Intismeran Autogene

研究证实，T细胞靶向突变衍生表位（新抗原）能够有效激发抗肿瘤反应。相较于单独使用检查点抑制剂（CPI），以新抗原为靶点，联合CPI对患者进行免疫接种，有望引发更显著的抗肿瘤效果。 而mRNA-4157作为前沿的脂质包裹型mRNA个性化癌症疫苗，借助先进的专有算法精准筛选编码新抗原。其独特之处在于，能够诱导机体产生特异性识别新抗原的T细胞，从而精准锁定并攻击肿瘤细胞。目前，《癌症免疫治疗杂志》公布的Ⅰ期临床研究（NCT03313778），已披露了mRNA-4157在实体瘤治疗领域的最新进展，初步数据令人鼓舞，为无药可用或术后想要预防肿瘤复发/转移的实体瘤患者，带来全新的治疗选择！ mRNA-4157联合帕博利珠单抗暴击实体瘤，缓解率飙升至50%，中位无进展生存超9个月 《癌症免疫治疗杂志》报道的这项针对mRNA-4157的研究，共纳入79例实体瘤患者，涵盖非小细胞肺癌（NSCLC）、小细胞肺癌（SCLC）、黑色素瘤、膀胱癌、HPV阴性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、高微卫星不稳定（MSI-h）或高肿瘤突变负荷（TMB）癌症。患者被分为两组：16例已切除实体瘤患者接受mRNA-4157单药治疗，63例患者采用mRNA-4157与帕博利珠单抗联合治疗。 结果显示：在联合治疗组中：3名患者达到完全缓解（CR），分别为1例头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、1例MSI-h结直肠癌（CRC）、1例MSI-h前列腺癌。 8名患者实现部分缓解（PR） ，涉及膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）、小细胞肺癌（SCLC）、MSI-h子宫内膜癌等。 在10名未接受过检查点抑制剂（CPI）治疗的HPV阴性HNSCC患者中， 联合治疗的缓解率高达50% （1例CR、4例PR、4例病情稳定SD）， 中位无进展生存期（mPFS）达9.8个月 ，显 著优于已公布的帕博利珠单抗单药疗法（缓解率约14.6%，mPFS仅2.0个月） 。 ▲截图源自“JIC” 综上，mRNA-4157安全性良好，与帕博利珠单抗联合治疗展现出显著临床效果。尤其是针对未接受CPI治疗的复发/难治性HPV阴性HNSCC患者，联合疗法展现出巨大潜力，为实体瘤治疗提供了全新思路与希望！ mRNA-4157疫苗如何精准追杀癌细胞？ mRNA-4157是一款为肿瘤患者量身定制的个性化癌症疫苗。其制备过程精密且极具针对性。 首先，通过二代测序（NGS）技术对患者的癌症组织和血液样本中的癌细胞进行二代测序（NGS），精准定位癌细胞特有的基因突变（即新表位），。这些新表位如同癌细胞的“身份标签”，帮助免疫系统精准区分癌细胞与正常细胞。 随后，科研人员会结合患者免疫系统的个体差异，以及癌症的特异性突变，筛选出最具免疫激活潜力的新抗原序列。基于这些序列，研发团队设计并合成能编码对应突变的疫苗，并将其整合至单个mRNA分子中。目前，mRNA-4157疫苗可容纳多达34个编码新抗原的mRNA序列，未来其承载能力还将进一步提升。 当疫苗注入患者体内后，mRNA携带的指令会引导癌细胞表达特定新表位，使癌细胞彻底暴露在免疫系统的“视野”之下。如此一来，患者自身的免疫系统便能精准识别并高效清除癌细胞，实现对肿瘤的靶向攻击。 小编寄语 过去十年间，实体瘤的治疗领域迎来了翻天覆地的变化！一项项重大突破如雨后春笋般涌现，彻底改写了晚期患者的命运，让他们的生存期大幅逆转。