Efruxifermin

如果有一种疾病，能在你毫无察觉时摧毁肝脏，而医学界花40年都找不到解药，你会害怕吗？2024年3月，美国FDA批准全球首个非酒精性脂肪性肝炎（NASH）药物Resmetirom的消息刷屏医学界。这款名为Rezdiffra的药物，让无数患者和科学家看到曙光——但鲜有人知，这场跨越40年的攻坚战中，人类曾数次跌入深渊。NAFLD/NASH的发病机制和器官间的串扰示意图1980年，当美国梅奥诊所的Jurgen Schaffner首次提出“非酒精性脂肪性肝炎”（NASH）概念时，医学界甚至没有为它留出讨论的席位。彼时，脂肪肝被简单归因于“吃出来的富贵病”，而NASH更被视为一个“伪命题”。直到1998年，一场尸检研究揭开残酷真相：20%-30%的NASH患者最终死于肝硬化或肝癌。这一数据如同一记重锤，砸碎了学界对脂肪肝的傲慢认知。但真正的“地狱模式”在2010年后到来。全球药企涌入NASH赛道，投入超千亿美元，却屡战屡败。奥贝胆酸因致命副作用被禁，Elafibranor的III期试验惨淡收场，吉利德斥资数十亿的研发项目接连夭折……资本泡沫破裂后，NASH一度被称为“医学界的天坑”。转机出现在2024年。FDA要求肝硬化前 NASH 的候选药物必须满足两个组织学标准之一：它必须带来纤维化改善而不使疾病症状恶化，或者导致 NASH 消退而不纤维化恶化。只有Resmetirom实现了这一壮举。Resmetirom的获批不仅是一款药物的胜利，更标志着人类对NASH的认知从混沌走向清晰。它的成功背后，是科学家对“多靶点协同作战”的顿悟，是临床终点从“肝活检”到“无创替代”的革新，更是资本从狂热回归理性的蜕变。然而，这场战役远未结束。全球仍有超3.5亿NASH患者等待救治，中国每年新增病例以10%的速度增长，而Resmetirom仅覆盖40%的中晚期患者。更严峻的是，如何让药物从实验室走向基层诊所？如何让早期筛查像测血压一样普及？这些问题，仍在考验着医学、资本与社会的智慧。  第一部分：历史回溯  从“脂肪肝”到“NASH”的认知革命1.1 发现20世纪80年代前，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）被医学界视为肥胖的“附带伤害”，其严重性并未得到充分认识。然而，美国梅奥诊所的病理学家Jurgen Schaffner在肝活检标本中发现了异常，首次提出“非酒精性脂肪性肝炎”（NASH）的概念，并警告这可能是一种独立疾病。遗憾的是，这一发现并未立即引起广泛重视，当时医学界的主流态度认为“脂肪肝不过是胖子的‘附带伤害’”。这一认知的转折点出现在1998年，美国学者Elizabeth Powell的尸检研究揭示了NASH的严重性。她对100余例非酒精性脂肪肝患者的遗体解剖发现，20%-30%的患者肝脏已出现纤维化，部分甚至进展为肝硬化。这一发现震撼了学术界，使得NASH开始受到关注。尽管仍有质疑声音存在，但NASH作为一种独立疾病的地位逐渐得到认可。1999年，美国肝病研究协会（AASLD）首次发布《非酒精性脂肪肝病（NAFLD）诊疗指南》，虽然仍将NASH归类为NAFLD的“严重亚型”，但这一举措标志着NASH开始进入官方视野。2002年，“二次打击理论”的提出进一步确立了NASH的独立性。该理论将NASH的进展拆解为两阶段：第一次打击是胰岛素抵抗导致肝脏脂肪堆积（脂肪肝）；第二次打击是脂肪过度分解引发氧化应激和炎症，最终导致肝细胞损伤和纤维化。2016年提出“多重打击”理论，“多重打击”假说认为多重损伤共同作用于遗传易感者以诱导 NASH，并提供了对 NASH 发病机制的更准确解释。这些打击包括胰岛素抵抗、脂肪组织分泌的激素、营养因子、肠道微生物群以及遗传和表观遗传因素。假说为后续的研究和治疗提供了重要理论依据。2023 年 6 月 24 日，在 EASL 大会上，多个肝脏协会宣布将非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），其严重形式非酒精性脂肪性肝炎（NASH）更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），强调了疾病与代谢的紧密关系，更准确地反映了疾病的本质（本文为统一，后文仍用NASH指代）。二次打击理论多重打击理论1.2 流行病学爆发进入21世纪，全球肥胖率和糖尿病患病率飙升，NASH的流行病学特征也随之发生了显著变化。数据显示，全球超过20亿人受到代谢综合征的困扰，而NAFLD的患病率也攀升至25%，亚洲患病率2024年达到27%，已经超越北美（24%）和欧洲（24%）。更令人担忧的是，15%-25%的NAFLD患者会发展为NASH，这意味着大量患者正面临着肝硬化甚至肝癌的风险。NAFLD、NASH和肝细胞癌的关系在中国，NASH的流行病学形势尤为严峻。2000年，中国NAFLD的患病率不足5%；然而，到了2021年，这一数字飙升至29.8%，患者总数突破2.5亿。其中，NASH患者超过5000万，且以每年10%的速度新增。这一惊人的增长趋势使得NASH成为中国公共卫生领域亟待解决的问题之一。NAFLD全球患病率NAFLD亚洲患病率NAFLD/NASH和肥胖、2型糖尿病、高血脂，高甘油三酯、和高血压以及Mets类疾病密切相关。尤其是在NASH人群中,有高达81.8%的人群肥胖，NASH糖尿病患者的比例是NAFLD的大约一倍。全球约55.5%的T2DM人群合并患有NAFLD，其中欧洲最高，达68.0%。NASH的隐匿性是其另一大挑战。早期患者往往无明显症状，直到出现黄疸、腹水等晚期症状时，肝脏已发生严重损伤。这种无症状的致命威胁使得NASH的早期诊断和治疗变得尤为重要。然而，目前确诊NASH的金标准——肝活检，却因其创伤性和取样误差率高等局限性，难以在广大患者中普及。这使得许多患者因恐惧检查而拒绝确诊，进一步加剧了疾病监测的难度。此外，NASH的复杂性还体现在其与多种代谢性疾病和遗传因素的关联上。例如，胰岛素抵抗导致脂肪细胞释放的游离脂肪酸涌入肝脏，诱发脂毒性；肠道菌群失调使得某些菌群代谢产物（如TMAO）加剧肝脏炎症；而PNPLA3、TM6SF2等基因变异则使部分人群天生易患NASH。这种多因素交织的病理机制使得NASH的治疗变得尤为复杂和困难。  第二部分：研发高潮  千亿市场的狂欢与幻灭2.1 2010年代：靶点狂潮与资本盛宴“只要靶点正确，资本就会像潮水一样涌来。”2010年，随着“二次打击理论”被广泛接受，NASH领域掀起了一场前所未有的“靶点淘金热”。全球药企、生物技术公司和投资机构如同闻到血腥味的鲨鱼，纷纷涌入这一新兴市场。据统计，2010至2016年间，全球NASH药物研发投入超过50亿美元，超过50款候选药物进入临床试验，涵盖代谢调节、抗炎、抗纤维化三大方向。