全球新药进展早知道 06-07

2023-06-07

临床研究临床结果

药物研发进展

1.杨森创新药物乌司奴单抗在中国获批儿童银屑病适应症

6月5日，强生（Johnson & Johnson）旗下杨森公司（Janssen）中国宣布，其创新药物喜达诺（乌司奴单抗注射液，规格：45mg/0.5ml/支）获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗对其他系统性治疗或光疗应答不足或无法耐受的6岁及以上儿童和青少年（体重60公斤至100公斤）中重度斑块状银屑病患者。此前，该药已在中国获批用于治疗成人中度至重度斑块状银屑病。银屑病俗称“牛皮癣”，是一种慢性、复发性、炎症性疾病。据文献报道，目前中国儿童银屑病发病率为0.18%至0.3%，意味着约40万名儿童在承受着疾病的影响。其中，斑块状银屑病占比70%，是儿童银屑病中最为常见的类型。患儿不仅要忍受皮肤瘙痒难愈等不适症状，还会因此遭到偏见和歧视，易产生自卑、焦虑、回避等心理，生活质量和心理健康承受着极大的压力和影响。乌司奴单抗（ustekinumab）是一款全人源“双靶向”白细胞介素12（IL-12）和白细胞介素23（IL-23）抑制剂，它通过抑制银屑病发病机制上游的IL-12/IL-23共有P40亚单位发挥作用，阻断Th17细胞产生的IL-17等致炎因子，达到抑制炎症、缓解皮损的效果。杨森全球药物研发副总裁、亚太研发中心负责人李自力博士表示：“银屑病患儿亟需更多的治疗选择。得益于国家药品监督管理局鼓励儿童用药研发的相关政策和以科学为本的创新举措，我们很高兴能将喜达诺这一全新药物带给中国的银屑病患儿，并实现我们为自身免疫性疾病患者提供有意义治疗方案的承诺。”杨森中国总裁郑磊女士表示，杨森中国始终践行着对中国银屑病患儿的关爱与承诺，全力加速为他们带来变革性疗法和创新治疗方案。他们深切关注着银屑病患者的未尽之需，助力提升创新药物的可及性，进一步减轻患者疾病负担。

2.传奇生物ASCO口头报告BCMA CAR-T产品最新临床数据

6月5日，传奇生物公布了3期CARTITUDE-4研究数据。结果显示，在中位随访16个月时，与标准治疗方案（SOC）相比，西达基奥仑赛降低了既往接受过1-3线治疗且来那度胺耐药的多发性骨髓瘤成人患者74%的疾病进展或死亡风险。该研究数据在2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上以简报和口头报告形式亮相，并在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表。该研究结果还将于6月10日举办的欧洲血液学协会（EHA）混合大会的全员会议上公布。西达基奥仑赛（cilta-cel，英文商品名：Carvykti）是一种靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。2017年12月，杨森与传奇生物签订了全球独家许可和合作协议，以开发和商业化该产品。2022年2月，西达基奥仑赛获得美国FDA批准，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者；2022年5月和9月，该药又先后获得欧盟委员会（EC）和日本厚生劳动省（MHLW）批准上市。在中国，西达基奥仑赛已递交新药上市申请，并被纳入优先审评和突破性治疗品种。此次公布临床数据的CARTITUDE-4研究比较了西达基奥仑赛与标准治疗（SOC）在多发性骨髓瘤患者中的疗效。试验中符合条件的患者既往接受过1-3线治疗（包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）且对来那度胺耐药。传奇生物首席医学官Mythili Koneru博士表示：“来自CARTITUDE-4的数据显示患者在首次复发后获得了显著的疗效。cilta-cel对急需另一种治疗选择的多发性骨髓瘤患者展现的潜力让我们备受鼓舞。”

