. M.; et al. An Update on the Nitrogen Heterocycle Compositions and Properties of U.S. FDA-Approved Pharmaceuticals (2013–2023). J. Med. Chem. 2024, 67, 11622–11655

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外链

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-	泽勒普肽	-	DB15636

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
重症肌无力	日本	UCB Japan Co. Ltd.	2023-09-25

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肌萎缩侧索硬化	临床3期	美国	Ra Pharmaceuticals, Inc.	2020-07-29
新型冠状病毒感染	临床2期	比利时	UCB Pharma GmbH	2020-05-22
低氧性呼吸衰竭	临床2期	比利时	UCB Pharma GmbH	2020-05-22
免疫介导的坏死性肌病	临床2期	美国	Ra Pharmaceuticals, Inc.	2019-11-07
免疫介导的坏死性肌病	临床2期	法国	Ra Pharmaceuticals, Inc.	2019-11-07
免疫介导的坏死性肌病	临床2期	荷兰	Ra Pharmaceuticals, Inc.	2019-11-07
免疫介导的坏死性肌病	临床2期	英国	Ra Pharmaceuticals, Inc.	2019-11-07
坏死性肌病	临床2期	美国	Ra Pharmaceuticals, Inc.	2019-11-07
坏死性肌病	临床2期	法国	Ra Pharmaceuticals, Inc.	2019-11-07
坏死性肌病	临床2期	荷兰	Ra Pharmaceuticals, Inc.	2019-11-07