癌症疫苗、免疫检查点抑制剂等创新疗法的出现，为抗癌战争带来了新的转机。与此同时，更多抗癌新药与新技术（如TIL细胞疗法）正在紧锣密鼓地研发中，每一次突破都让更多病友有机会获得更长的生存期，重燃生命的希望。小编也期待2025年，能有更多的新药/新技术获批上市，助实体瘤患者成功跨越一个又一个10年，书写生命的奇迹！想了解mRNA癌症疫苗、DC疫苗或更多抗癌新药/新技术帮助的患者，可将近期病理及基因检测结果、治疗经历等资料，提交至 全球肿瘤医生网医学部 ，进行初步评估或了解详细的入排标准。 参考资料 [1]Bauman J,et al.798 Safety, tolerability, and immunogenicity of mRNA-4157 in combination with pembrolizumab in subjects with unresectable solid tumors (KEYNOTE-603): an update[J]. 2020. https://jitc-bmj-com.libproxy1.nus.edu.sg/content/8/Suppl_3/A477.1 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

当生物制药行业内接连诞生出“ADC（抗体偶联药物）”、“GLP-1减肥药”、“细胞免疫治疗”等大热赛道时，微生物发酵这一在传统认知中被视为“老工具”的技术也正在经历革命性蜕变。6月9日，维昇药业核心产品——新型长效生长激素隆培促生长素，商业化批次的技术转移项目正式落地药明生物成都微生物商业化生产基地，将成为该基地投产后的“首单”商业化落地成果。药明生物是国内少有的兼具多肽、细胞因子、酶等重组蛋白微生物发酵技术的合同研究、开发和生产（CRDMO）公司。据悉，近日药明生物正式启动建设的成都微生物商业化生产基地，还将搭载其最新推出的EffiXTM大肠杆菌表达平台，赋能高产量、高质量、高稳定性和高拓展性的创新生物药的研发和生产。维昇药业首席执行官兼执行董事卢安邦表示：“选择药明生物作为隆培促生长素本地化生产的战略伙伴，源于其在CRDMO领域全球领先的技术实力、严格的质量管理体系和丰富的商业化生产经验。” 生长激素属于多肽类药物，而包括多肽、纳米抗体VHH等抗体片段、病毒样颗粒（VLP）疫苗、细胞因子、又或者是用于疫苗和CAR-T细胞疗法的mRNA的质粒DNA模板、酶制剂等，均依赖微生物发酵技术以实现规模化生产。相比于哺乳动物细胞表达系统，微生物发酵技术常被低估。事实上，自1982年重组人胰岛素首次获批以来，已有约600款生物药在全球获批。GlobalData统计，全球已上市的生物药中，约32%使用了微生物表达技术。研究机构Transparency Market Research（TMR）分析师认为，近年来市场对生物药的需求激增，特别是个性化药物的需求增加正在推动生物制药发酵系统市场的持续增长。该机构研报指出，采用微生物技术生产的生物药的市场规模，早在2017年便已经突破了千亿美元。在医药外包服务（CXO）市场，行业龙头药明生物目前已建立强大的微生物一体化技术平台，聚焦多肽、质粒DNA、酶、细胞因子、病毒样颗粒（VLP）、抗体片段及重组蛋白等生物制品与疫苗，能提供从DNA合成、菌株构建、工艺开发到商业化生产的全链条赋能。/ 01 /多肽爆发刺激市场2024年，“药王”易主。诺和诺德的血糖控制及体重管理多肽药物，司美格鲁肽三款制剂全年合计收入2018.49亿丹麦克朗（约合293亿美元），超越默沙东PD-1抗体“K药”登顶全球处方药销售榜榜首。