3. Bellerophon公司一氧化氮疗法治疗纤维化间质性肺病III期失败

6月5日，Bellerophon Therapeutics公司宣布，其领先资产INOpulse治疗纤维化间质性肺病（fILD）III期REBUILD研究未达到主要终点。受此影响，该公司股价跌幅超过86%。REBUILD研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床，旨在评估INOpulse治疗fILD患者的安全性和有效性。研究共纳入145名受试者，随机分组接受INOpulse（剂量iNO45，45μg/kg IBW/hr）和安慰剂治疗。主要终点是16周治疗后，通过活动记录仪测量的中度至剧烈体力活动(MVPA)变化。结果显示，该试验未达到主要研究终点，iNO45表现比安慰剂每天差5.49分钟(p=0.2646)。次要终点方面，iNO45与安慰剂组差异极小，没有得到统计学意义上的改善。安全性方面，INOpulse耐受性良好，与II期研究一致，未发现新的安全性信号。INOpulse是一种药物-器械联合疗法，可通过输送装置和鼻插管将吸入式一氧化氮(iNO)直接送到患者的肺部，从而帮助血管（动脉）扩张，降低肺部血压，减少右心室的压力。由于吸入的一氧化氮在与血液接触后会迅速失活，因此该产品可以局部作用，全身性毒性很小。

4.渤健终止一项LRRK2突变相关帕金森病患者的III期临床研究

6月5日，渤健宣布，计划修改小分子LRRK2抑制剂BIIB122的临床开发计划，将终止与合作伙伴Denali Therapeutics共同推进的用于LRRK2突变相关帕金森病患者的III期LIGHTHOUSE研究项目。LIGHTHOUSE是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床，旨在评估BIIB122在LRRK2突变相关帕金森病患者中的疗效和安全性。该研究计划纳入400名受试者，随机分组接受BIIB122和安慰剂治疗，原定在2031年完成。渤健表示，做出终止决定是考虑到该研究的复杂性，包括漫长的时间表。这些修改并非基于BIIB122研究的任何安全性或有效性数据。BIIB122（DNL151）是Denali开发的一款LRRK2抑制剂。2020年，渤健与Denali就针对LRRK2基因的帕金森项目达成合作，首付款超过10亿美元，包括5.6亿美元现金和4.65亿美元股权投资，此外Denali也有资格获得高达11.25亿美元的潜在里程碑金。渤健官网显示，在修改临床开发计划之前，BIIB122正在开展两项全球后期临床试验：2022年5月启动的针对早期帕金森病患者的IIb期LUMA研究，以及2022年9月启动的针对LRRK2突变相关帕金森病患者的III期LIGHTHOUSE研究。

5.Moderna个体化mRNA癌症疫苗组合疗法最新研究数据亮眼

6月6日，Moderna和默沙东（MSD）公布了来自临床2b期随机试验KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201的次要终点无远处转移生存期（DMFS）的结果，该临床试验评估了个体化新抗原疗法（INT）mRNA-4157（V940）与默沙东的抗PD-1疗法Keytruda组合，在经手术切除高风险黑色素瘤（III/IV期）患者中的疗效与安全性。在总意向治疗（ITT）人群中，mRNA-4157与Keytruda联合的辅助治疗在DMFS上显示出统计学显著和临床有意义的改善，与单独使用Keytruda相比，降低肿瘤产生远处转移或死亡的风险达65%（HR=0.347，95% CI：0.145-0.828]；单侧P值=0.0063）。Moderna与默沙东所开发的在研mRNA-4157癌症疫苗包含编码最多34种新抗原的单一合成mRNA分子，这些新抗原是根据每位患者肿瘤独特的DNA序列突变特征通过算法设计而成。当将此癌症疫苗注射入体内时，这些RNA所携带的新抗原序列会被翻译成蛋白质，并通过体内的抗原呈递，刺激产生T细胞抗肿瘤反应。根据KEYNOTE-942的数据，美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）分别授予mRNA-4157与Keytruda组合突破性疗法认定（BTD）和PRIME资格，作为辅助疗法用以治疗完全切除后的高风险黑色素瘤患者。KEYNOTE-942是一项正在进行的随机、开放标签的2b期试验，招募了157名高风险III/IV期黑色素瘤患者。试验主要终点是无复发生存期（RFS），定义为从首次接受Keytruda治疗到首次复发（局部、区域或远处转移）、新的原发黑色素瘤出现或任何原因导致的死亡的时间。次要终点包括无远处转移生存期（DMFS）和安全性。