代谢调控赛道成为研发的主战场，PPAR激动剂（如Elafibranor）、FXR激动剂（如奥贝胆酸）、FGF21类似物（如Efruxifermin）等药物备受关注。这些药物试图通过调节脂代谢、抑制炎症或促进胆汁酸循环来实现“一药多治”的目标。抗炎赛道同样热闹非凡，趋化因子受体抑制剂（如Cenicriviroc）和IL-1β拮抗剂（如Anakinra）等药物试图阻断NASH的“炎症风暴”。抗纤维化赛道也不甘示弱，赖氨酰氧化酶抑制剂（如Simtuzumab）和TGF-β抑制剂（如Galunisertib）等药物试图逆转肝脏的“疤痕化”。NASH靶点与机制资本狂欢的巅峰时刻出现在2016年，NASH领域融资额突破50亿美元，创下生物医药行业纪录。当时的逻辑很简单：全球25%的人口有脂肪肝，15%会进展为NASH，这是一个千亿级市场。Intercept Pharmaceuticals的股价在奥贝胆酸的III期数据公布前暴涨300%，吉利德科学（Gilead）斥资12亿美元收购NASH资产，诺华、辉瑞等巨头纷纷成立专项研发团队。然而，狂欢背后暗藏危机。许多药物的研发逻辑停留在“动物实验有效→临床前试验达标→快速推进III期”的粗放模式。“当时的药企像赌徒，押注单一靶点，却忽视了NASH的复杂性。”例如，奥贝胆酸（Ocaliva）作为FXR激动剂，通过抑制胆汁酸合成降低肝脏脂肪，但副作用如严重瘙痒（发生率15%）和LDL胆固醇升高，让患者依从性极低。Elafibranor作为PPARα/δ激动剂，理论上能同时改善代谢和炎症，但III期试验显示其纤维化改善率仅7.1%（安慰剂组为3.7%），未达主要终点。2.2 2018-2023：临床失败的寒冬“当潮水退去，才知道谁在裸泳。”2018年后，NASH领域从“资本宠儿”沦为“投资黑洞”。一系列重磅药物的III期临床试验接连失败，市场信心崩塌。Intercept Pharmaceuticals的奥贝胆酸自2016年以来一直作为治疗原发性胆汁性胆管炎的药物。2020 年，Intercept 向 FDA 申请扩大该药物的标签以包括 NASH，被拒绝，理由是其预期益处存在不确定性。FDA 审查员还表达了对副作用的担忧，在III期REGENERATE试验中奥贝胆酸虽显示纤维化改善（23.1% vs 11.9%安慰剂），但25mg剂量组中45%的患者出现瘙痒，10%因副作用停药。更致命的是，该药导致LDL胆固醇升高，可能增加心血管风险。这两种类效应都与 FXR 的激活有关。Genfit的Elafibranor在III期RESOLVE-IT试验中，72周后纤维化改善率仅为7.1%，远低于预期的15%。更讽刺的是，该药在亚组分析中显示对糖尿病患者的潜在益处，但FDA认为数据不足以支持加速审批。Genfit股价单日暴跌68%，市值蒸发5亿美元。吉利德则遭遇了“三连败”。从2019到2022年，吉利德先后折戟于Selonsertib（ASK1抑制剂）、Cilofexor（FXR激动剂）和Firsocostat（ACC抑制剂）。其III期STELLAR-4试验中，Selonsertib仅使14.4%的患者纤维化改善≥1级（安慰剂组为12%），被业界称为“精准的平庸”。临床失败的NASH药物一览这些失败案例背后，隐藏着多重原因。首先，靶点单一性的致命伤不容忽视。NASH是代谢、炎症、纤维化多通路的“连环车祸”，但早期药物仅针对单一环节，如同“用灭火器扑灭森林大火，只浇灭了一棵树”。例如，FXR激动剂虽抑制胆汁酸合成，却加重了脂质代谢紊乱；PPAR激动剂改善胰岛素抵抗，却引发心血管风险。其次，临床终点的选择也存在问题。早期试验依赖肝活检作为主要终点，但患者招募难（需符合特定纤维化分期）、样本误差率高（20%）、随访周期长（2-3年），导致数据可靠性存疑。“药企希望用一张‘肝脏地图’说服FDA，但患者根本不会为了临床试验等三年。”一位临床研究者坦言。最后，代谢副作用的“反噬”也让许多药物功亏一篑。许多药物在改善肝脏指标的同时，加剧了其他代谢问题。例如，奥贝胆酸导致LDL升高，Elafibranor增加体重，这让医生和患者陷入两难境地。2.3 资本退潮：从“千亿泡沫”到“理性回归”“当热情褪去，留下的只有冰冷的财务报告。”2020年后，NASH领域融资额断崖式下跌，2023年全球NASH药物研发支出较峰值缩水70%。多家药企选择“断臂求生”：诺华关闭其NASH部门，裁员150人；辉瑞将NASH管线列为“低优先级”；赛诺菲将其NASH候选药物授权给中国药企。幸存者则转向更务实的策略。联合疗法成为新趋势，如Resmetirom（THR-β激动剂）+ACC抑制剂，试图通过多通路打击提高成功率。精准分层也备受关注，利用生物标志物（如FGF19水平）筛选最可能获益的患者。此外，适应症拓展成为另一种生存法则，瞄准糖尿病合并NASH人群，利用已有的代谢药物渠道加速审批。  第三部分：破局之道  从机制革新到临床转化3.1 机制突破在经历了单靶点药物的惨痛失败后，科学界终于意识到，NASH并非单一因素所致，而是一场涉及代谢紊乱、炎症风暴和纤维化“三重奏”的复杂战役。因此，多靶点药物和联合疗法应运而生，成为切断多条致病通路、实现“一药多靶，全面围剿”的关键策略。3.1.1多靶点策略在研治疗NASH的三种最常见途径是作用于新陈代谢、纤维化和炎症。靶向新陈代谢的研究最为热门，涉及靶点包括THR-B，FXR，GLP-1R，PPAR，FGF21等,联合疗法也展现出较大的潜力。其中THR-β、FGF21、GLP-1前景较为明确。NASH研发药物前十靶点及临床阶段多靶点联合治疗NASHa.代谢+抗炎以Lanifibranor为例，Lanifibranor通过激活PPARα、γ、δ三个亚型，同时调节脂质代谢（α）、抗炎（γ）和抗纤维化（δ），在IIb期MAESTRO-NASH试验中展现出显著疗效，49%的患者实现NASH逆转，肝纤维化改善率较安慰剂翻倍，且安全性更高，未显著增加心血管风险。b.代谢+抗纤维化Efruxifermin模拟天然FGF21蛋白，激活肝脏β-Klotho受体，抑制脂肪生成、促进脂肪酸氧化，同时抑制TGF-β信号通路，兼具代谢改善和抗纤维化作用。IIa期HARMONY试验结果显示，患者肝脂肪含量平均减少14.1%，纤维化标志物Pro-C3下降30%，对糖尿病患者效果尤为显著。c.抗炎+抗纤维化Resmetirom通过激活甲状腺激素受体β（THR-β），加速线粒体β氧化，减少肝脏脂肪堆积，同时抑制炎症因子和纤维化因子。III期MAESTRO-NASH试验中，25.9%的患者纤维化改善≥1级，且无严重安全性问题。作为2024年获批的首个NASH药物，Resmetirom标志着“多通路协同”策略的成功。d.