“新王”登基前，包括礼来、阿斯利康、辉瑞等跨国药企，以及信达生物、恒瑞医药、华东医药等中国公司都在GLP-1赛道内广泛布局。咨询公司MarketsandMarkets预测，2032年全球GLP-1类似物市场有望从2024年的474亿美元增至4711亿美元，预测期内的复合年增长率为33.2%。GLP-1赛道背后，是更大的多肽市场。多肽药物的生产，涉及化学合成、生物表达或两者结合的技术路线。通过微生物发酵平台，能够获得化学手段难以制备的长链或复杂肽。例如司美格鲁肽先通过微生物发酵表达主链，再化学修饰添加脂肪酸侧链。需要指出的是，多肽类药物不仅局限在调节血糖及减重领域，在抗肿瘤、罕见病领域都有着广泛应用。多肽的开发技术也已处在爆发期。包括多功能肽、约束肽、偶联肽、口服肽以及长效化、递送系统等新技术的出现，大大推动了多肽药物领域的发展。丁香园Insight数据库显示，全球在开发的应用微生物技术新药中，肽类药物管线数量排在首位，有近2000项。/ 02 /从ADC到XDCADC为近年来生物药最火热的赛道之一。仅刚刚结束的2025年ASCO大会，就有超过180项ADC管线相关报告入选议程。通过连接子（linker）将特异性单克隆抗体（mAb）与细胞毒性药物（cytotoxic payload）结合，ADC依靠抗体部分的高特异性“精确制导”到达肿瘤细胞，再通过内吞作用进入细胞释放毒性药物分子实现“细胞杀伤”,从而实现对肿瘤等疾病的精准治疗。 截至2025年一季度，全球已有16款ADC获批，在研管线数量过千。2024年，全球ADC药物市场规模已超过130亿美元。第一三共/阿斯利康合作的“明星”HER2-ADC德曲妥珠单抗，年度销售约38亿美元。而据弗若斯特沙利文预测，至2030年全球ADC药物市场规模有望突破600亿美元。头部跨国药企对ADC的追逐也近乎狂热。辉瑞430亿美元“天价”收购Seagen后，BMS、默沙东、罗氏、艾伯维、强生等也纷纷押注ADC赛道。来自中国的生物制药公司如科伦博泰、百利天恒、映恩生物、宜联生物、石药集团等则收获“大单”。微生物发酵技术，此番也搭上ADC的“快车”。如果将ADC的开发方式类似“搭积木”，通过变换靶点、抗体、偶联方式、细胞毒性药物、连接子5个关键要素，就能组合出新药。作为“积木块”的细胞毒性药物和连接子，许多可使用大肠杆菌或酵母来表达生产。此外，偶联所用到的工具酶，如微生物转谷氨酰胺酶（mTG）、甲酰甘氨酸生成酶（FGE）、转肽酶（Sortase）等，也都可以利用微生物表达系统来制备。“万物皆可偶联”——由ADC开创的“生物导弹“概念又衍生出FDC (抗体片段偶联药物), PDC（多肽偶联药物）、RDC（放射性核素偶联药物）、AOC（抗体寡核苷酸偶联物）等新型偶联药物（XDC）。无疑为微生物发酵技术前景再添想象力。/ 03 /mRNA产业基石COVID-19大流行期间，mRNA疫苗“一战成名”。其不携带任何抗原，仅包含目标抗原的遗传指令就能在人体细胞内直接表达抗原蛋白，触发B细胞（抗体）和T细胞（细胞免疫）双重应答，直接高效。围绕上述免疫激活机制，科学家也在开发基于mRNA技术的肿瘤疫苗和mRNA蛋白替代疗法。这是在CTLA-4、PD-1（L1）抑制剂开启肿瘤免疫治疗时代后，最有希望的下一代“变革者”。鲜为大众认知的是，微生物技术也是mRNA产业的基石。虽然mRNA疫苗本身是在无细胞系统中化学合成的，但其质粒DNA及其他关键成分（如酶）经济且高效的放大生产，依赖于微生物发酵。例如，mRNA疫苗生产过程中需要微生物（如大肠杆菌）发酵技术应用于关键原料的制备，尤其是为mRNA合成提供必需的酶和核苷酸原料。