6.百济神州公布 HER2双抗最新临床数据

6月6日，百济神州在ASCO大会口头报告了HER2双抗泽尼达妥单抗治疗既往经治的HER2扩增性胆道癌的关键性2b期HERIZON-BTC-01研究的结果。本次公布的数据显示，在HER2阳性患者中，经独立中心审查（ICR）确认的客观缓解率（cORR）为41%。泽尼达妥单抗（zanidatamab，ZW25）是一种双特异性抗体，可以同时结合两个非重叠的HER2表位，即双互补位结合。这种独特的设计可形成多种作用机制，包括双重阻断HER2信号、增强结合并去除细胞表面的HER2蛋白、强有力的抗体效应子功能，以增进在患者中的抗肿瘤活性。此前，美国FDA曾授予该在研药治疗胃癌和卵巢癌的孤儿药资格，以及一线治疗胃食管腺癌的快速通道资格。它还在中国被纳入突破性治疗品种，拟单药治疗既往接受系统化疗失败的HER2阳性的局部晚期不可切除或转移性胆道癌。2018年11月，百济神州与Zymeworks公司就两款在研HER2靶向双特异性抗体药物ZW25和ZW49的临床开发和推广达成合作。这项授权合作涉及金额高达约4.3亿美元，百济神州也由此获得这两款候选药物在亚洲（日本除外）、澳大利亚和新西兰的开发和推广的独家授权。此次在ASCO大会口头报告的HERIZON-BTC-01试验是一项开放标签的全球2b期研究，针对先前接受过含吉西他滨治疗的HER2扩增的局部晚期不可切除或转移性胆道癌患者。根据研究者得出的结论，关键性HERIZON-BTC-01研究结果表明，HER2双特异性抗体泽尼达妥单抗在一线治疗难治性HER2阳性胆道癌患者中表现出快速、持久的反应和可控的安全性。

7.NASH创新组合疗法最新2b期试验结果积极

6月6日，Akero Therapeutics公布了SYMMETRY临床2b期试验的扩展队列（N=31，队列D）的顶线数据。分析显示，与基线相较，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者在使用在研药品efruxifermin（EFX）与GLP-1受体激动剂联合疗法治疗12周后，其肝脂肪相对减少了65%，显著高于单独使用GLP-1受体激动剂疗法的患者（10%）。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一种严重形式，与世界各地的肥胖和糖尿病流行密切相关。NASH的特征是肝脏中脂肪的过度积累，引起肝细胞的应激反应和损伤，导致炎症和纤维化，严重患者可进展为肝硬化、肝衰竭、癌症并最终死亡。NASH是美国和欧洲肝移植的主要原因。Efruxifermin（EFX）曾名为AKR-001，是Akero的NASH主要候选药物。它模拟天然FGF21的生物活性，旨在减少肝脏脂肪和炎症、逆转纤维化、增加胰岛素敏感性和改善脂蛋白水平。这种整体治疗方法提供了解决NASH复杂、多系统疾病状态的潜力，包括改善与心血管疾病相关的脂蛋白风险因素。分析显示，使用EFX与GLP-1受体激动剂疗法联合治疗的患者，88%的患者在第12周时肝脂肪已经恢复正常，而单独使用GLP-1治疗的患者中，该比例仅为10%。

8.康宁杰瑞公布HER2双抗联合PD-L1/CTLA-4双抗治疗实体瘤II期数据

6月6日，康宁杰瑞宣布，在2023年ASCO年会上公布了KN026联合KN046的无化疗方案II期KN026-203研究更新数据。KN026-203是一项单臂、开放、多队列、多中心II期临床研究，旨在评估KN026联合KN046治疗HER2阳性恶性实体瘤的有效性和安全性。患者接受KN046(iv.5mg/kg Q3W)联合KN026(iv.30mg/kg Q3W,C1D1,D8负荷)治疗，直至疾病进展、出现不可接受的毒性或患者退出，以研究者根据 RECIST 1.1 每6周一次评估的客观缓解率（ORR）和中位缓解持续时间(DOR)为主要终点。KN026是康宁杰瑞采用具有自主知识产权Fc异二聚体平台技术(CRIB)开发的HER2双特异性抗体，可同时结合HER2的两个非重叠表位，导致HER2信号阻断，优于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联用的效果，如展示出更高的亲和力，在HER2阳性肿瘤细胞株中具备优效的肿瘤抑制作用。同时，KN026对HER2中低表达肿瘤和曲妥珠单抗抗性细胞株也有抑制作用。KN046是康宁杰瑞研发的PD-L1/CTLA-4双特异性抗体，具有自主知识产权。KN046创新设计包括：采用机制不同的CTLA-4与PD-L1单域抗体融合组成；可靶向富集于PD-L1高表达的肿瘤微环境及清除抑制肿瘤免疫的Treg。