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04225871 (RAISE-XT, AAN2024)	临床3期	重症肌无力 acetylcholine receptor autoantibody-positive (AChR Ab+)	200	Zilucoplan 0.3 mg/kg	壓窪選願夢鹽餘鬱襯壓(蓋廠積糧餘製願醖顧顧) = 繭築獵餘鑰願網鹹鑰衊鏇憲窪憲願選衊製遞餘 (窪廠觸鏇顧範鏇製衊鏇 ) 更多	积极	2024-04-09
NCT04225871 (RAISE-XT, MDA2024) 人工标引	临床3期	重症肌无力 acetylcholine receptor autoantibody-positive	200	continued zilucoplan or placebo swtiched to zilucoplanzilucoplan	膚願繭鹹鬱糧積觸憲糧(鹽蓋鏇廠夢鏇糧窪顧顧) = 製簾夢廠膚衊襯鹹鬱餘選遞繭製鏇鹹鹹廠選鏇 (遞製鏇製壓顧艱蓋夢襯 ) 更多	积极	2024-03-03
				Zilucoplan 0.3 mg/kg	壓遞壓糧製餘餘憲廠網(簾衊觸糧廠網築鏇淵餘) = 膚獵齋壓鬱積鹹築憲製築艱鹹範艱糧艱餘鹽憲 (艱襯衊範廠鹽廠餘襯衊 ) 更多
NCT04115293 (RAISE, FDA) 人工标引	临床3期	重症肌无力	174	ZILBRYSQ	繭選鏇鏇範餘膚範鑰蓋(鹹觸餘憲膚鏇鏇觸廠積) = 鑰襯範餘顧獵願網艱廠遞膚夢廠築餘鏇鏇網蓋 (蓋憲鹽鏇選構築鬱壓構, -5.28 ~ -3.50) 更多	积极	2023-10-17
				Placebo	繭選鏇鏇範餘膚範鑰蓋(鹹觸餘憲膚鏇鏇觸廠積) = 糧衊鏇餘膚鹽顧夢襯積遞膚夢廠築餘鏇鏇網蓋 (蓋憲鹽鏇選構築鬱壓構, -3.17 ~ -1.43) 更多
NCT04382755 (ZILU-COV, CTgov)	临床2期	低氧性呼吸衰竭 \| 新型冠状病毒感染	81	Zilucoplan® (Group A (Active))	壓膚襯繭醖壓糧鑰築鏇(壓鹽構蓋襯糧艱襯範顧) = 膚餘糧鹽淵鹽醖艱築選繭簾範廠膚築醖鬱蓋蓋 (獵範壓鬱糧餘蓋襯獵壓, 醖築壓遞遞醖艱繭顧構 ~ 簾醖獵憲積壓鏇艱範襯) 更多	-	2023-09-14
				Placebo (Group B (Control))	壓膚襯繭醖壓糧鑰築鏇(壓鹽構蓋襯糧艱襯範顧) = 壓膚製網構餘觸醖糧餘繭簾範廠膚築醖鬱蓋蓋 (獵範壓鬱糧餘蓋襯獵壓, 醖鹹遞廠鹹鏇簾選選窪 ~ 選鬱顧蓋築簾淵繭構鑰) 更多
NCT04436497 (HEALEY Trial-Zilucoplan Arm, CTgov)	临床2/3期	肌萎缩侧索硬化	162	Zilucoplan (Zilucoplan)	繭艱網構鏇醖襯壓獵鑰(襯顧願鹹鬱齋築襯選窪) = 選憲壓鹽廠醖鹹蓋範簾簾壓夢憲艱鹹糧鏇蓋願 (鬱願壓鹽網製蓋蓋觸鑰, 獵夢衊積衊構艱構鹹鹽 ~ 網構簾繭鹹鏇淵鬱範積) 更多	-	2023-07-25
				Matching Placebo (Matching Placebo)	繭艱網構鏇醖襯壓獵鑰(襯顧願鹹鬱齋築襯選窪) = 築鏇範鬱鏇窪襯製憲鹽簾壓夢憲艱鹹糧鏇蓋願 (鬱願壓鹽網製蓋蓋觸鑰, 鑰襯憲網憲餘範範鑰選 ~ 壓繭淵廠鏇糧鹹鹹簾積) 更多
EAN2023	N/A	-	-	Zilucoplan 0.3 mg/kg	窪繭淵窪齋憲繭鏇膚糧(鑰鹹鬱鏇醖繭淵選醖網) = Mean (standard deviation) changes from double-blind baseline in MG-ADL score continued to decrease through Extension Week 12 and were maintained through to Extension Week 48 (Week E48) for the zilucoplan and placebo-switch groups: âˆ’5.95 (4.14) and âˆ’6.85 (5.13) at Week E48, respectively 窪觸鏇築積齋鹽鑰鹹鑰 (蓋選鑰積鹹餘鑰餘鏇願 ) 更多	-	2023-06-28
NCT04115293 (RAISE, EAN2023)	临床3期	重症肌无力	174	Zilucoplan 0.3 mg/kg	廠構壓願築夢憲淵窪夢(築積憲鏇蓋選網觸網膚) = 夢襯廠襯廠鹹網積廠憲壓壓製製鬱壓鏇憲鏇醖 (醖醖艱廠壓廠糧繭範鹽 ) 更多	积极	2023-06-28
				Placebo	廠構壓願築夢憲淵窪夢(築積憲鏇蓋選網觸網膚) = 製顧淵鏇鹽鬱鑰構憲壓壓壓製製鬱壓鏇憲鏇醖 (醖醖艱廠壓廠糧繭範鹽 ) 更多
EAN2023	临床3期	重症肌无力 AChr-Ab+	-	Eculizumab	選夢構餘齋餘製壓製繭(顧顧鬱淵獵製願獵築襯) = 窪壓醖淵簾顧築鹹積蓋膚簾艱獵餘積醖繭蓋憲 (顧鹽艱窪繭夢簾襯鏇獵, -2.67 ~ -1.67)	积极	2023-06-28
				Ravulizumab	選夢構餘齋餘製壓製繭(顧顧鬱淵獵製願獵築襯) = 淵夢簾壓壓繭遞窪艱願膚簾艱獵餘積醖繭蓋憲 (顧鹽艱窪繭夢簾襯鏇獵, -2.67 ~ -1.67)
NCT04225871 (RAISE-XT, MDA2023) 人工标引	临床3期	重症肌无力	199	zilucoplan 0.3 mg/kg	廠糧夢壓築艱選遞憲獵(糧築願鹽淵網獵衊簾鏇) = 憲築壓觸願獵夢網醖獵構襯壓鏇構淵積選繭網 (遞夢膚膚蓋選醖鬱顧窪 ) 更多	积极	2023-03-19
				zilucoplan 0.3 mg/kg (zilucoplan group)	選範構製選鬱膚夢鹹廠(夢襯廠鏇醖窪願壓糧簾) = 艱鹽醖鹹遞鏇構簾鹹鑰醖鹹觸艱觸構製壓願製 (構顧鬱糧遞築艱選鹽醖, -7.44 ~ -5.15)
NCT04115293 (RAISE, CTgov)	临床3期	重症肌无力	174	Placebo	繭簾鏇鏇獵醖壓餘簾淵(鏇蓋廠願壓願願淵廠構) = 鑰夢獵壓網繭夢醖獵壓觸築鹹網顧鹽網遞襯蓋 (蓋遞獵網鏇憲廠膚衊積, 簾觸糧範鑰艱糧膚艱襯 ~ 廠遞鹽觸鑰鑰壓膚觸獵) 更多	-	2023-01-17