代谢GLP-1类药物中，2024年替尔泊肽在SYNERGY-NASH II期临床试验中表现出色，5mg、10mg和15mg剂量组在MASH缓解且未恶化纤维化方面的达标率分别为51.8%、62.8%和73.3%，远高于安慰剂组的13.2%；在纤维化改善方面，三个剂量组的达标率均在51%-55%之间，同样优于安慰剂组。此外，勃林格殷格翰的Survodutide（GCGR/GLP-1R双重激动剂）II期临床试验也取得突破性结果，48周治疗后64.5%的F2和F3期纤维化患者的肝纤维化得到改善且NASH无恶化，83.0%的患者达成NASH显著改善。同时，诺和诺德的司美格鲁肽和利拉鲁肽已进入NASH适应症的III期临床试验阶段（2025年4月30日新英格兰医学杂志已发表司美格鲁肽缓解MASH及肝纤维化Ⅲ期临床结果），这些药物通过促进胰岛素分泌、抑制食欲和减缓胃肠动力等机制，有效改善肝脏脂肪变性、减轻炎症和纤维化。司美格鲁肽显著提高脂肪性肝炎缓解且肝纤维化未恶化的患者比例3.1.2联合疗法a. PPAR/THR-β激动剂+ACC抑制剂（如GS-0976）ACC抑制剂如吉利德的GS-0976，在II期试验已取得积极结果，每日一次给予 20mg GS-0976 治疗 12 周后，患者肝脏脂肪含量显著下降，与肝纤维化相关的血清标志物 TIMP-1 也显著降低，且耐受性良好，目前以展开Ⅲ期试验。ACC抑制剂可阻断脂肪酸合成，与PPAR/THR-β激动剂联用，可双重打击脂肪堆积。目前二者联合用药仅在动物模型中进行了相关研究，在2022年6月23日发表在《Hepatology》上的文章研究表示，在高脂饮食喂养的大鼠中， Resmetirom 与ACC 抑制剂联用显示额外的肝脏 TG 降低。ACCi 与 PPAR/THR-β 激动剂联合使用对血脂异常大鼠肝脏和循环 TG 的影响b. FXR激动剂+ACC抑制剂2023年名为ATLAS的II期试验公布了联合用药组（Cilofexor 和 Firsocostat）在改善肝纤维化方面表现出一定的优势，与安慰剂相比，纤维化改善≥1 阶段的患者比例更高。但由于样本量较小，试验结果未达到统计学意义，但为后续研究提供了方向。目前还有一项旨在评估 FXR 激动剂 Tropifexor 和 CCR2/CCR5 拮抗剂 Cenicriviroc 联合用药在 NASH 患者中的安全性和有效性的II期试验正在招募中，预计今年完成。正如NIH的NASH专家Ronald Sokol教授所言：“我们终于学会‘打群架’了。”从单打独斗到多靶点联合作战，NASH治疗正迎来范式转移。3.2 临床终点革新过去，肝活检作为NASH临床试验的“金标准”，因其侵入性、高成本和取样误差（20%）导致患者招募困难，试验周期长达2-3年。如今，无创技术和替代终点的崛起，正在改写游戏规则。3.2.1无创诊断技术a.FIB-4指数：FIB-4指数通过简单公式即可计算，无需额外设备，基层医院即可完成，但对早期纤维化灵敏度低，易漏诊。b.VCTE（FibroScan）：VCTE利用瞬时弹性成像测量肝脏硬度，间接评估纤维化程度。肝脏硬度≥9.5 kPa提示进展期纤维化（F3-F4），准确率超90%，已获FDA批准用于NASH临床试验终点。c.ELF检测：ELF检测结合III型前胶原（PIIINP）、基质金属蛋白酶组织抑制剂（TIMP-1）、透明质酸（HA）等生物标志物，灵敏度达90%，可动态监测纤维化进展。在Resmetirom的MAESTRO-NASH试验中，ELF评分下降≥0.6作为替代终点，加速了审批进程。尽管肝活检仍是确诊NASH的“金标准”，但无创生物标志物（如Pro-C3、CK-18）与影像学技术（如MRI-PDFF）的组合应用，已使患者筛选效率提升60%以上。Resmetirom开发中，超70%受试者通过无创筛查入组，试验周期缩短18个月。行业共识认为，未来NASH药物研发将形成“无创技术主导入组、肝活检交叉验证”的双轨模式，在确保科学严谨性的同时，推动更多创新疗法。临床研究者指出，尽管生物标志物仍需与肝活检交叉验证，但其已大幅降低试验门槛，推动药物上市提速。3.2.2替代终点FDA于2018年12月发布了《非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎伴肝纤维化：药物治疗开发指南》，首次明确将替代终点纳入加速审批路径，允许以“肝纤维化改善≥1级且NASH不恶化”（通过FIB-4、VCTE或ELF检测）作为主要终点，以“NASH缓解（脂肪变性+炎症消失）且纤维化不恶化”为次要终点。这一政策转向打破了传统依赖肝活检的组织学终点局限，为NASH药物研发开辟了快车道。临床研究者评价：“无创技术虽非完美，但已成为突破审批瓶颈的关键杠杆。”Madrigal公司的THR-β激动剂Resmetirom成为政策红利的最大受益者。其III期MAESTRO-NASH试验以“纤维化改善≥1级”为核心终点，仅耗时5年即完成从临床到上市的全流程，研发成本仅12亿美元（传统路径需7-10年及超20亿美元投入）。获批后9个月内，该药销售额突破5亿美元，创下NASH领域首个“重磅炸弹”纪录。这一成功验证了替代终点策略的商业价值：通过缩短临床周期、降低失败风险，显著提升研发投资回报率。MAESTRO-NASH 研究主要终点  第四部分：未来已来  Resmetirom之后，谁是下一个王者？4.1 Resmetirom的机遇与挑战首个获批的药物，未必是最终的赢家。2024年3月，美国FDA批准Resmetirom（商品名：Rezdiffra）上市，成为全球首个NASH治疗药物，从提交申请到获批仅用了5个月，创下历史最快审批纪录,上市首年实现收入1.8亿美金。然而，其商业化之路并非坦途。Resmetirom定价为每年3.6万美元，与诺和诺德的司美格鲁肽（糖尿病+减重适应症）持平，但美国医保支付比例仅覆盖50%，患者自付部分高达1.8万美元/年。尽管上市首月销售额突破5000万美元，但分析师指出，其适应症仅覆盖纤维化F2-F3期患者（占NASH人群的40%），且需长期用药（≥2年），实际市场渗透率可能低于预期。此外尽管III期试验未报告严重副作用，但早期数据显示10%的患者出现腹泻和疲劳，可能影响长期依从性。“Resmetirom是里程碑，但非终点。” 梅奥诊所的肝病专家Anna Lok教授坦言，“许多医生仍倾向于等待更优效药物，尤其是对F4期肝硬化患者。” 数据显示，Resmetirom在F4期患者中的疗效未达终点，这部分人群仍需依赖肝移植或姑息治疗。4.2 潜力赛道第一是泛过氧化物酶体增殖激活受体(pan-PPAR) 激动剂。Lanifibranor作为首个同时激活PPARα、γ、δ三个亚型的在研药物，通过“脂代谢调节-抗炎-抗纤维化”三重机制展现独特优势。在IIb期MAESTRO-NASH试验中，其NASH逆转率达49%（对照组22%），纤维化改善率35%（对照组15%），数据显著优于同类单靶点药物。