9.翰森制药超14亿元引进！EGFR/cMet双抗在中国获批临床

6月5日，翰森制药发布公告称，其获普米斯生物授权开发的1类新药HS-20117（引进项目名为PM1080）已经在中国获得临床试验默示许可，拟开发治疗晚期实体瘤。公开资料显示，HS-20117是一种EGFR/cMet双特异性抗体药物，翰森制药于2022年与普米斯生物达成超14亿元合作，获得该产品在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）的开发和商业化独家权利。公开资料显示，EGFR突变是多种癌症尤其是非小细胞肺癌（NSCLC）中的重要驱动因素，在中国及亚洲NSCLC患者中，EGFR突变比例高达30%~40%，因此EGFR靶点临床研究显得尤为重要。而cMet扩增是EGFR-TKI耐药的重要机制，EGFR/cMet双特异性抗体对非小细胞肺癌和其他癌症的治疗显示出较好的临床获益。根据翰森制药公告及此前新闻稿介绍，HS-20117是一种EGFR/cMet双特异性抗体药物。基于在临床前研究中观察到的良好的生物学特性、药效和药代动力学（PK）特性，HS-20117具有能够同时阻断EGFR和cMet的信号传导，抑制肿瘤生长和存活等作用的治疗潜力。翰森制药引进该产品，旨在进一步开发其单药或与公司研发的三代EGFR-TKI阿美替尼联用的临床价值，为全球肺癌患者带来新的治疗方向，并延长生存期。

行业资讯

博笛生物与Eikon联合开发创新双激动剂，有望增强抗肿瘤免疫活性

日前，博笛生物制药公司（以下简称博笛生物）与Eikon Therapeutics公司签署独家临床许可协议，对其TLR7/8 TLR7/8双激动剂项目进行共同临床研发和商业化。根据该许可协议，Eikon Therapeutics获得了博笛生物TLR7/8新型免疫调节剂项目的全球开发和商业化权利。博笛生物是一家临床阶段的生物技术公司，专注于开发和商业化用于癌症治疗的新型免疫疗法，旗下一系列TLR7/8激动剂抗肿瘤治疗药物正在美国进行临床试验，其中包括处于临床1期和2期的单药研究，以及与抗PD-1/PD-L1单克隆抗体联用的临床研究。Eikon Therapeutics则是一家致力于通过工程和科学的结合推进突破性治疗药物的新药研发公司。Eikon的自主技术平台基于诺贝尔奖技术——超分辨率显微镜技术、先进的工程技术和高性能计算工具，可以实时观测蛋白分子在活细胞内的运动，旨在为患有严重疾病的患者带来具有重要临床意义的新药。博笛生物旗下TLR7/8激动剂的基本原理是激活先天和适应性免疫反应，从而在与PD-1/PD-L1单抗联合使用时增强抗肿瘤免疫活性。这些新型TLR7/8激动剂在1期临床试验中显示出可靠的安全性，已有150多名肿瘤患者接受了单药或与抗PD-L1抗体的联合治疗。该独家许可协议还包括了开发基于Toll样受体配体的抗体偶联药物（TLAC）。Eikon首席执行官Roger Perlmutter博士在2022药明康德全球论坛上指出，这一系统能够以空间分辨率达到10纳米，时间上分辨率达到10毫秒的精度追踪细胞中蛋白的运动。蛋白运动的观察结果与建模细胞内稳态和药物效应有非常直接的关系。他说道：“过去，我们关于细胞生物化学的几乎所有知识，都来自冷冻后的样本，或是固定后的样本。我们过去从来没有真的了解过蛋白质的动态，但现在我们的视野已经不同了。”

机构