自身免疫病：千亿药王赛道风口再起

2023-07-20

免疫疗法基因疗法生物类似药

自免是一个超级赛道，也经常被患者称之为“不死的癌症”。所谓“不死”，在于它病程足以横跨患者一生，多数情况不致命；所谓“癌症”，在于六亲不认的免疫系统杀红了眼，好不容易控制下来一不留意便又会再次大开杀戒，导致患者病情反复、发病痛苦。图片来源：兴业证券让自身免疫病药物销量能够紧随肿瘤药物其后的核心原因的其实只有一个——无药可医。无法被根治的特点让患者对自身免疫病药物有极强的用药意愿和极长的用药周期，除了一些基因疗法能针对的病种，大多数治疗药物都有可能在接下来陪伴患者一生。从药企的角度来讲，这使得自身免疫赛道展现出良好的市场前景。由8000万中国自免患者撑起的、在未来国内有望突破百亿级别的市场，背后到底有什么特点？01治疗技术的迭代这是一款白介素-6（IL-6）抑制剂，而后者作为一种细胞因子，主要用于各类免疫杀伤。但当这种“杀伤”作用异常、或者是对机体本身的反噬作用比杀伤细菌/病毒/异常细胞更大时，就会导致一系列疾病，比如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎（错误杀伤），以及新冠重症下的细胞因子风暴（过度杀伤）。免疫就是人体的“军队”，当免疫功能失控，就需要做一些调节。这和以PD-1为代表的免疫疗法完全相反，后者是关闭免疫调控开关，解除（减小）肿瘤细胞对免疫细胞的免疫抑制作用，强化免疫效果，从而起到免疫杀伤作用。基于这种机理，所以PD-1类药物，其实也有报道提到能对一些病毒起到针对作用，比如肝炎病毒、HPV病毒。绝大多数自免类药物都起的是“免疫抑制”的作用。然而，在很长一段时间里，大多数免疫抑制剂停留在“抗炎”等表面作用，比如非甾体抗炎药（布洛芬、阿司匹林等），以及甾体抗炎药，也叫做糖皮质激素（地塞米松、甲泼尼龙）。临床上还有一类常见的免疫抑制剂，比如嘌呤抑制剂（吗替麦考酚酯）、钙调磷酸酶抑制剂（他克莫司）、叶酸类拮抗剂（甲氨蝶呤）等等，对一些自免疾病也有效果。但上述几类药物，要么起效慢，要么起效快但副作用大。并且，大多数只能起到一些缓解作用，不能预防疾病进展，随着症状加深，疗效也越来越差。近几年，随着分子生物学的成熟，一些针对具体靶点调控的机制慢慢浮出水面，自免领域也像肿瘤药一样，若干大分子、小分子靶向药渐渐登上舞台。图片来源：兴业证券如果做一个简单的类比，上述传统药物类似于肿瘤治疗领域的“放/化疗”，如今的生物药便和靶向杀伤肿瘤类似，能从底层机理层面去干预免疫调控，起到更好的疗效。图片来源：兴业证券不过，并不是说靶向药一出来，就完全没有传统抗炎药物的空间。比如，甲氨蝶呤直到如今都是类风湿性关节炎的一线用药，再比如，艾拉莫徳、芬戈莫德等和传统DMARDs一样起“泛抑制”作用的品类也是这两年出来的“重磅创新药”。不过，自免领域目前已被探知且能成药的机理以及靶点，相比自免的疾病种类还差的很远，很多疾病目前仍无药可治。但和癌细胞不一样的是，癌细胞杀完后，影像学上CR后，处理得当可以达到治愈的效果。但自身免疫类疾病是人体本身免疫调节出了问题，人不能没有免疫功能，从具体的靶点上做完免疫抑制后，一旦停药，自免疾病会再起。这也是自免类疾病需要终身治疗的原因。而正因为这种“终身治疗”，和晚期肿瘤只追求OS的目标不一样，自免类药物对安全性的要求和肿瘤药不在一个数量级。02自免类药物竞争格局自免类药物因为都是“抑制免疫”，所以针对几乎完全不同的疾病都可以用一种机理去处理。（但是实际用药需要有严格的临床数据验证）药王阿达木单抗，其不断增长的销售额很大程度源于同样不断增长的适应症数量。2002年12月，美国FDA首次批准用于治疗类风湿性关节炎，随后，陆续批准的适应症还包括：银屑病关节炎、强直性脊柱炎、化脓性汗腺炎和幼年特发性关节炎等。截至目前，阿达木单抗在全球范围内被批准的适应证已扩展到14个。随着适应症的不断拓展，这个品种一直在创造药物销售的奇迹。此外，一个患者的全治疗周期里，大概率会因为耐药问题，会接触到不同的自免类药物，这种特性，某种程度上也拓宽了各种自免药物的治疗路径。图片来源：兴业证券过去几年，自免类药物成就了不少MNC药企新一轮的增长曲线，比如强生的乌司奴单抗、英夫利昔单抗以及古塞奇尤单抗，成了新时代的“三驾马车”；艾伯维就更不用说了，除了阿达木，瑞莎珠单抗和乌帕替尼也在继续发力；诺华的销售主力除了诺欣妥外都是自免药物；赛诺菲，在度普利尤单抗上尝到甜头后，继续大力加码自免布局，于今年3月份29亿美元收购自免双创公司Provention Bio……国内市场来看，在国内肿瘤市场日渐式微之后，自免类药物的开发不得不提上日程。其中，康方生物在IL-12/23（AK101）、IL-17A（AK111）、IL-4Ra（AK120）等靶点药物均走进了临床阶段，其中属101进度最快，在银屑病适应证已经递交了NDA。荣昌生物有一款靶向BlyS/APRIL（B细胞）的融合蛋白泰它西普，已经拿到系统性红斑狼疮的适应证并进入医保，类风关和IgA肾病的适应证也都做到了关键临床；恒瑞子公司瑞石的Jak 1抑制剂，有口服和软膏两款，其中前者已经在走上市流程，此外还有SHR1314（IL-17A）处于临床二期，SHR1703（IL-5）和SHR1819（IL-4R）处于临床早期；云顶新耀和先声，发力方向都是传统抗炎以及激素类药物；和铂和再鼎分别引进了一款FcRn分子，前者提交完NDA，后者在前不久刚上市；君实除了阿达木的类似药之外，也布局了IL-17A和BlyS两个抗体药；三生除了依西那普生物类似药之外，也布局了IL-17、IL-5、IL-4R以及IL-1β等产品，但多为早期临床。准上市公司荃信生物在IL类靶点几乎做到了全覆盖，其中最快的是IL-12/23产品，在中重度斑块型银屑病适应证已经走到三期，并于2020年和华东医药合作，商业化提前做了布局。目前公司已在港交所提交了招股书。无论如何，自免领域在全球取得的荣光在国内还远未绽放。和肿瘤那种纯粹为了进度而赶的情况不一样的是，自免因其临床特性，对研发以及临床团队的综合素质要求也更高，相比之前的创新药，自免领域的泡沫要少很多。而另一边，国内的支付环境和创新药供给侧都在一步步趋于成熟。自免类产品走向舞台重要，即使技术和资本的密度起来了，某种程度上也是时代把它一步步往前推上来的。来源 | 深蓝观（药智网获取授权转载）撰稿 | 旧梦责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108（同微信）阅读原文，是昨天最受欢迎的文章哦