该药物2025年启动的III期MAESTRO-Liver试验若获成功，将直接挑战Resmetirom的领先地位，其“一药三效”特性有望重塑NASH治疗范式。第二是FGF21类似物。Akero Therapeutics开发的FGF21类似物Efruxifermin通过模拟天然蛋白功能，激活β-Klotho受体实现双重干预：一方面抑制脂肪生成并促进脂肪酸氧化，另一方面阻断TGF-β通路减少纤维化。IIa期HARMONY试验显示，患者肝脂肪含量平均减少14.1%，纤维化标志物Pro-C3下降30%，且对2型糖尿病合并NASH人群展现额外获益（HbA1c降低0.9%）。受积极数据驱动，公司股价飙升80%，正积极推进III期临床，剑指代谢性肝病领域新标杆。2025 年 4 月 30 日，Akero Therapeutics 宣布将在 2025 年 5 月于荷兰阿姆斯特丹举行的欧洲肝脏研究协会（EASL）大会上进行两项口头报告和一张海报展示，包括 Efruxifermin 改善 NASH 引起的代偿性肝硬化患者的纤维化结果，以及非侵入性纤维化生物标志物与 HistoIndex AI 基于 qFibrosis 组织学在 NASH 临床试验中的反应一致性等研究成果。此外89bio的Pegozafermin临床也到了III期阶段，89bio 计划在 2025 年下半年向 FDA 和 EMA 分别提交生物制品许可申请（BLA）和上市许可申请（MAA）。2025 年 5 月 14 日，葛兰素史克（GSK）宣布与 Boston Pharmaceuticals 达成协议，将以高达 20 亿美元的现金对价总额收购其主要资产 Efimosfermin alfa——一种可每月 1 次皮下注射给药的潜在同类最佳 FGF21长效类似物。II 期临床试验数据显示，Efimosfermin alfa 可迅速且显著逆转经活检证实的中度至晚期（F2 或 F3）NASH 患者的肝纤维化并停止其进展，且耐受性可控，同时可降低甘油三酯水平和改善血糖控制。预计Efimosfermin alfa 将于 2029 年首次上市。第三是脂肪酸合酶（FASN）抑制剂。Sagimet的Denifanstat是一种口服、每日一次的选择性脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂，通过抑制 FASN，可从源头阻断代谢产物棕榈酸的合成，进而减少肝脂肪变性、炎症、纤维化等病理过程。2024 年公布的II期结果显示，在 168 名中重度纤维化（F2 或 F3 期）且 NAS≥4 的 NASH 患者中，Denifanstat 组达到主要终点的患者比例显著高于安慰剂组，且在改善肝纤维化方面也达到了统计学意义。此外，Denifanstat 还通过 MRI-PDFF 降低了肝脏脂肪，并降低了 FAST。Denifanstat 已被 FDA 授予突破性疗法认定，用于治疗非肝硬化、中度至晚期肝纤维化的 NASH 患者，预计将在 2025 年下半年正式开展 III 期临床试验，有望成为首个获批用于NASH 治疗的 FASN 抑制剂。第四是Resmetirom的衍生疗法。针对NASH复杂病理机制，Resmetirom与ACC抑制剂（如GS-0976）的联合方案成为突破方向。Ib期数据显示，双药联用使肝脂肪含量减少32%（单药18%），疗效显著提升。然而，ACC抑制剂曾因血小板减少症风险遭FDA暂停研发，其安全性仍是最大障碍。尽管如此，该策略若能通过剂量优化或生物标志物监测平衡风险收益，或将成为首个突破NASH单药疗效瓶颈的“黄金组合”，为高风险患者提供新选择。4.3 中国市场中国NASH在研药物政策红利与市场空白正为中国NASH药物研发创造历史性机遇。2023年《中国NASH防治指南》首次将无创诊断技术（FIB-4、VCTE）纳入推荐，并明确要求对患者进行分层管理，为早期干预提供临床路径支持。2024年医保目录调整中，NASH药物成为重点倾斜领域，若国产创新药成功准入，价格有望下探至进口产品的30%-50%，显著提升药物可及性。本土药企已形成差异化竞争格局：歌礼制药以THR-β激动剂TVB-3166为核心，II期数据显示肝脂肪减少18.5%，计划2025年启动III期试验，其定价策略直指医保谈判（预期年费用1.5万美元）；微芯生物依托PPAR全激动剂西格列他钠，在NASH缓解率31%的基础上，深度绑定糖尿病合并NASH人群，利用现有渠道加速临床渗透；拓臻生物则尝试“联用突围”，其ACC抑制剂TERN-501与Resmetirom联合疗法已进入II期，试图复现吉利德“单药折戟、联用制胜”的路径。歌礼制药研发管线资本博弈层面，中美研发周期错位为中国企业创造战略窗口。美国市场Resmetirom等新药专利剩余8-10年保护期，本土企业可通过“仿创结合”快速切入；而国内超5000万NASH患者中用药渗透率不足1%，百亿级市场亟待开发。4.4从“可治”到“可防”尽管药物研发取得突破，NASH防控仍面临双重桎梏：早期筛查覆盖率低（40岁以上人群仅15%接受过肝脏超声）与代谢干预依从性差（GLP-1类药物因价格和注射不便导致60%患者弃疗）。破局需技术革命与模式创新并举：阿里健康“肝立方”AI系统通过超声影像自动识别脂肪肝，准确率达92%，单次检测成本不足肝活检1/10，已在国内基层医疗机构试点；诺和诺德口服司美格鲁肽进入III期试验，若获批将彻底改变给药方式。更深层次的变革在于预防医学体系的重构。平安好医生联合地方政府启动“百万脂肪肝防控计划”，整合AI筛查、在线问诊、药品配送服务，覆盖超1亿用户，将疾病管理从医院延伸至社区。这种“筛查-干预-支付”闭环模式，或将成为中国突破NASH防控困局的核心路径。  第五部分：反思与启示  NASH研发的长周期逻辑5.1 教训NASH的研发史堪称一部“失败者启示录”。从1980年概念提出到2024年首个药物获批，40年间数千名科学家、数百家药企投入超千亿美元，却屡战屡败。其根本原因在于对疾病本质的认知偏差与资本市场的急功近利。疾病认知的“降维打击”。早期研究者将NASH简化为“脂肪肝的升级版”，认为只要解决脂肪堆积即可。然而，2002年提出的“二次打击理论”揭示，NASH本质是代谢紊乱、炎症风暴和纤维化三重机制交织的“复杂网络”，而非单一通路问题。例如，奥贝胆酸（FXR激动剂）虽能抑制胆汁酸合成，却加重了脂质代谢紊乱；PPAR激动剂虽改善了胰岛素抵抗，却引发了心血管风险。数据显示，2010-2020年间，70%的失败药物仅针对单一靶点，而对多通路交互作用视而不见。资本裹挟下的“科学妥协”。2016年，NASH领域的融资额突破50亿美元，但资本更关注“管线数量”而非“科学深度”。这导致研发逻辑扭曲，药企为迎合投资者，优先推进在动物实验中有效的药物，而非基于人类病理机制进行研发。例如，Genfit的Elafibranor在猴子模型中显示肝纤维化改善，但在人类III期试验中却彻底失败。