这些原料还包括质粒DNA（pDNA）的发酵生产、体外转录（IVT）所需酶的微生物生产等。mRNA疫苗赛道的领头羊中，Moderna与默沙东联合开发的mRNA-4157，联用“K药”针对黑色素瘤和非小细胞肺癌的适应症已经推进至临床3期，有望成为首款上市的mRNA肿瘤疫苗。BioNTech亦有多个mRNA肿瘤疫苗项目进入临床2期。 中国企业中，云顶新耀在今年3月宣布，其通过AI辅助研发的新型mRNA个性化肿瘤治疗性疫苗EVM16已在北大肿瘤医院顺利完成首例患者给药。瑞宏迪医药、康方生物、思路迪医药等公司也有mRNA肿瘤疫苗管线在研。中信证券预测，非新冠疫苗mRNA市场规模有望在2025年达到281亿美元。/ 04 /CXO迎接风口全球微生物药品研发市场正迎来爆发式增长，不仅为新一代创新疗法研发创造了前所未有的机遇，CXO也迅速成为Biotech公司的有利选择。成立于2018年11月的维昇药业专注于内分泌相关治疗领域。选择将核心产品隆培促生长素本地商业化生产落地药明生物，公司首席执行官兼执行董事卢安邦谈到，“（隆培促生长素）的‘暂时链接’技术的转移难度高，药明生物有能力、有资质承接、有体量落产。”药明生物在其三大基地（上海、杭州、成都）布局一体化微生物发酵平台专业团队和能力。其中，上海基地专注于药物早期研发，杭州基地已经实现从菌株开发到制剂生产的全流程覆盖。截至2025年5月底，药明生物一体化微生物发酵平台已成功完成70个分子的开发与生产，覆盖从早期研发到商业化阶段。本次药明生物启动建设的成都微生物商业化生产基地，将专注于原液（DS）生产和制剂（DP）生产，预计于 2026 年底实现GMP投产，届时将配备15000升的发酵罐，原液年产能可达 80-110 批次，未来最大发酵规模可拓展至60000升。/ 05 /此刻加码微生物发酵市场，药明生物“底气”何在？凭借CRDMO+模式，药明生物打造了开放式、一体化生物制药能力和技术赋能平台。从生物药的研发到商业化生产，全程为合作伙伴提供全方位支持，大大缩短生物药上市时间，实打实降低研发成本，造福病患。截至2024年12月底，药明生物帮助客户研发和生产的综合项目已经高达817个，其中包括21个商业化生产项目（不包括新冠项目）。同时，药明生物拥有目前全球最大的复杂生物药产品线之一。截至2024年底，该产品线包括151个双特异性/多特异性抗体，194个ADC，80个融合蛋白和24个疫苗。尤其在ADC及XDC赛道，药明生物前瞻性进行布局。包括在2021年成功孵化出专注偶联药物技术的子公司药明合联，这要早于本轮自2022年兴起的ADC开发及交易热潮。招商证券2025年2月研报估算，药明合联已在全球ADC CDMO市场中占据约20%份额，位居全球第二。药明生物首席执行官陈智胜介绍，依托本次新启动建设的成都微生物商业化生产基地，药明生物规模化的生产体系与领先的技术优势再次体现，进而能够精准把握行业发展趋势，深度挖掘市场潜力。站在微生物发酵技术重塑生物药格局的时代风口，这片蓝海市场的边界正被持续拓宽。咨询机构Grand View Research数据分析，2022年全球微生物发酵技术市场规模为309.641亿美元，预计从2023年到2030年将以5.8%的复合年增长率（CAGR）继续增长。可以预见的是，行业会加速洗牌，但强者恒强的逻辑永不褪色。依靠技术和体系优势领跑全行业、把握主动权的玩家，方能在这一轮生物药产业变革中持续引领潮流。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。