此外，早期试验依赖肝活检作为主要终点，但患者招募困难、样本误差率高，导致数据可靠性存疑。监管与市场的“双重困境”。FDA早期对NASH药物的审批标准过于宽松，允许仅凭肝活检纤维化改善作为终点，却忽视了患者的长期预后。这一政策教训深刻，2019年FDA修订了指南，要求药物需证明“降低肝硬化或心血管事件风险”，但此时已有数十亿美元打了水漂。5.2 未来趋势：精准医疗与预防医学“治疗是最后的防线，预防才是终极答案。”随着Resmetirom获批及多靶点药物崛起，NASH治疗已迈入新纪元，但真正颠覆性的变革将源自精准医疗与预防医学的深度融合。在精准医疗层面，生物标志物革命正重塑诊疗模式：基因检测技术可识别PNPLA3、TM6SF2等风险基因，实现高危人群早筛；代谢组学通过检测脂联素、FGF21等动态指标，构建疾病分期图谱；DeepMind开发的AI诊断模型整合多模态数据，肝纤维化预测准确率突破95%。这种技术突破推动个体化治疗加速落地——基于基因型和代谢特征，THR-β激动剂（如Resmetirom）优先用于胰岛素抵抗患者，FGF21类似物（如Efruxifermin）则精准匹配糖尿病合并NASH人群；通过VCTE弹性成像实时监测肝脂肪含量，用药剂量可动态优化。在预防医学维度，疾病管理正从“被动救治”转向“主动防控”。早期筛查体系加速普及：FIB-4指数和VCTE检测已纳入中国社区体检常规项目，成本仅为肝活检的1/10；阿里健康研发的“肝立方”AI系统通过超声影像自动识别脂肪肝，准确率达92%，正在基层医疗机构大规模部署。代谢干预手段持续革新：GLP-1受体激动剂（如司美格鲁肽）通过调节食欲和胰岛素敏感性，显著降低NASH发病风险，礼来公司Tirzepatide的III期试验显示肝脂肪减少22%，预计2026年提交适应症申请；可穿戴设备与数字化工具的结合使生活方式干预更精准，智能腰带实时监测腰围、体脂率，配套APP提供个性化饮食运动方案，患者依从率提升至70%。这场医疗范式变革预示着：NASH防治的未来，将是从“千人一药”到“一人一策”、从“疾病治疗”到“风险管理”的全面升级。5.3 产业重构“未来的赢家不是药企，而是生态系统的构建者。”NASH领域的竞争正从单点突破转向全产业链协同，药企、诊断公司、科技企业、支付方共同编织“预防-诊断-治疗-支付”的创新网络。这一转型在Resmetirom的商业化路径中清晰可见：Madrigal Pharmaceuticals主导药物研发，Echosens提供FibroScan无创检测设备实现患者分层，CVS Caremark通过商保覆盖降低用药门槛，Veeva Systems搭建数字化平台追踪患者依从性，形成从研发到长期管理的完整闭环。中国市场正凭借政策驱动与模式创新加速入局。2023年《健康中国2030》明确将NASH纳入重点防控疾病，推动基层筛查网络建设与医保准入谈判，为产业落地创造条件。本土药企歌礼制药以差异化策略突围，其THR-β激动剂TVB-3166定价仅为Resmetirom的40%，精准切入医保支付体系覆盖的广泛人群。数字医疗巨头平安好医生则推出“NASH防控计划”，整合AI超声筛查、在线诊疗和药品配送服务，依托1亿用户基数构建疾病管理生态，重塑患者服务模式。这场产业重构的本质是风险共担与价值共享：诊断企业通过早期筛查锁定高价值人群，科技公司以数字化工具提升治疗依从性，支付方借助疗效数据优化成本结构，药企则通过生态协同突破传统“研发-销售”的线性模式。当单一产品竞争升级为体系化能力比拼，能够整合多方资源、构建数据闭环的参与者，才更可能在NASH这场“慢病攻坚战”中主导市场格局。  结语  NASH的研发历程，本质上是一场人类对抗代谢性疾病认知的进化史。从奥贝胆酸的折戟沉沙到Resmetirom的破茧成蝶，每一次失败与挫折，都在为未来的胜利默默铺路。这一征程的战场，早已不再局限于实验室的试管与药企的流水线，而是悄然延伸至每个人的日常生活之中。通过精准预防、早期干预和跨领域的生态协作，NASH或许将成为首个被“功能性治愈”的慢性肝病，为人类对抗代谢性疾病的斗争开辟新的篇章。对于医学研究者而言，NASH的研发之路是一堂生动的敬畏课，它教会我们生命的复杂性不容小觑，科学的探索需要严谨与谦逊并行。对于药企，这更是一场耐力的较量，唯有耐得住寂寞，深耕科学本质，方能在未来市场中占据一席之地。而对于患者，尽管曙光已现，但革命尚未成功，NASH的防治仍是一场需要全社会共同努力的长期战役。在这场没有终点的马拉松中，每一步都凝聚着人类对健康的追求与对生命的尊重，每一次跨越都承载着科学的力量与希望的光芒。NASH的研发之路，不仅是一部医学史，更是一部关于勇气、坚持与智慧的人类奋斗史。 主要参考文献 1.Xu X, Poulsen KL, Wu L, et al. Targeted therapeutics and novel signaling pathways in non-alcohol-associated fatty liver/steatohepatitis (NAFL/NASH). Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):287. Published 2022 Aug 13. doi:10.1038/s41392-022-01119-32.Younossi ZM, Golabi P, de Avila L, et al. The global epidemiology of NAFLD and NASH in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis. J Hepatol. 2019;71(4):793-801. doi:10.1016/j.jhep.2019.06.0213.Powell EE, Wong VW, Rinella M. Non-alcoholic fatty liver disease. Lancet. 2021;397(10290):2212-2224. doi:10.1016/S0140-6736(20)32511-34.Dolgin, E. NASH therapies head toward landmark approval. Nat Biotechnol 41, 587–590 (2023). https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/s41587-023-01787-85.Wei-Kei Wong, Wah-Kheong Chan, Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Global Perspective, Clinical Therapeutics, Volume 43, Issue 3, 2021, Pages 473-499, ISSN 0149-2918, https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1016/j.clinthera.2021.01.007.6.Sanyal AJ, Newsome PN, Kliers I, Østergaard LH, Long MT, Kjær MS, Cali AMG, Bugianesi E, Rinella ME, Roden M, Ratziu V; ESSENCE Study Group. Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis. N Engl J Med. 2025 Apr 30. doi: 10.1056/NEJMoa2413258. Epub ahead of print. PMID: 40305708.7.Vijayakumar A, Okesli-Armlovich A, Wang T, Olson I, Seung M, Kusam S, Hollenback D, Mahadevan S, Marchand B, Toteva M, Breckenridge DG, Trevaskis JL, Bates J. Combinations of an acetyl CoA carboxylase inhibitor with hepatic lipid modulating agents do not augment antifibrotic efficacy in preclinical models of NASH and fibrosis. Hepatol Commun. 2022 Sep;6(9):2298-2309. doi: 10.1002/hep4.2011. Epub 2022 Jun 23. PMID: 35735253; PMCID: PMC9426400.8.https://www.appliedclinicaltrialsonline.com/view/semaglutide-steatohepatitis-fibrosis-mash9.https://yaorongyun-public.oss-cn-shanghai.aliyuncs.com/files/tutor/202501/07/7efbda5f8e06b4429330ea602206a74e.pdf识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。

引言肝脏，如果长期被炎症和损伤侵蚀，会逐渐变得坚硬、布满疤痕，直至“石化”，这就是令人闻之色变的肝硬化（Liver Cirrhosis）。而如今，一种与现代生活方式密切相关的“隐形杀手”——代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH），正日益成为导致肝硬化的主要元凶之一。特别是对于处于“代偿期肝硬化”（Compensated Cirrhosis），即肝脏功能尚未完全崩溃的患者而言，时间尤为宝贵，急需有效的药物来阻止病情恶化，逆转纤维化。在全球科学界焦急寻找突破口之际，5月9日《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine, NEJM）发表了一项备受瞩目的二期临床试验结果“Efruxifermin in Compensated Liver Cirrhosis Caused by MASH”。这项名为SYMMETRY的研究，评估了一种基于天然激素FGF21（纤维母细胞生长因子21）的新型药物——efruxifermin，在MASH代偿期肝硬化患者中的疗效和安全性。此前，efruxifermin在肝纤维化较轻的患者中已展现出积极信号，这让人们对其在肝硬化阶段的潜力充满期待。这项严格的双盲、安慰剂对照试验在最初设定的36周主要终点上，未能证明efruxifermin能够显著逆转肝纤维化。难道这款充满希望的药物在面对“顽石”般的肝硬化时，也束手无策了吗？别急，故事并未就此结束。SYMMETRY试验持续了更长的96周。正是这额外的观察时间，揭示了一些出人意料、或许是柳暗花明的数据。长期的结果显示，efruxifermin似乎正在逐渐显现其功效，特别是在MASH活动性、肝脏损伤和代谢指标方面带来了显著改善，并且在96周时，纤维化逆转的比例也呈现出积极趋势。这项NEJM重磅研究，就像一则充满波折的“药物侦探故事”，既有初期的挑战，也带来了长远视角的希望。它不仅展现了治疗晚期肝纤维化的艰巨性，也为efruxifermin未来的开发和MASH肝硬化的治疗策略提供了关键线索。究竟efruxifermin在长程治疗中能否真正改变患者的命运？这项研究数据背后还有哪些值得深挖的细节？“隐形杀手”MASH：从脂肪肝到肝硬化的残酷旅程你也许听过“脂肪肝”，但这只是故事的开始。代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH），以前被称为非酒精性脂肪性肝炎（Nonalcoholic Steatohepatitis, NASH），不仅仅是肝脏里堆积了多余的脂肪（Liver Steatosis）。更可怕的是，它还伴随着肝脏的炎症（Inflammation）和细胞损伤，这就像肝脏内部燃起了慢性的“火”。长期下来，这种炎症和损伤会导致肝脏出现疤痕，医学上称为肝纤维化（Liver Fibrosis）。肝纤维化从轻到重分为F0到F4四个阶段。F4阶段，就是我们常说的肝硬化（Liver Cirrhosis）。到了这一步，肝脏的正常结构已经被广泛的疤痕组织破坏，形成了再生结节，导致肝脏功能严重受损，甚至可能出现肝脏失代偿（Hepatic Decompensation）、肝癌（Hepatocellular Carcinoma）等危及生命的并发症。更令人担忧的是，随着全球肥胖和代谢综合征（Metabolic Syndrome）的流行，MASH已经成为肝病的主要原因之一。在美国，MASH引起的肝硬化是导致肝移植（Liver Transplantation）的第二大原因。据估计，仅在美国就有至少130万MASH相关肝硬化患者。而对于已经进入肝硬化阶段的患者来说，预后往往很差，急需有效的药物治疗。我们的研究对象聚焦于“代偿期肝硬化”（Compensated Cirrhosis），这意味着尽管肝脏已经硬化，但它仍在努力维持基本功能，还没有出现明显的肝功能衰竭症状（如黄疸、腹水等）。这通常对应着Child-Pugh A级评分（最低分为5或6），是肝硬化相对早期的阶段。抓住这个阶段进行治疗，是延缓疾病进展、阻止向失代偿期发展的关键。然而，目前针对MASH引起的肝硬化，还没有获得批准的有效药物。瞄准靶点：efruxifermin——FGF21的“增强版”在这场与MASH肝硬化的战斗中，研究人员一直在寻找新的武器。纤维母细胞生长因子21（Fibroblast Growth Factor 21, FGF21）进入了视野。FGF21是一种在体内发挥重要作用的激素，它能调节葡萄糖和脂质代谢，提高胰岛素敏感性（Insulin Sensitivity）。更令人兴奋的是，研究发现FGF21似乎还具有直接的抗纤维化作用（Antifibrotic Actions），并能通过保护肝细胞免受应激损伤来间接减少纤维化。Efruxifermin正是基于FGF21开发的一款创新药物。它不是简单的FGF21复制品，而是一种经过修饰的FGF21类似物（Modified FGF21 Analogue）。它采用了一种特殊的“双价结构”（Bivalent Configuration），简单来说，就是将两个修饰过的FGF21多肽链与人体免疫球蛋白IgG1的一个片段（Fc Domain）融合在一起。这种巧妙的设计大大延长了efruxifermin在体内的半衰期（Half-life），使得每周注射一次成为可能，方便了患者使用。在此之前的临床试验中，efruxifermin已经在MASH引起的F2或F3阶段纤维化患者中展现了潜力，能够减少肝纤维化并促进MASH消退。这给了研究人员信心，去探索它在更晚期的F4阶段，也就是肝硬化患者中的疗效和安全性。SYMMETRY试验：严谨的双盲对照探索为了验证efruxifermin在MASH代偿期肝硬化患者中的作用，阿凯罗疗法公司（Akero Therapeutics）资助并开展了SYMMETRY试验。这是一项严格的2b期、随机（Randomized）、安慰剂对照（Placebo-Controlled）、双盲（Double-Blind）临床试验，在全球45个研究中心进行。研究共纳入了181名患者，他们被随机分配到三个组之一，比例为1:1:1：安慰剂组（Placebo Group）：接受每周一次皮下注射安慰剂。28mg efruxifermin组：接受每周一次皮下注射28mg efruxifermin。50mg efruxifermin组：接受每周一次皮下注射50mg efruxifermin。入组的患者都是经过活检（Biopsy）确认的MASH或归因于MASH的隐源性肝硬化，且均为代偿期（Child-Pugh A级）。试验的主要观察时间点设定在第36周，而总研究时长达到了96周，以便观察更长期的效果。研究的核心评估方法是肝脏活检。患者在基线（试验开始时）、第36周和第96周进行了肝脏活检。活检样本由不知晓分组和访视顺序的两位病理学家（Pathologists）独立评分，评估肝纤维化阶段（Fibrosis Stage）和MASH活动评分（NAFLD Activity Score, NAS），确保结果的客观性。36周节点：未能跨越的统计学门槛这项研究设立的主要终点（Primary Outcome）是在第36周时，患者的肝纤维化阶段至少减少一级，同时MASH活动评分未恶化。这个终点非常有临床意义，因为它代表了肝脏损伤的逆转，同时疾病活动性没有增加。然而，在第36周的主要分析中，结果并不如研究人员期待的那样显著。在安慰剂组中，有8名患者（占该组的13%）达到了这一纤维化改善目标。在28mg efruxifermin组中，有10名患者（占该组的18%）达到了目标。在50mg efruxifermin组中，有12名患者（占该组的19%）达到了目标。与安慰剂组相比，28mg组的差异为3个百分点（95% CI 为-11至17），P值为0.62；50mg组的差异为4个百分点（95% CI 为-10至18），P值为0.52。根据预设的统计学标准，efruxifermin的两个剂量组在第36周时，未能与安慰剂组相比显示出统计学上显著的纤维化改善。这表明，至少在36周的治疗时间内，efruxifermin在代偿期肝硬化患者中未能快速、显著地逆转纤维化。96周深入观察：曙光初现？虽然36周的主要终点未能达到，但这项研究持续到了96周，为我们提供了更长期的视角。将时间线拉长后，纤维化改善的数据呈现出了一些积极的信号（尽管这是次要终点，未进行多重比较校正，不能用于推断确定性疗效）。同样以纤维化至少减少一个阶段且MASH未恶化为标准：在第96周，安慰剂组仍有7名患者（占该组的11%）达到了这一目标。28mg efruxifermin组有12名患者（占该组的21%）达到了目标。50mg efruxifermin组有18名患者（占该组的29%）达到了目标。与安慰剂组相比，96周时28mg组的差异为10个百分点（95% CI 为-4至24），而50mg组的差异为16个百分点（95% CI 为2至30）。虽然28mg组的95% CI 包含了零，但50mg组的95% CI 则落在了正值范围（从2到30），这在未校正的情况下提示50mg剂量在96周时可能具有更好的纤维化改善效果。更令人鼓舞的是MASH消退（MASH Resolution）的数据。MASH消退定义为肝脏炎症评分降至0或1，同时气球样变评分（Ballooning Score）降至0。在第96周的意向性治疗（Intention-to-Treat, ITT）分析中，efruxifermin治疗组（两个剂量组合并）有42%的患者实现了MASH消退，而安慰剂组仅为13%。这表明efruxifermin能够有效控制MASH的活动性炎症和损伤。除了肝脏活检的直接证据，非侵入性标志物（Noninvasive Markers）也支持了efruxifermin的疗效。例如，评估肝纤维化的增强型肝纤维化评分（Enhanced Liver Fibrosis, ELF score）和肝脏硬度测量（Liver-Stiffness Measurement，通过瞬时弹性成像FibroScan），以及衡量胶原合成的Pro-C3水平，在efruxifermin组中都显示出比安慰剂组更好的改善趋势，并在96周时维持。例如，在第96周，efruxifermin 50mg组的肝脏硬度平均降低约7.1 kPa，而安慰剂组平均降低约4.4 kPa。同时，肝脏损伤标志物，如丙氨酸转氨酶（Alanine Aminotransferase, ALT）和天冬氨酸转氨酶（Aspartate Aminotransferase, AST），在efruxifermin组中也出现了显著且持续的降低。在第96周，efruxifermin 50mg组的ALT平均变化约为-11.1 U/liter，AST平均变化约为-11.2 U/liter，而安慰剂组ALT平均变化约为-6.8 U/liter，AST平均变化约为-1.6 U/liter。这些变化都提示肝脏炎症和损伤的减轻。Efruxifermin作为一种FGF21类似物，其在代谢方面的益处也在患者中得到了体现。在96周时，efruxifermin治疗组患者的血脂水平（如甘油三酯Triglycerides显著降低，高密度脂蛋白HDL胆固醇增加）和胰岛素敏感性指标（如HOMA-IR指数降低）均有改善。例如，在第96周，efruxifermin 50mg组的甘油三酯平均降低了约32.6 mg/dl，而安慰剂组仅降低约3.3 mg/dl。这些全面的代谢改善，对于伴有MASH的肝硬化患者尤为重要。安全性画像：需关注的副作用任何药物的临床试验都必须关注安全性。这项研究对efruxifermin的安全性进行了详细评估。总体而言，efruxifermin治疗组报告不良事件（Adverse Events, AEs）的比例为99%，而安慰剂组为97%，两者接近。与安慰剂组相比，efruxifermin组更常见的不良事件主要集中在胃肠道（Gastrointestinal）和注射部位（Administration-Site）反应。例如：腹泻（Diarrhea）：28mg组42%，50mg组54%，安慰剂组30%。恶心（Nausea）：28mg组30%，50mg组46%，安慰剂组30%。食欲增加（Increased Appetite）：28mg组16%，50mg组40%，安慰剂组7%。注射部位红斑（Injection-Site Erythema）：28mg组23%，50mg组25%，安慰剂组10%。值得庆幸的是，大多数不良事件的严重程度为轻度或中度（Mild or Moderate）。因不良事件导致停药（Discontinuation）的患者比例，efruxifermin组（总计10%，28mg组11%，50mg组17%）高于安慰剂组（3%）。在efruxifermin组中，导致停药的最常见不良事件是腹泻，尤其多发生在50mg组，且多数停药发生在36周之前。严重不良事件（Serious Adverse Events, SAEs）的发生率，efruxifermin组为25%，安慰剂组为18%。研究者评估后认为，这些严重的事件均与研究药物（efruxifermin或安慰剂）无关。在临床终点事件方面，efruxifermin组报告了3例肝脏失代偿事件（1例在28mg组为腹水，2例在50mg组为腹水和肝性脑病），而安慰剂组没有报告这类事件。不过，在这3例患者中，有2例在基线时就有晚期疾病的迹象（如ELF评分和肝脏硬度测量较高）。另一个需要关注的发现是，与安慰剂组相比，efruxifermin组在96周时观察到腰椎和股骨颈（Lumbar Spine and Femoral Neck）的骨矿物质密度（Bone Mineral Density, BMD）有小幅下降。尽管试验中骨折（Fracture）的发生率在各组间相似（每组4例左右），但这提示未来长期使用efruxifermin可能需要监测骨健康，特别是考虑到MASH肝硬化患者本身就存在骨质疏松和骨折的风险。路在何方？从试验数据到未来的希望这项SYMMETRY试验结果复杂而引人深思。它明确告诉我们，在36周时，efruxifermin并未达到在MASH代偿期肝硬化患者中统计学上显著改善纤维化的主要目标。这印证了肝硬化的治疗难度，与F2/F3阶段相比，逆转F4阶段的广泛疤痕可能需要更长的时间。然而，将观察期延长至96周时，我们看到了希望的曙光。尤其是在50mg剂量组，纤维化改善的比例有所提升，提示efruxifermin可能需要更长的治疗时间才能显现其纤维化逆转潜力。更重要的是，efruxifermin在第96周时能够显著促进MASH的消退，并全面改善了肝脏损伤标志物、非侵入性纤维化标志物以及关键的代谢指标。这些积极的次要终点数据，为efruxifermin的长期疗效和临床意义提供了支持。这次试验也进一步证实了efruxifermin的安全性特征，其主要副作用是轻到中度的胃肠道反应和注射部位反应，与之前的研究结果一致。尽管出现了肝脏失代偿事件，但研究者认为与药物无关，不过未来在更大人群中的3期临床试验中，仍需密切关注这类临床结局。对骨矿物质密度的小幅影响也提示了未来长期用药的潜在风险，需要进一步研究和管理策略。总的来说，SYMMETRY试验没有在短期内（36周）给出肝硬化纤维化逆转的确定性答案，但其长达96周的观察期揭示了efruxifermin在MASH肝硬化患者中可能具备更长期的疗效潜力，尤其是在更高剂量下，以及对MASH活动性和代谢层面的显著改善。MASH引起的肝硬化是一个巨大的、尚未满足的医疗需求。这项研究结果虽然有挑战，但也为efruxifermin未来的开发方向提供了关键信息。很可能，针对肝硬化患者，需要更长的治疗时间和更大的3期临床试验（Phase 3 Trials）来证实药物的最终临床益处，包括是否能真正阻止疾病进展、预防肝脏失代偿和提高生存率。研究的道路充满未知，一步步探索、验证、再探索是必经之路。SYMMETRY试验是理解efruxifermin在晚期MASH肝病中作用的重要一步。它告诉我们，治疗肝硬化需要耐心，也需要更多像efruxifermin这样的创新药物去持续探索。未来，随着更多研究的深入，我们期待能有更多有效的治疗方案出现，帮助那些被MASH肝硬化困扰的患者重获健康，不再让肝脏默默“石化”。参考文献Noureddin M, Rinella ME, Chalasani NP, Neff GW, Lucas KJ, Rodriguez ME, Rudraraju M, Patil R, Behling C, Burch M, Chan DC, Tillman EJ, Zari A, de Temple B, Shringarpure R, Jain M, Rolph T, Cheng A, Yale K. Efruxifermin in Compensated Liver Cirrhosis Caused by MASH. N Engl J Med. 2025 May 9. doi: 10.1056/NEJMoa2502242. Epub ahead of print. PMID: 40341827.声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！往期热文：N Engl J Med | 突破！Zongertinib：精准靶向HER2，高选择性带来低毒性，肺癌治疗迈入新时代Cell | 癌细胞“作妖”新真相：揭秘ecDNA如何利用细胞自毁程序“续命”！Science | 别再只怪吃得多！研究发现中年内脏脂肪扩张的关键“脂肪建造师”Cell | 揭秘阿尔茨海默病记忆“火花”熄灭之谜——Tau蛋白如何精准破坏神经元爆发力？Nature | 癌症“冷热”新解：肿瘤来源EPO，免疫逃逸的关键“开关”被发现！Cell | 星形胶质细胞“叛变”？压力诱发LHb细胞“双重奏”，驱动抑郁进程